Acido acetilsalicilico

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Acido acetilsalicilico
formula di struttura
Modello 3D della molecola
Nome IUPAC
acido 2-(acetilossi)benzoico
Nomi alternativi
acido acetilsalicilico (ASA)
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C9H8O4
Massa molecolare (u) 180,16
Aspetto polvere cristallina incolore
Numero CAS [50-78-2]
Codice ATC A01AD05
PubChem 2244
DrugBank APRD00264
SMILES CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.) 1,35
Costante di dissociazione acida a 298 K 3,2 × 10−4
Solubilità in acqua 3,0 g/l a 293 K
Temperatura di fusione 136 °C (409 K)
Temperatura di ebollizione 140 °C (413 K) con decomposizione
ΔcombH0 (kJ·mol−1) -815,6
Proprietà termochimiche
ΔfH0 (kJ·mol−1) −815,6
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica Antitrombotico - analgesico - antipiretico
Teratogenicità rischioso negli ultimi tre mesi di gravidanza, su consiglio del medico[1]
Modalità di
somministrazione
orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità dal 50% al 75%[2]
Legame proteico 99,6%
Metabolismo epatico
Emivita Dipendente dalla dose: 300–650 mg: 3,1–3,2 ore;

1 g: 5 ore; 2 g: 9 ore

Escrezione renale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 302 - 315 - 319 - 335
Consigli P 261 - 305+351+338 [3]

L'acido acetilsalicilico o ASA (IUPAC: acido 2-(acetilossi) benzoico), meglio conosciuto con l'italianizzazione in aspirina del suo primo nome commerciale tedesco di larga diffusione, è un farmaco antinfiammatorio non-steroideo (FANS) della famiglia dei salicilati. Il suo numero CAS è 50-78-2.

Puro, a temperatura ambiente si presenta come un solido dai cristalli incolori. Il composto è assai scarsamente solubile in acqua (3 g/l ovvero 0,3% circa), ma molto solubile in etanolo. Proprio per ovviare alla scarsa solubilità in acqua l'industria faramaceutica ha sintetizzato alcuni sali maggiormente idrosolubili, tra cui l'acetilsalicilato di lisina, la cui solubilità raggiunge e supera il 40%.

Il composto trova impiego solo, o associato ad altri principi e a moderatori degli effetti collaterali come analgesico per dolori lievi, come antipiretico (per ridurre la febbre) e come antinfiammatorio. Ha, inoltre, un effetto antiaggregante e fluidificante sul sangue, per questo il suo uso a piccole dosi aiuta a prevenire a lungo termine gli attacchi cardiaci.

Il nome "Aspirin" è stato inizialmente un marchio commerciale coniato dalla Bayer, in riferimento alla produzione per via sintetica e non più legata alla Spirea (Spirea ulmaria), ma in diverse lingue si è volgarizzato diventando il termine generico per indicare l'acido acetilsalicilico, indipendentemente dalla perdita legale della capacità distintiva necessaria alla sua validità come marchio di commercio. In Italia il marchio è legalmente in vigore, ed acido acetilsalicilico e acetilsalicilati, puri o in combinazione con eccipienti, sinergici e/o moderatori degli effetti collaterali si trovano sotto diversi nomi commerciali come analgesici antipiretici ed antiaggreganti (secondo il prontuario farmaceutico nazionale, con i nomi di Ascriptin, CardioAspirin, Aspegic, Aspidol, Flectadol, e diversi altri tra i parafarmaci non censiti dal prontuario).

In passato questi farmaci hanno trovato largo impiego nel combattere i sintomi dell'influenza; oggi si tende a ricorrere al paracetamolo in quanto non presenta gastrotossicità, oppure ad altri FANS, come per esempio l'ibuprofene, che in alcuni casi hanno effetti epato-tossici più pronunciati.

Un basso dosaggio di acetilsalicilati a lungo termine blocca irreversibilmente la formazione del trombossano A2 nelle piastrine, con un conseguente effetto inibitore sull'aggregazione delle piastrine, che si traduce in una fluidificazione del sangue. Questa proprietà la rende utile per ridurre l'incidenza degli infarti. Farmaci prodotti a questo scopo sono solitamente confezionati in compresse da 100 mg di principio attivo, e forti dosi sono spesso prescritte immediatamente dopo attacchi cardiaci acuti.

Una ricerca della Oxford University su 25000 pazienti ha mostrato nel 2010 che una bassa dose di acido acetilsalicilico - 75 mg - assunta quotidianamente per un periodo tra i quattro e gli otto anni riduce sostanzialmente il tasso di morte di almeno un quinto per comuni forme di tumore indipendentemente dal sesso. Scendendo nel dettaglio la riduzione è del 40% per il cancro all'intestino, del 30% per quello ai polmoni, 10% per la prostata e 60% per il cancro all'esofago, mentre le riduzioni nel cancro al pancreas, stomaco, cervello, seno e ovaie sono state difficili da quantificare a causa dell'insufficienza dei dati, sebbene si stiano effettuando ulteriori studi al riguardo[4].

Gli effetti collaterali più indesiderati - specialmente ad alti dosaggi per assunzione a stomaco vuoto - riguardano il tratto gastro-intestinale, dove si possono avere ulcere ed emorragie. Il meccanismo di azione coinvolge la riduzione della sintesi di sostanze che proteggono la mucosa gastrica. Per ridurre questi effetti spesso vengono aggiunti composti di natura basica, o ad effetto tampone, nonché associati farmaci ad effetto gastro protettivo o/e inibitori della pompa idrogenionica cellulare, o simili inibitori della secrezione cloridrica. Un altro effetto collaterale sgradito, dovuto proprio alle proprietà antiaggreganti, è l'aumento della perdita di sangue nelle donne durante le mestruazioni e il rischio di emorragia critica perioperatoria.

La scoperta e la sintesi[modifica | modifica sorgente]

La scoperta dell'acido acetilsalicilico, composto scarsamente presente in natura ma principalmente di sintesi, è dovuta al chimico francese Charles Frédéric Gerhardt. La sintesi industriale è invece tuttora fonte di controversie, e vi è una polemica irrisolta tra i nomi di Felix Hoffmann e Arthur Eichengrün[5] sulla paternità della procedura di sintesi della molecola registrata commercialmente dalla Bayer. Charles Frédéric Gerhardt aveva in ogni caso, già nel 1853, sintetizzato tale composto, e ne aveva registrato in Francia il brevetto. La reazione prevedeva l'impiego di salicilato di sodio, di origine vegetale, e cloruro di acetile, sintetico; nel 1859, Von Gilm sintetizzò l’acido acetilsalicilico con acido salicilico e cloruro di acetile, e nel 1869 vennero variamente ripetute entrambe le sintesi dimostrando l'identità del prodotto di reazione. L'acido acetilsalicilico può essere prodotto anche mediante sintesi di Kolbe: il fenolo viene deprotonato trattando con base forte, poi viene sottoposto a carbossilazione e acidificando forma l'acido salicilico, il quale reagisce con anidride acetica formando così l'acido acetilsalicilico. L'interesse per questa classe di molecole ha però origini molto più remote.
Erodoto nelle Storie narrava che esisteva un popolo stranamente più resistente di altri alle comuni malattie; tale popolo usava mangiare le foglie di salice. Ippocrate, considerato il padre della medicina, descrisse nel V secolo a.C. una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre. Un rimedio simile è citato anche dai sumeri, dagli antichi egizi e dagli assiri. Anche i nativi americani lo conoscevano e lo usavano per curare mal di testa, febbre, dolori muscolari, reumatismi e brividi.

Nell'era moderna è stato il reverendo Edward Stone, nel 1757, a scoprire gli effetti benefici della corteccia di salice, da lui assaggiata, oltre al suo sapore amaro. Sei anni dopo, scrisse una famosa lettera alla Royal Society, nella quale giustificava in modo razionale l'utilizzo della sostanza contro le febbri.[6]

La sostanza attiva dell'estratto di corteccia del salice bianco (Salix alba), chiamato salicina, fu isolato in cristalli nel 1828 da Johann A.Buchner e in seguito da Henri Leroux, un farmacista francese, e da Raffaele Piria, un chimico calabrese emigrato a Parigi, che diede al composto il nome attuale (acide salicylique). La salicina è abbastanza acida quando viene sciolta in acqua (una sua soluzione satura ha pH 2,4), per questo venne ribattezzata acido salicilico. Il composto fu isolato anche dai fiori di olmaria (Spiraea ulmaria) da alcuni ricercatori tedeschi, quali Karl Jakob Löwig nel 1839.
Nel 1860 Hermann Kolbe e i suoi studenti dell'Università di Marburgo riuscirono a sintetizzare l'acido salicilico, immettendolo poi sul mercato (nel 1874) ad un prezzo dieci volte inferiore all'acido estratto dalla salicina, e già nel 1876 un gruppo di scienziati tedeschi, tra i quali Franz Stricker e Ludwig Riess, pubblicarono su "The Lancet" gli esiti delle loro terapie basate sulla somministrazione di sei grammi di salicilati al giorno.[7]

Secondo la storia maggiormente nota, nel 1897 Felix Hoffmann[8], dopo l'idea del suo superiore Arthur Eichengrün, chimici impiegati presso la Friedrich Bayer & Co. esterificò il gruppo fenolico (-OH) dell'acido salicilico con un gruppo acetile utilizzando anidride acetica, e formando l'acido acetil-salicilico, nonché acido acetico come sottoprodotto. Tale composto presentava gli stessi effetti terapeutici dell'acido salicilico, ma con minori effetti collaterali. Soltanto alla fine del XX secolo si conobbero le controversie sulla paternità della molecola (il primato in ambito tedesco di Eichengrün e la precedente sintesi di Gerhardt in Francia). Nacquero così, in ogni caso, il primo farmaco sintetico - una molecola nuova, non una copia di una molecola già esistente in natura - e la moderna industria farmaceutica.

Il meccanismo di azione dell'aspirina fu conosciuto in dettaglio solamente nel 1970.

Il nome Aspirin[modifica | modifica sorgente]

Il nome "aspirin", ad indicare la propria produzione industriale di acido acetilsalicilico, fu brevettato dalla Bayer il 6 marzo 1899, componendo il prefisso "a-" (per il gruppo acetile) con "-spir-" (dal fiore Spirea ulmaria, da cui si ricava l'acido spireico, ovvero l'acido salicilico) e col suffisso "-in" (generalmente usato per i farmaci all'epoca).

La Bayer perse tuttavia il diritto ad usare il proprio marchio in molte nazioni dopo che gli Alleati occuparono e rivendettero le sue proprietà dopo la prima guerra mondiale. Il diritto ad usare il marchio "Aspirin" negli Stati Uniti fu acquistato nel 1918 dalla Sterling Drug Inc. Già nel 1917, prima ancora che il brevetto scadesse, la Bayer non riuscì ad impedire che il nome e la formula del farmaco fossero impiegati da altri. Sul mercato apparvero quindi "Aspirine" prodotte da numerose diverse case farmaceutiche finché nel 1921 una sentenza della corte federale degli Stati Uniti fece di "aspirin" un nome generico non più soggetto a brevetto. L'aspirina, così come l'eroina, non fu quindi un marchio registrato.

In altre nazioni, tra cui l'Italia ed il Canada, il nome "Aspirina" è invece ancora un marchio registrato.

Il marchio Aspirin in una pubblicità sul New York Times del 1917

Funzione[modifica | modifica sorgente]

In una ricerca che gli valse il premio Nobel 1982 per la medicina (for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances insieme a Sune K. Bergström e Bengt I. Samuelsson), il londinese John Vane dimostrò i meccanismi dell'organismo umano che bloccano la produzione delle prostaglandine e dei trombossani ad opera di un'inibizione enzimatica. L'inibizione avviene perché l'enzima cicloossigenasi - coinvolto nella loro sintesi - viene irreversibilmente acetilato appunto ad opera di una reazione coinvolgente l'acido acetilsalicilico, rendendolo non più funzionale.

Le prostaglandine sono ormoni locali prodotti dal corpo ed assolvono a svariate funzioni, tra le quali vi sono la trasmissione del segnale del dolore al cervello e la modulazione della temperatura corporea a livello dell'ipotalamo.

L'Aspirina prodotta dalla Bayer

I trombossani sono coinvolti nel processo di coagulazione del sangue, essenziali quindi per l'emostasi. Gli attacchi cardiaci sono principalmente dovuti all'ostruzione dei vasi sanguigni da parte di grumi di sangue coagulato. L'uso di una piccola quantità di aspirina quotidianamente porta ad una riduzione del numero dei coaguli: molti farmaci costituiti da pasticche da 100 mg di aspirina (Cardioaspirin) sono infatti somministrati ad una parte delle persone anziane, soprattutto cardiopatici, con lo scopo di prevenire un'ostruzione arteriosa dovuta a formazione di trombi e in prevenzione secondaria, cioè dopo un evento come infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta.

Nella prevenzione primaria, cioè in persone che non hanno avuto eventi cardiovascolari, non è al momento consigliata, poiché, a fronte di una riduzione di Infarto Miocardico non fatale, l'assunzione non porta ad una riduzione della morte cardiovascolare totale, ma incrementa invece i sanguinamenti clinicamente importanti[9]. Bisogna ricordare che l'effetto collaterale più importante è una minore capacità del sangue di coagularsi, che si traduce in un'emorragia più abbondante in determinate situazioni, che possono essere legate anche alla ben nota gastrolesività del farmaco (da solo o in associazione)[10] In Italia la donazione del sangue è consentita solo se sono passati almeno 5-7 giorni dall'ultima assunzione del farmaco.

Ricerche più recenti hanno dimostrato che esistono due tipi di cicloossigenasi (COX-1 e COX-2). L'aspirina li inibisce entrambi. La COX-1 è presente nelle piastrine e, venendo acetilata, subisce una inattivazione irreversibile; la COX-2 si trova principalmente nelle cellule endoteliali e, essendo queste ultime provviste di nucleo, la neosintesi è possibile. L'uso di aspirina inibisce quindi la formazione di trombossani da parte della COX-1, mentre la sintesi di prostaglandine e prostacicline si ristabilisce abbastanza rapidamente, spostando la bilancia trombotica verso l'antiaggregazione piastrinica. L'aspirina è quindi normalmente usata nelle patologie trombotiche come antiaggregante e viene chiamata Cardioaspirin.

Sono stati messi a punto nuovi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) - chiamati "inibitori selettivi della COX-2" ("Coxib")- con la speranza che presentino ancor più ridotti effetti collaterali a carico del sistema gastro-intestinale. Si è visto che la riduzione della gastrotossicità è marcata. D'altro canto, con la COX-2 inibita, aumenta la sintesi di trombossani da parte delle piastrine, tramite la COX-1 ancora attiva. Questo sposta la bilancia trombotica verso l'aggregazione piastrinica, favorendo il formarsi di coaguli e l'instaurarsi di patologie cardiovascolari gravi. Questa è la motivazione per cui molti Coxib, come Rofecoxib e Valdecoxib, sono stati ritirati dal commercio. Questo tipo di farmaco viene utilizzata in terapia solo dietro prescrizione medica e solo qualora il medico curante lo ritenga strettamente necessario (vedi Etoricoxib e Celecoxib).

Detossificazione[modifica | modifica sorgente]

Il processo di detossificazione avviene, come per la maggior parte dei farmaci e delle sostanze xenobiotiche, nel fegato. La principale via con cui l'aspirina viene eliminata è costituita dalla reazione di coniugazione con Acido glucuronico (un Acido costituito da una molecola di D-Glucosio con un gruppo Carbossilico in C-6). L'aspirina (Acido Acetilsalicico) reagisce con l'Acido Uridin-Difosfo-Glucuronico (UDP-GlcUA) formando UDP (Uridina difosfato) e Aspirina-β-Glucuronide, che viene poi filtrata a livello renale ed eliminata per mezzo delle urine.

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

  • Pazienti con asma, orticaria cronica, rinite cronica: la somministrazione di acido acetilsalicilico richiede cautela per il rischio di esacerbare l'orticaria o la rinite e di provocare eruzioni cutanee, angioedema, broncospasmo e dispnea grave fino ad esito fatale[11].
  • Intervento chirurgico: in caso di ricovero ospedaliero per intervento chirurgico, interrompere la somministrazione di ASA alcuni giorni prima dell'intervento stesso in quanto il farmaco come antiaggregante piastrinico potrebbe modificare l'indice di coagulabilità del sangue[11].
  • Gotta: poiché l'acido acetilsalicilico può indurre un aumento dell'iperuricemia, la sua somministrazione richiede cautela nei pazienti affetti da gotta[11].
  • Insufficienza renale: somministrare con cautela l'acido acetilsalicilico in pazienti con ridotta funzionalità renale perché potrebbe verificarsi ritenzione idrica con deterioramento dell'attività dell'organo. Nei pazienti con insufficienza renale grave, l'ASA è controindicato[11].
  • Ibuprofene/FANS: dati preliminari sembrerebbero indicare una riduzione dell'effetto cardioprotettivo dell'ASA in pazienti trattati in profilassi primaria che assumono regolarmente FANS. I dati di letteratura fanno riferimento soprattutto a ibuprofene. Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare ma in assenza di una precedente storia di malattia, in terapia con ASA, il rischio di infarto miocardico è risultato aumentare con un consumo di FANS non selettivi per almeno 60 giorni l'anno rispetto ad un consumo per un numero di giorni inferiore. Non sembra sussistere questo tipo di interazione con diclofenac, con i Coxib (rofecoxib e celecoxib) e con paracetamolo[11].
  • Anticoagulanti: in associazione con ASA aumenta il rischio emorragico. Evitare l'associazione farmacologica quando l'ASA è somministrato a dosi elevate[11].
  • Metotrexato: si consiglia di non somministrare l'acido acetilsalicilico a pazienti in terapia con metotrexato (potenziale incremento della tossicità del metotrexato)[11].
  • ACE-inibitori: la co-somministrazione di acido acetilsalicilico a dosaggio elevato (>= 325 mg/die) ad un ACE-inibitore in pazienti con insufficienza cardiaca cronica è stata correlata ad un aumento della mortalità. Questa correlazione non è stata osservata nei pazienti trattati con l'associazione farmacologica in cui l'ASA era somministrato a dosi inferiori (<= 160 mg)[13].
  • Antiacidi: monitorare i livelli plasmatici di salicilati all'inizio e alla sospensione di una eventuale terapia con antiacidi. Gli antiacidi contenenti bicarbonati devono essere somministrati a distanza di circa 2 ore dall'acido acetilsalicilico (i bicarbonati favoriscono l'escrezione dei salicilati riducendone l'attività terapeutica)[11].
  • Diuretici: in associazione ad ASA potrebbe aumentare il rischio di insufficienza renale acuta soprattutto nei pazienti disidratati[11].
  • Gravidanza: la somministrazione di acido acetilsalicilico in gravidanza può essere associata ad episodi emorragici sia a carico della madre sia del feto. Il farmaco non è raccomandato nell'ultimo trimestre di gravidanza (rischio di emorragie, ritardo del parto, precoce chiusura del dotto di Botallo). Si raccomanda di non superare la dose di 100 mg/die; questo limite diventa tassativo durante il terzo trimestre di gravidanza (nel caso si renda necessaria la somministrazione del farmaco)[11].

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Foglietto illustrativo - Voce "Gravidanza e allattamento"
  2. ^ La variabilità della risposta agli antiaggreganti piastrinici
  3. ^ scheda dell'acido acetilsalicilico su IFA-GESTIS
  4. ^ "Small daily aspirin dose 'cuts cancer risk". BBC News Health (2010), available at http://www.bbc.co.uk/news/health-11930988
  5. ^ Sneader W. The discovery of aspirin: a reappraisal. BMJ 2000;321:1591-4. PMID 11124191
  6. ^ "Le Scienze", num.271, marzo 1991, pag.62, "L'aspirina", di Gerald Weissmann
  7. ^ "Le Scienze", num.271, marzo 1991, pag.63, "L'aspirina", di Gerald Weissmann
  8. ^ "Le Scienze", num.271, marzo 1991, pag. 64, "L'aspirina", di Gerald Weissmann
  9. ^ Arch Intern Med - Abstract: Effect of Aspirin on Vascular and Nonvascular Outcomes: Meta-analysis of Randomized Controlled Trials, February 13, 2012, Seshasai et al. 172 (3): ...
  10. ^ Aspirina, più gastrolesiva se associata ad altri farmaci
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Pharmamedix: Acido Acetilsalicilico
  12. ^ Adverse Drugs Reaction Bullettin, 1999, n.131, 523
  13. ^ Guazzi M. et al., Arch. Intern. Med., 2003, 163, 1574

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