Warfarin

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Warfarin
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Nome IUPAC
(RS)-4-idrossi-3-(3-ossi-1-fenilbutil)cromo-4-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C19H16O4
Massa molecolare (u) 308,32794
Numero CAS [81-81-2]
Codice ATC B01AA03
PubChem 6691
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica Anticoagulante - Antagonista della vitamina K
Teratogenicità controindicato per le donne in gravidanza [1]
Modalità di
somministrazione
orale o endovenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 100%
Legame proteico 99,5%
Metabolismo Epatico
Emivita 40 ore
Escrezione Renale 92%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine

pericolo

Frasi H 360d - 372 - 412
Consigli P 201 - 273 - 308+313 [2]

Il warfarin (o warfarina, come a volte si trova nella lingua italiana) è un farmaco anticoagulante cumarinico. In molti paesi il warfarin sodico è conosciuto con il nome commerciale di Coumadin. Esso viene utilizzato nelle terapie mediche e, ad alte dosi, trova anche applicazione come topicida.

La scoperta di questo farmaco è un caso di serendipità: il warfarin (il cui nome deriva dall'acronimo della Wisconsin Alumni Research Foundation), infatti, venne scoperto casualmente come prodotto della fermentazione di una specie di trifoglio; questo trifoglio si trovava nel foraggio somministrato al bestiame durante l'inverno del 1933 che, a causa della sua particolare rigidità, rendeva pressoché impossibile trovare foraggio fresco per gli allevamenti. Il trifoglio, fermentando, produce dicumarolo, che a causa del suo effetto anticoagulante causò una consistente morìa di capi negli allevamenti del Wisconsin. Venne anche scoperto che una sostanza, denominata vitamina K (da Koagulation), era utilizzabile come antidoto per annullare l'effetto fluidificante del sangue. Tuttavia il timore che il warfarin potesse essere eccessivamente tossico per l'uomo portò, inizialmente, ad utilizzarlo solo come topicida. Tuttavia, durante la guerra, un marinaio tentò di suicidarsi ingerendo una cospicua quantità di topicida: un po' di vitamina K fu sufficiente ad evitarne la morte, sicché i medici cominciarono ad ipotizzarne un uso terapeutico. La comunità medica rimase tuttavia scettica fino a quando il presidente Eisenhower, colpito da trombosi, richiese di essere curato con il farmaco antitrombotico più potente in quel momento: il warfarin, appunto, che (per un colpo di fortuna, viste le scarse conoscenze sulla posologia di questa molecola) riuscì nell'intento di guarire il Presidente — successivamente eletto per un secondo mandato — guadagnandosi così la notorietà.

Farmacologia[modifica | modifica sorgente]

Farmacodinamica[modifica | modifica sorgente]

Il meccanismo d'azione del warfarin è dovuto alla sua capacità di antagonizzare le funzioni della vitamina K. Vari fattori della coagulazione (la protrombina ed i fattori VII, IX e X) per poter divenire attivi devono subire delle modificazioni post-traduzionali che consistono nella carbossilazione di alcuni residui di acido glutammico, al fine di generare l'acido γ-carbossiglutammico. Durante la reazione di carbossilazione la vitamina K, che fissa e poi cede la molecola di CO2, viene trasformata in vitamina K epossido che viene poi riconvertita nella forma precedente dalla vitamina K epossido reduttasi. Questo enzima è il bersaglio dell'azione del warfarin, il quale ne determina l'inibizione.

Affinché compaiano gli effetti anticoagulanti del farmaco, è necessario che il pool della vitamina K venga in buona parte trasformato in epossido. Solo allora, infatti, i fattori della coagulazione prodotti non verranno resi attivi e non saranno in grado di esplicare la propria azione. Inoltre alcuni fattori della coagulazione hanno un'emivita di alcuni giorni: si dovrà attendere che vengano naturalmente consumati o degradati per raggiungere un'azione farmacologica completa. È per tali ragioni che gli effetti del farmaco iniziano a comparire dopo 8-12 ore dall'assunzione e raggiungono il massimo effetto dopo 48-72 ore.

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

Il warfarin viene assunto per bocca e viene assorbito in maniera completa e rapida. Tale processo viene rallentato dalla contemporanea assunzione di cibo ma non ne viene sostanzialmente compromesso. Una volta in circolo, il farmaco si lega all'albumina per il 99%. Il warfarin è in grado di oltrepassare la placenta.

Il warfarin si presenta come due enantiomeri (S ed R), di cui il primo presenta un'attività anticoagulante maggiore del secondo. I due enantiomeri vengono metabolizzati da due diversi citocromi: il CYP2C9 si occupa del S-warfarin, il CYP3A4 si occupa di quello R. Tali isoenzimi determinano la produzione di metaboliti inattivi che vengono coniugati con acido glucuronico a livello epatico ed eliminati nelle feci e nelle urine.

Usi clinici[modifica | modifica sorgente]

In un adulto sano, il quantitativo iniziale di warfarin da somministrare si aggira sui 10 mg/die per 2 giorni. In caso di aumento del tempo di protrombina, di scompenso cardiaco, di alterazioni delle transaminasi, sottoposto a nutrizione parenterale o di peso inferiore al normale, la dose di induzione dovrebbe essere inferiore ai 10 mg/die. La successiva dose di mantenimento viene scelta in base all'INR (International Normalized Ratio) della persona e si aggira sui 3–9 mg/die.

Il warfarin viene utilizzato nei seguenti stati patologici:

In corso di trattamento con il warfarin è essenziale controllare periodicamente l'INR, per poter eventualmente modificare il dosaggio somministrato e mantenere i valori di INR nel range terapeutico. La British Society for Haematology consiglia dei valori ottimali di INR da raggiungere nelle diverse situazioni:

  • per la profilassi della trombosi venosa l'INR dovrebbe essere di 2-2,5
  • per il trattamento della trombosi venosa, dell'embolia polmonare, della fibrillazione atriale, in caso di cardioversione, malattia reumatica, infarto miocardico l'INR dovrebbe essere di 2,5
  • per la profilassi di trombosi venose od embolie polmonari ricorrenti ed in caso di presenza di valvole cardiache meccaniche l'INR dovrebbe essere di 3,5.

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Monitoraggio della coagulabilità ematica: monitorare il tempo di protrombina prima di iniziare il trattamento farmacologico con warfarin. Seguire l’andamento della terapia con il monitoraggio giornaliero dei test di coagulazione sino allo stabilizzarsi dei valori; successivamente ad intervalli di 1-2 settimane. In genere si utilizza l’indice INR (“International Normalized Ratio“ ovvero tempo di protrombina standardizzato, PT/INR); valori target normali sono compresi fra 2 e 3 che possono aumentare a 2,5-3,5 in caso di rischio elevato di tromboembolia. Cambiamenti nella condizione clinica del paziente, specialmente se associati a epatopatie, malattie concomitanti o somministrazione di farmaci, richiedono controlli dell’indice INR più frequenti. Anche importanti cambiamenti nella dieta (soprattutto se relativi al consumo di verdure) e nell’uso di alcol possono richiedere un controllo aggiuntivo dei test di coagulazione [3].

Rischio di emorragia: il warfarin può causare emorragie gravi, anche fatali. Il sanguinamento è più probabile che si verifichi all’inizio della terapia anticoagulante e ad alte dosi. Fattori predisponenti all’emorragia comprendono: valori di INR maggiori di 4 o molto instabili, età >/=65 anni, precedenti sanguinamenti gastrointestinali, ipertensione, patologie cerebrovascolari, gravi malattie cardiache, anemia, neoplasie, traumi, insufficienza renale, concomitante assunzione di altri farmaci, terapia anticoagulante di lunga durata. Le complicazioni emorragiche si possono presentare come paralisi, parestesia, mal di testa, dolore al petto, all’addome, alle articolazioni, dolore muscolare, vertigini, fiato corto, difficoltà nel respirare o nell’ingoiare, gonfiore insolito, debolezza, ipotensione o shock con causa ignota. Perciò, in ogni paziente in trattamento con anticoagulanti, qualsiasi sintomo non riconducibile ad una causa certa deve essere messo in relazione con un possibile evento emorragico [3].

Rischio tromboembolico: la terapia anticoagulante con warfarin può aumentare il rischio di occlusione tromboembolica, la quale si può manifestare con una serie di segni e sintomi fra cui: sindrome delle dita porporine, livedo reticularis (evidenziazione del reticolo capillare cutaneo per vasodilatazione), esantema cutaneo, gangrena, dolore intenso e improvviso alle gambe, ai piedi o alle dita dei piedi, ulcere ai piedi, mialgia, gangrena del pene, dolore addominale, dolore alla schiena o al fianco, ematuria, insufficienza renale, ipertensione, ischemia cerebrale, infarto del midollo spinale, pancreatite, sintomi simili a poliarterite. In caso di comparsa di segni o sintomi riconducibili ad un aumentato rischio tromboembolico valutare l’eventualità di interrompere la terapia con warfarin [3].

Sindrome delle dita porporine: questa sindrome (“Purple toes syndrome“) rappresenta una complicazione della terapia anticoagulante orale con warfarin, probabilmente causata da una destabilizzazione della placca ateromatosa con conseguente aumento del rischio di rilasciare in circolo microemboli di colesterolo. Insorge dopo 3-8 settimane dall’inizio della terapia anticoagulante, ma sono riportati casi in cui tale sindrome è comparsa dopo un anno [4]. I sintomi comprendono: colorazione violacea delle dita dei piedi (superficie laterale e plantare) che tende a scomparire con una moderata pressione e ad intensificarsi con il sollevamento delle gambe; dolorabilità della lesione ma non dopo compressione, variazione della colorazione nel tempo che tende ad attenuarsi; assenza di anomalie alla biopsia. La sindrome delle dita porporine può essere reversibile ma sono stati riportati episodi in cui tale sindrome è evoluta in gangrena coclamata che ha portato ad amputazione della parte in necrosi. L’evoluzione della sindrome è particolarmente grave quando è coinvolto il rene per cui si può verificare ischemia parenchimale e ipertensione maligna [3].

Situazioni di emergenza: poiché fra la somministrazione della prima dose di warfarin e il prolungamento terapeutico del tempo di protrombina intercorre un lasso di tempo di circa 12-18 ore e di 36-72 ore prima di raggiungere l’effetto anticoagulante stabile, in caso di emergenza (es. embolia polmonare) si raccomanda di associare, in fase iniziale, un antitrombotico come l’eparina [3].

Insufficienza cardiaca congestizia: in questa classe di pazienti l’indice INR potrebbe risultare aumentato. Monitorare il tempo di protrombina prima di somministrare il warfarin ed eventualmente aggiustare il dosaggio del farmaco [3].

Deficit noto o sospetto di proteina C o S: il warfarin determina riduzione della proteina C plasmatica prima di ridurre i fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti con aumento del rischio di necrosi cutanea (da infarto trombotico cutaneo). Nei pazienti con trombosi sintomatica è importante instaurare uno stato di coagulabilità controllata con eparina, prima di iniziare la terapia con warfarin per ridurre il rischio di necrosi [5]. I pazienti che presentano deficit ereditario o acquisito (epatopatia, infezioni gravi, coagulazione intravascolare disseminata, uso di contraccetivi orali, chemioterapia oncologica, intervento chirurgico) di proteina C o di proteina S presentano un rischio più elevato di andare incontro a necrosi cutanea dopo somministrazione di warfarin. Sospendere il warfarin in caso di sospetto di necrosi cutanea e instaurare una terapia anticoagulante con eparina [3].

Trombocitopenia eparino-indotta: il warfarin deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano trombocitopenia indotta da eparina e trombosi venosa profonda, perché la sostituzione dell’eparina con warfarin è stata associata a gangrena venosa agli arti (alterata formazione di trombina per deficit acquisito di proteina C) [6]. Negli Stati Uniti per il trattamento della trombocitopenia indotta dall’eparina sono approvati l’argatroban e la lepirudina, due inibitori diretti della trombina; la bivalirudina è approvata per l’uso in pazienti che devono essere sottoposti ad interventi coronarici percutanei [7].

Interazioni farmacologiche: il warfarin presenta un elevato potenziale di interazione farmacologica, pertanto ogni qualvolta sia somministrato in associazione ad un farmaco è necessario verificare l’indice INR all’inizio e alla fine dell’associazione farmacologica perché potrebbe essere richiesto un aggiustamento delle dosi dei farmaci interessati.

Disfunzioni epatiche: somministrare il warfarin con cautela in caso di disfunzioni epatiche in quanto questo potrebbe influenzare sia la sintesi dei fattori di coagulazioni sia il metabolismo del warfarin. Monitorare il tempo di protrombina prima di iniziare la terapia e aggiustare il dosaggio dell’anticoagulante [3].

Insufficienza renale: l’insufficienza renale rappresenta un fattore di rischio indipendente per complicazioni tromboemboliche ed emorragie. Sebbene in genere gli antagonisti della vitamina K non richiedano un aggiustamento del dosaggio, è possibile che in alcune condizioni sia necessario somministrare dosi ridotte di warfarin per mantenere l’indice INR entro i valori target (2-3) [3].

Pazienti in terapia con salicilati, FANS, fenformina: controllare tempo di protrombina ed eventuale sangue occulto nelle feci in caso di contemporanea somministrazione di warfarin con salicilati, FANS, fenformina [3].

Ipnotici barbiturici, cefalosporine, cloralio idrato, salicilati, dipiridamolo, disopiramide, disulfiram, fenilbutazone, triclofos sodico, contraccettivi orali, glutetimide: si consiglia di evitare l’associazione fra warfarin e questi farmaci [3].

Nutrizione enterale: in associazione con warfarin impiegare preparazioni nutritive enterali a basso contenuto di potassio [3].

Pazienti in terapia con clofibrato e destrotiroxina: ridurre le dosi di warfarin del 25-30% in caso di somministrazione contemporanea con clofibrato e destrotiroxina [3].

Leucemia trattata con 6-mercaptopurina: aumentare i dosaggi di warfarin (sino al doppio della dose abituale) [3].

Pazienti anziani o defedati: ridurre le dosi di warfarin, in quanto questi pazienti potrebbero presentare un’aumentata risposta agli effetti anticoagulanti del warfarin [3].

Pazienti pediatrici: la sicurezza e l’efficacia del warfarin in pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite in studi clinici controllati randomizzati. Tuttavia, l’uso del warfarin in pazienti pediatrici per la prevenzione e il trattamento di eventi tromboembolici è ben documentato. A causa della difficoltà di raggiungere e mantenere valori di INR adeguati nei bambini, sono raccomandati maggiori controlli in questa categoria di pazienti [3].

Discrasie ematiche, febbre alta, ipertiroidismo, disordini epatici, carenze nutrizionali, diarrea, malattie vascolari del collagene, cancro, steatorrea, deficienza di vitamina K: queste patologie, da sole o in combinazione, possono causare un aumento del tempo di protrombina (indice INR) [3].

Edema, resistenza ereditaria alla cumarina, iperlipemia, ipotiroidismo, sindrome nefrosica: queste patologie, da sole o in combinazione, possono essere responsabili di una diminuzione del tempo di protrombina (indice INR) [3].

Gotta: la somministrazione prolungata di warfarin può indurre un aumento dei livelli plasmatici di acido urico, probabilmente per un incremento della sua sintesi. Nelle donne questo è stato osservato solo con livelli di urea plasmatica nella norma, mente negli uomini è stato osservato sia con livelli normali sia elevati. La clearance renale dell’acido urico non risulta modificata dopo somministrazione singola di warfarin in volontari sani. Sulla base di queste osservazione è possibile un aumento del rischio di gotta in caso di terapia cronica con warfarin [8].

Gravidanza: il warfarin è controindicato nelle donne in gravidanza poiché il farmaco attraversa la barriera placentare e può causare emorragie fatali, tossicità embriofetale, ritardo nella crescita, ridotto peso alla nascita, aborti [3].

Allattamento: il warfarin non viene escreto nel latte e può dunque essere somministrato con sicurezza durante l’allattamento [9].

Effetti avversi[modifica | modifica sorgente]

Il più importante effetto avverso del warfarin è la comparsa di emorragie, dalle più piccole alle più grandi. In caso di piccole emorragie si deve sospendere il farmaco e far assumere vitamina K per bocca. Qualora l'emorragia sia importante si deve sospendere l'uso del warfarin e somministrare vitamina K per via endovenosa. Nel caso in cui l'emorragia non venga ben controllata si può anche far ricorso a fattori della coagulazione concentrati, sangue o plasma congelato.

Il warfarin può risultare teratogeno per cui è sconsigliabile l'uso in gravidanza, specie nel primo trimestre. A ciò si aggiunga il fatto che, oltrepassando la barriera placentare, il farmaco può determinare la comparsa di emorragie placentari o fetali soprattutto durante il parto o nelle ultime settimane di gestazione. Ciò può creare grossi problemi decisionali in donne gravide che abbisognano di una terapia anticoagulante.

Interazioni[modifica | modifica sorgente]

Farmaci che hanno un'affinità più elevata del warfarin con l'albumina (come i sulfamidici) possono spiazzarlo e far aumentare la sua attività. Altre sostanze, invece, possono stimolare od inibire il metabolismo del farmaco, aumentandone o diminuendone l'azione.

Poiché il warfarin è un antagonista competitivo della vitamina K, presente principalmente in frutta e verdura e nel fegato, si sconsiglia l'assunzione di alimenti e integratori contenti vitamina K per evitare una diminuzione dell'azione anticoagulante.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Foglietto illustrativo - voce "Gravidanza e allattamento"
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. del 06.11.2012
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Pharmamedix: Warfarin http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Warfarin&vo=Avvertenze
  4. ^ Rindone J.P. et al., Am. J. Ther., 2010, 9
  5. ^ Anderson D.R. et al., Haemostasis., 1992, 22(3), 124
  6. ^ Warkentin T.E. et al., Ann. Intern. Med., 1997, 127(9), 804
  7. ^ Dager W.E. et al., Pharmacotherapy., 2007, 27(4), 564
  8. ^ Menon R.K. et al., Clin. Chem., 1986, 32 (8), 1557
  9. ^ Clark S.L. et al., Obstet. Gynecol., 2000, 95 (6 Pt 1), 938

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • B.G. Katzung, Farmacologia Generale e Clinica, Quarta edizione italiana; Piccin, Padova
  • Mycek MJ, Harvey RA e Champe PC, Farmacologia. Seconda edizione italiana, Zanichelli Editore, Bologna

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]