Nimesulide

Nimesulide
Nome IUPAC
N-(4-Nitro-2-fenossifenil)metansulfonamide
Identificatori
Numero CAS	51803-78-2
Codice ATC	M01AX17
PubChem	4495
Caratteristiche generali
Formula	C13H12N2O5S
MM	308,311
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica	FANS
Teratogenicità
Modalità di somministrazione
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità
Metabolismo	Epatico (P450)
Emivita	1.8-4.7 ore
Escrezione	renale (50%) Fecale (29%)

Il nimesulide è una molecola appartenente alla categoria dei farmaci anti infiammatori non steroidei (FANS). È un inibitore "preferenziale" della COX-2 con selettività non elevata, tale caratteristica lo colloca a metà strada tra i FANS classici non selettivi (naprossene, diclofenac) ed i COX-2 selettivi (celecoxib); presenta quindi una leggera gastrolesività. Il nimesulide dà analgesia e viene usata soprattutto nei dolori acuti (emicrania, dolori dentali e mestruali).

Essendo il farmaco in commercio sin dal 1985, la protezione brevettuale è scaduta da tempo ed è pertanto disponibile sia come farmaco di marca (Aulin) sia come farmaco generico o equivalente.

Avvertenze

Modalità di dispensazione: in seguito alle due procedure di deferimento condotte dall'Agenzia europea per i medicinali (EMEA), nel 2002 e nel 2007, a causa delle gravi reazioni avverse epatiche alla nimesulide, il farmaco può essere dispensato solo con ricetta non ripetibile, da rinnovarsi volta per volta, esclusivamente per il trattamento del dolore acuto, dell’osteoartrite e della dismenorrea, dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio del singolo paziente e per il più breve tempo possibile (in ogni caso non superiore a 15 giorni). La dose massima giornaliera consentita è pari a 200 mg .

Tossicità epatica: se durante la terapia con nimesulide compare tossicità epatica (alterazione dei test di funzionalità epatica, comparsa di anoressia, nausea, vomito, ittero, spossatezza, urine scure), sospendere immediatamente il farmaco. A partire dal 2001, sono state riportate segnalazioni di reazioni avverse gravi di epatopatia alla nimesulide, associate a decesso in alcuni casi: epatite, epatite colestatica, epatite acuta, epatite fulminante. Poiché nella maggior parte dei pazienti, queste reazioni si sono manifestate dopo un lasso di tempo breve dall’inizio del trattamento (1-8 giorni), è stata suggerita un’eziologia di tipo idiosincrasico. Considerando il periodo 2001-2007, gli eventi avversi di natura epatica hanno rappresentato la terza causa più frequente (13,8%) di ADR (Adverse drug reaction - effetto indesiderato di un farmaco) riportate per la nimesulide, dopo quelle a carico della cute e dei tessuti molli (48,4%) e del tratto gastrointestinale (20,1%). Per ridurre il rischio di tossicità epatica, sono state modificate le indicazioni terapeutiche (dolore acuto, osteoartrite, dismenorrea), la dispensabilità (ricetta medica da rinnovarsi volta per volta), è stata fissata la dose massima giornaliera (200 mg/die) e la durata massima della terapia (15 giorni). Evitare di assumere farmaci epatotossici o elevate quantità di alcool durante la terapia con nimesulide, perché si potrebbe favorire la comparsa di tossicità a carico del fegato .

Tossicità gastrointestinale: i FANS sono associati a comparsa di ulcera gastrica o duodenale, emorragia o perforazione in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di emorragia gastrointestinale. Il rischio aumenta con le dosi più elevate. Iniziare il trattamento alla dose efficace più bassa. Valutare la combinazione con farmaci in grado di proteggere la mucosa gastrointestinale nei pazienti a rischio, in terapia con asa a basse dosi o con altri farmaci gastrolesivi. Sospendere il farmaco in caso di sanguinamento gastrointestinale o ulcera .

Malattie croniche intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa): i FANS, inclusa nimesulide, possono esacerbare queste patologie .

Rischio emorragico: la somministrazione di nimesulide richiede cautela in caso di anamnesi di malattie emorragiche, anamnesi di affezioni del tratto gastrointestinale superiore, malattie infiammatorie croniche intestinali, pazienti in terapia con farmaci anticoagulanti o che inibiscono l’aggregazione piastrinica .

Ipertensione/insufficienza cardiaca: poiché la nimesulide può indurre o aggravare un’insufficienza renale, si consiglia cautela in caso di pazienti con ipertensione o ridotta funzionalità cardiaca e il monitoraggio di eventuali segni e/o sintomi quali ritenzione idrica o formazione di edemi. In questa classe di pazienti, la funzionalità renale dovrebbe essere valutata prima di iniziare il trattamento con nimesulide e, successivamente, con frequenza periodica .

Rischio trombotico: dati epidemiologici hanno evidenziato un lieve aumento del rischio di trombosi arteriosa (infarto miocardico, ictus ) in pazienti in terapia con FANS e con fattori di rischio cardiovascolare. La somministrazione di nimesulide richiede un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio in pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica documentata, malattia arteriosa periferica o cerebrovascolare, iperlipidemia, diabete mellito, tabagismo .

Tossicità cutanea: i FANS sono stati associati, raramente, a gravi reazioni cutanee quali sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi tossica epidermica. Nella maggior parte dei pazienti queste reazioni si sono manifestate durante il primo mese di terapia. Le ADR a carico di cute e annessi rappresenta la prima causa di reazioni avverse alla nimesulide, seguite da quelle di natura gastrointestinale ed epatica. Interrompere la nimesulide alla comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o altro sintomo di ipersensibilità .

Disturbi oftalmici: in caso di disturbi visivi sospendere il trattamento e sottoporre il paziente a visita oculistica .

Alcool, acido salicilico, furosemide, anticoagulanti, fenofibrato, salicilati, acido valproico e tolbutamide: non somministrare la nimesulide in associazione a questi farmaci .

Metotrexato: si consiglia di non soministrare la nimesulide a meno di 24 ore, prima o dopo, dal metotrexato, perché si potrebbe avere un aumento della tossicità del metotrexato per un’esposizione eccessiva al farmaco .

Farmaci nefrotossici: i farmaci che inibiscono la sintesi prostaglandinica possono favorire la comparsa di tossicità renale. Cautela in caso di somministrazione concomitante a farmaci nefrotossici come la ciclosporina .

Febbre: i FANS possono mascherare la febbre indotta da un’infezione batterica .

Attività che richiedono attenzione e coordinamento prolungato: prima di intrapprendere attività che richiedono uno stato vigile costante e coordinazione motoria prolungata, verificare gli eventuali effetti collaterali della nimesulide perché il farmaco può indurre sonnolenza .

Fotosensibilità: dopo applicazione topica di nimesulide, non esporsi alla luce solare diretta ne ricorrere all’impiego di lampade abbronzanti, per evitare il rischio di fotosensibilizzazione .

Fertilità: poiché la nimesulide può ridurre la fertilità, il suo uso deve essere sospeso nelle pazienti che cercano una gravidanza .

Gravidanza: la nimesulide non è raccomandata durante il primo e secondo trimestre; è controindicata durante il terzo trimestre. La somministrazione di inibitori delle prostaglandine sono stati correlati ad un aumento del rischio di aborto, a malformazioni cardiache e gastroschisi durante le prime fasi di gravidanza. Il rischio di tossicità cardiaca aumenta con la dose e la durata della terapia. La somministrazione durante il terzo trimestre può indurre chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare, disfunzione renale (rischio di insufficienza renale e oligoidroamnios); durante il parto, prolungamento del tempo di sanguinamento e allungamento dei tempi di travaglio .

Paraidrossibenzoati: le formulazioni topiche a base di nimesulide possono contenere come eccipienti i paraidrossibenzoati. Queste molecole sono responsabili di reazioni allergiche ritardate quali la dermatite da contatto, più raramente possono causare ipersensibilità immediata che si manifesta con orticaria e broncospasmo .

Saccarosio: le formulazioni farmaceutiche a base di nimesulide contenenti saccarosio non sono adatte a pazienti con intolleranza al fruttosio, malassorbimento glucosio/galattosio, carenza di saccarosio-isomaltasi, diabetici, pazienti in trattamento dietetico ipocalorico .

Procedure di sospensione/ritiro: la nimesulide è stata ritirata dal mercato in Finlandia, Spagna, Irlanda e Belgio .

Tossicità epatica

Nel 2002 Spagna e Finlandia hanno ritirato dal mercato i farmaci contenenti nimesulide per sospetta tossicità epatica. In paesi come Stati Uniti e Giappone nimesulide non è mai stata sottoposta per l'ottenimento della registrazione. Gli studi dell'EMEA del 2003, però, hanno ritenuto accettabile il rapporto rischi/benefici del principio attivo, anche alla luce del suo profilo di tollerabilità gastrica particolarmente favorevole. Dal 15 maggio 2007 anche l'Agenzia del farmaco irlandese ne ha sospeso la vendita, a seguito della segnalazione di 6 casi di insufficienza epatica grave in soggetti che ne avevano fatto un uso prolungato. In tali soggetti è stato necessario un trapianto di fegato.

Nel Settembre 2007 l'EMEA ha riconfermato il positivo rapporto beneficio/rischio del nimesulide ma ha posto delle condizioni riguardo l'uso e il confezionamento di numesulide, che vanno dal limite massimo di 15 giorni di trattamento al confezionamento di non più di 30 dosi (compresse o bustine) per scatola.

L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha diffuso una nota informativa nella quale si legge: "Nimesulide è un farmaco antiinfiammatorio non-steroideo (FANS), commercializzato per la prima volta in Italia nel 1985. Il suo profilo di sicurezza relativamente alla tossicità epatica era già stato oggetto di una rivalutazione da parte del CHMP nel 2003, che si era conclusa con un giudizio favorevole del profilo beneficio-rischio. L'AIFA ha costantemente monitorato in questi anni il profilo di sicurezza del nimesulide; metterà a disposizione i dati nazionali e parteciperà attivamente alla rivalutazione del farmaco a livello europeo. Nel frattempo si richiamano medici, farmacisti e cittadini alla scrupolosa osservanza delle informazioni relative al farmaco con particolare riguardo al rispetto di indicazioni e controindicazioni e posologia. Si ricorda inoltre che il farmaco deve essere dispensato solo dietro presentazione di ricetta medica da rinnovarsi volta per volta".

Il 3 dicembre 2007 RTÉ la TV pubblica irlandese ha mandato in onda un programma d’ inchiesta per discutere il legame tra l’assunzione di Nimesulide e gli oltre 300 casi di danno epatico ed i casi di morte registrati dai sistemi di farmacovigilanza Europei. Malgrado parecchi tentativi di ritiro dal mercato rimane ancora in commercio principalmente per motivazioni economico-politiche. Bisogna ribadire che, ad ogni modo, la possibile tossicità epatica e, la ben più frequente tossicità gastrica, sono reazioni avverse ben note per la classe farmacologica dei farmaci anti-infiammatori non steroidei in toto, sebbene effetti collaterali a livello gastrico siano più comuni con i FANS classici, mentre a livello epatico si registri una prevalenza maggiore- sebbene percentualmente molto bassa- di effetti collaterali ascrivibili a nimesulide. Resta un argomento particolarmente controverso soprattutto quando più sicure alternative sembrano disponibili, ma sempre in base alle recenti determinazioni dell'AIFA . risulta che nimesulide possa essere prescritta con relativa sicurezza, e particolarmente in soggetti non sottostanti alle specifiche controindicazioni ma piuttosto soggetti a maggiori effetti collaterali a livello gastrico e bassa tolleranza agli effetti gastrolesivi dei FANS, per terapie comunque non superiori ai 15 giorni.

Nel maggio 2008 un'inchiesta guidata dal magistrato di Torino Raffaele Guariniello ipotizza un sistema illecito che potrebbe avere arrecato danni alla salute dei cittadini: mazzette ad un alto funzionario dell'AIFA (rappresentante anche nell'EMEA) per evitare i controlli sull'Aulin. Arrestati 2 funzionari dell'AIFA, Pasqualino Rossi (EMEA CHMP) ed Emanuela Bove.

Nel maggio 2008 la SIF (Società Italiana di Farmacologia) riporta una nota che cita testualmente "Se essa (nimesulide) resta in commercio oltre che in Italia in ben altri 16 Paesi europei, fra cui Francia, Portogallo, Svizzera, Ungheria, è perché l'Agenzia regolatoria europea ha ritenuto che, nonostante quanto autonomamente stabilito da alcuni Paesi, il suo profilo di beneficio/rischio rimanga ancora favorevole". La SIF, inoltre, ricorda che la decisione presa dall'EMEA "è stata una decisione votata a maggioranza dai Paesi che fanno parte della Comunità Europea e che tutti condividono la partecipazione alle decisioni dell'Emea".

Il Nimesulide è un principio attivo presente nei seguenti farmaci: Aulin, Algimesil, Antalgo, Areuma, Dimesul, Domes, Efridol, Eudolene, Fansulide, Flolid, Isodol, Ledolid, Ledoren, Nerelid, Nide, Nimenol, Nims, Noxalide, Resulin, Solving, Sulidamor, Fansidol, Sulide, Idealid, Delfos, Domes, Noalgos, Algolider, Fansidol, Mesulid, Nimesil, Remov, Migraless, Edemax, Mesulid Fast, Nimedex e in molti farmaci generici.

Il Nimesulide non è commercializzato in vari Paesi: Stati Uniti, Giappone, Gran Bretagna, Canada, Germania. Anche in Spagna è stata ritirata dal commercio.

Commercio illecito come "integratore alimentare" in Scandinavia e nel Regno Unito

Dopo i gravi problemi di salute anche mortali causati dall'integratore alimentare "Fortodol" nel 2009, l'analisi ha dimostrato che in molti casi questo "integratore alimentare costituito di prodotti naturali", dichiarava di contenere Curcuma e Fenilalanina, ma conteneva dosi terapeutiche di Nimesulide. Questo è stato quindi probabilmente la causa dei gravi effetti collaterali di questa preparazione in Svezia. Identici o simili preparazioni contenenti nimesulide con curcuma contaminata sono state commercializzate in Danimarca, Finlandia e nel Regno Unito con il marchio "Miradin".

Collegamenti esterni

• Repubblica: Emea, nimesulide al massimo per 15 giorni
• (EN) Link al film in webstree
• Altre informazioni

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