Rofecoxib

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Rofecoxib
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Nome IUPAC
4-(4-metilsolfonilfenil)-3-fenil-5H-furan-2-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C17H14O4S1
Massa molecolare (u) 314,357 g/mol
Numero CAS [162011-90-7]
Codice ATC M01AH02
PubChem 5090
DrugBank APRD00151
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 93%
Legame proteico 87%
Metabolismo epatico
Emivita 17 ore
Escrezione biliare/renale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 302
Consigli P --- [1]

Il rofecoxib è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) appartenente alla famiglia degli inibitori selettivi della COX-2. La molecola è stata ritirata dal mercato per problemi inerenti al profilo di sicurezza, ed in particolare per il fatto di determinare un aumento del rischio cardiovascolare.[2]
Rofecoxib venne sviluppato e commercializzato dalla società farmaceutica Merck Sharp & Dohme per il trattamento dell'artrite dell'osteoartrosi, del dolore acuto e della dismenorrea. A seguito dell'autorizzazione della Food and Drug Administration (FDA) americana del 20 maggio 1999, venne venduto al pubblico con i nomi commerciali di Vioxx, Ceoxx e Ceeoxx, sotto forma di compresse e sospensione orale, dietro presentazione di ricetta medica.

Rofecoxib ottenne presto un consenso diffuso tra i medici per il trattamento delle patologie per cui era indicato. Si stima infatti che sia stato prescritto nel mondo a circa 80 milioni di persone.[3] Il 30 settembre 2004, Merck lo ritirò volontariamente dal mercato a causa del possibile aumento del rischio di infarto del miocardio e ictus associato con un suo uso a lungo termine e ad alto dosaggio. La decisione del ritiro fu presa sulla base dei risultati dello studio APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx study). In questo studio erano stati arruolati 2.586 soggetti, assegnati in modo casuale a ricevere rofecoxib 25 mg al giorno oppure placebo. Nel suo comunicato Merck affermava che:

« In questo studio si evidenzia un incremento del rischio relativo di eventi cardiovascolari, come un attacco cardiaco ed ictus. Il rischio inizia a partire da 18 mesi di trattamento nei pazienti che assumo Vioxx confrontati con un gruppo di pazienti che assumono placebo. »

I risultati di questo studio evidenziavano infatti un aumento del rischio relativo di eventi cardiovascolari avversi: l'utilizzo del farmaco nei cinque anni precedenti avrebbe comportato un numero di eventi di grave malattia cardiaca variabile tra gli 88.000 e i 140.000. Rofecoxib è stato uno dei farmaci più utilizzati in assoluto ad essere ritirato dal mercato. Si stima che solo l'anno precedente il ritiro, Merck Sharp & Dohme avesse fatturato circa 2,5 miliardi di dollari con le vendite di Vioxx.[4]

Farmacodinamica[modifica | modifica sorgente]

Rofecoxib è un potente inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2) somministrabile per via orale. La cicloossigenasi è un enzima chiave nella cascata del metabolismo dell’acido arachidonico, e catalizza la sintesi degli eicosanoidi, comprendenti diverse prostaglandine. Della cicloossigenasi sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-1 è espressa costitutivamente in molti tessuti dell'organismo, e tra questi nello stomaco, intestino, rene e piastrine. I suoi effetti fisiologici comprendono la protezione gastrica e la facilitazione della filtrazione renale e dell'aggregazione piastrinica. La COX-2 è espressa in modo costitutivo solo in pochi tessuti (cervello, rene e apparato riproduttivo. Cox-2 può quindi essere considerata come la formula inducibile dell'enzima e viene espressa come risultato di stimoli infiammatori o mitogenici.
L'enzima COX-2 è responsabile della sintesi di alcune molecole mediatrici, dette prostanoidi (prostaglandine, trombossani e prostacicline), che risultano essere mediatori di sintomi come l'infiammazione, l'essudazione, il dolore e la febbre. I metaboliti determinati dall'azione della COX-2 sono anche coinvolti nell’ovulazione, nella fase di impianto della gravidanza e nella chiusura del dotto arterioso e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione dello stimolo doloroso, funzione cognitiva). Nell’uomo, tranne che a dosaggi estremamente elevati, rofecoxib non sembra comportare un’inibizione statisticamente significativa della COX-1. Grazie alla selettività per l'enzima COX-2 il farmaco presenta una migliore tollerabilità ed una minore incidenza di eventi indesiderati a carico del tratto gastrointestinale (in particolare ulcere e sanguinamento gastroduodenale).

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

Rofecoxib dopo somministrazione per via orale viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale. Ai dosaggi raccomandati di 12,5 e 25 mg la biodisponibilità si aggira intorno al 93% circa. La concentrazione plasmatica di picco (Cmax) a digiuno viene raggiunta dopo circa 2-4 ore (Tmax) dall'assunzione. L’assunzione concomitante di cibo non determina alterazioni della farmacocinetica di rofecoxib. Il legame con le proteine plasmatiche di rofecoxib è pari a circa l’85%. Studi sperimentali hanno evidenziato che rofecoxib oltrepassa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto. Nell'organismo rofecoxib viene ampiamente metabolizzato, prevalentemente a livello epatico attraverso processi di riduzione e di ossidazione che vedono il coinvolgimento degli enzimi del citocromo P450. Solo l'1% circa di una singola dose somministrata viene ritrovata immodificata nelle urine. Nell’uomo sono stati identificati 6 principali metaboliti, caratterizzati da una debole o da nessuna attività misurabile come inibitori della cicloossigenasi COX-2. Dopo la somministrazione a soggetti in buona salute di una singola dose orale di rofecoxib radiomarcato, circa il 72% della radioattività viene rilevato nelle urine ed un ulteriore 14% nelle feci. Nel soggetto anziano (età superiore ai 65 anni di vita) la farmacocinetica è simile a quella del giovane e dell'adulto.

Usi clinici[modifica | modifica sorgente]

Prima del ritiro dal commercio rofecoxib trovava indicazione nel trattamento sintomatico del dolore associato all'osteoartrosi o all'artrite reumatoide nel paziente adulto.

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica sorgente]

Rofecoxib mostrava un profilo di effetti avversi sostanzialmente simile a quello di altri FANS, tuttavia con una migliore tollerabilità gastrointestinale ed in particolare una ridotta incidenza di ulcere gastriche.

Controindicazioni[modifica | modifica sorgente]

Il farmaco era controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica. Ulteriori controindicazioni erano date dal trattamento di pazienti con ulcera peptica attiva o storia di sanguinamento gastrointestinale, grave insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh >9), grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Dosi terapeutiche[modifica | modifica sorgente]

Nei soggetti adulti rofecoxib veniva somministrato per via orale, con o senza cibo. Nei soggetti artrosici la dose iniziale consigliata era di 12,5 mg, una sola volta al giorno. Alcuni soggetti ricevevano un ulteriore beneficio dall’incremento del dosaggio a 25 mg, sempre in monosomministrazione. Nei pazienti affetti da artrite reumatoide la dose raccomandata era di 25 mg, in monosomministrazione. La dose massima giornaliera che veniva consigliata, da non superarsi, era pari a 25 mg. Il farmaco non era raccomandato per l'uso pediatrico.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 30.01.2013
  2. ^ Per i dettagli, si veda oltre nella voce.
  3. ^ Merck Pulls Arthritis Drug Vioxx from Market : NPR
  4. ^ Merck Sees Slightly Higher 2007 Earnings - New York Times

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]