Eparina

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Eparina
Formula eparina.gif
Heparin-3D-vdW.png
Nome IUPAC
vedi Struttura dell'eparina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C12H19NO20S3
Massa molecolare (u) 12000-15000 g/mol
Numero CAS [9005-49-6]
Codice ATC B01AB01
PubChem 772
DrugBank APRD00056
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
i.v., s.c.
Dati farmacocinetici
Metabolismo epatico
Emivita 1,5 ore
Indicazioni di sicurezza
Frasi H ---
Consigli P --- [1]

L'eparina, dal greco ηπαρ (fegato) (fu inizialmente estratta dal fegato di cane), è un glicosaminoglicano altamente solfatato, è ampiamente utilizzato come farmaco iniettabile anticoagulante. Ha la più alta densità di carica negativa tra tutte le biomolecole conosciute.[2] Può inoltre essere impiegata come collirio oppure per formare superfici anticoagulanti in esperimenti di vario genere e cure mediche (emodialisi). L'eparina ad uso farmaceutico viene ricavata generalmente dalla mucosa di intestino suino o di polmone bovino. Da sottolineare che l'eparina viene prodotta dai mastociti ed inglobata in granuli a secrezione regolata insieme ad altri granuli così come l'istamina, venendo liberata in modo violento quando avvengono reazioni allergiche causate dal riconoscimento di antigeni dai recettori sui mastociti.

La sua azione viene efficacemente antagonizzata dal cloridrato e dal solfato di protamina.[3]

Struttura molecolare[modifica | modifica wikitesto]

L'eparina allo stato natio possiede un peso molecolare compreso tra i 3 e i 40 kDa anche se la media dei pesi molecolari della maggior parte delle eparine commerciali si aggira tra i 12 e i 15KDa. L'eparina è un carboidrato e appartiene alla famiglia dei glicosaminoglicani, che include un'altra molecola molto simile all'eparina, ovvero l'eparan solfato, costituito anch'esso da unità ripetitive di disaccaride. La più comune unità disaccaridica è composta da acido iduronico 2-solfato e 6-O-sulfato, glucosamina N-solfato (IdoA(2S)-GlcNS(6S) ). Per esempio nel polmone di bovino questa unità è presente per l'85% mentre nella mucosa intestinale di suino per il 75%. Meno comune è invece il disaccaride che contiene glucosamina 3-O-solfato (GlcNS(3S,6S) o glusosamina con un gruppo amminico libero (GlcNH). In condizioni fisiologiche i gruppi estere o ammide solfato vengono deprotonati e attraggono controioni carichi positivamente per formare sali dell'eparina ed è proprio in questa forma che le eparine vengono somministrate come anticoagulanti. 1 unità di eparina è la quantità necessaria per mantenere fluido 1 mL di sangue di gatto per 24 ore a 0 °C[senza fonte] e questa quantità equivale a circa 0.002 mg di eparina pura.

Abbreviazioni[modifica | modifica wikitesto]

  • GlcA = β-L-acido glucuronico
  • IdoA = α-L-acido iduronico
  • IdoA(2S) = 2-O-sulfo-α-L-iduronic acid
  • GlcNAc = 2-deoxy-2-acetamido-α-D-glucopyranosyl
  • GlcNS = 2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl
  • GlcNS(6S) = 2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl-6-O-sulfate

Struttura tridimensionale[modifica | modifica wikitesto]

A = 1HPN (tutti residui IdoA(2S) nella conformazione 2S0)
B = modello di van der Waals di "A"
C = 1HPN (tutti residui IdoA(2S) nella conformazione 1C4)
D = modello di van der Waals di "C"

La struttura tridimensionale dell'eparina è molto complicata poiché l'acido iduronico potrebbe essere presente in almeno due conformazioni a bassa energia quanto questa unità è localizzata al centro dell'oligosaccaride. Lo stato di equilibrio è quindi mantenuto dalla quantità di gruppi solfato degli zuccheri adiacenti (glucosamine).[4] La struttura di una molecola di eparina costituita da un oligopolimero composto da 12 unità saccaridiche (6 x GlcNS(6S)-IdoA(2S) ) è stata determinata via NMR e tramite tecniche di 'molecular modelling'.[5]

In questo modello l'eparina assume una classica conformazione a elica, con un passo di 17 angstrom su entrambi i lati dell'asse dell'elica.

Meccanismo di azione[modifica | modifica wikitesto]

L'eparina è una molecola con attività anticoagulante naturale ed è prodotta nell'apparato di Golgi dei basofilociti e dei mastociti. L'eparina si lega naturalmente a un fattore del sangue, l'antitrombina III, un enzima inibitore che a seguito del legame con l'eparina stessa cambia conformazione esponendo il suo sito attivo. L'AT-III attivata a sua volta inattiva la trombina (Fattore IIa), il Fattore X, e altre proteasi coinvolte nella coagulazione del sangue. AT-III si lega specificatamente a una sequenza pentasaccaridica solfata contenuta nella sequenza polimerica dell'eparina. GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

È proprio il cambiamento conformazionale di AT-III a seguito del legame con l'eparina che permette la disattivazione del fattore Xa da parte dell'antitrombina stessa. Tale disattivazione del fattore X attivo necessita inoltre di un legame tra il pentasaccaride dell'eparina e il fattore Xa stesso. Tali interazioni sono possibili grazie all'alta densità di carica elettronegativa dell'eparina e la formazione di un complesso ternario tra AT-III, trombina e eparina risulta quindi nella disattivazione della trombina stessa. La formazione del complesso ternario dipende quindi dalla lunghezza del polimero eparina (almeno 18 unità disaccaridiche).[6] Al contrario invece l'inattivazione del fattore Xa richiede solo il pentasaccaride (vd. Fondaparinux)

Avvertenze[modifica | modifica wikitesto]

  • Enoxaparina: evitare la somministrazione di eparina non frazionata nei pazienti in terapia con enoxaparina, eparina frazionata, perché si potrebbe avere un'eccessiva anticoagulazione, non rilevabile con la misurazione del tempo di coagulazione attivata.[7]
  • Drotrecogin alfa (attivato): la somministrazione di eparina a dosi profilattiche per la trombosi venosa profonda non deve essere sospesa nei pazienti nei quali si rende necessaria l'assunzione di Drotrecogin alfa (attivato), analogo ricombinante della proteina C attivata umana, utilizzato per il trattamento della sepsi severa. Uno studio[8] ha infatti dimostrato che l'interruzione della terapia eparinica a scopo profilattico in pazienti trattati con drotrecogin alfa ha aumentato il rischio di mortalità e di eventi avversi gravi.

Somministrazione parenterale: non iniettare l'eparina per via intramuscolare perché potrebbe provocare irritazione tissutale, emorragie locali, ematomi e/o avere un assorbimento non prevedibile. Non è raccomandata la somministrazione di eparina in bolo endovena. In caso di somministrazione sottocutanea, l'uso di aghi di piccolo calibro e del minor volume possibile riducono il rischio di ematoma locale. In uno studio prospettico, la somministrazione sottocutanea dell'eparina ha causato lo sviluppo di lesioni cutanee (placche localizzate al sito di iniezione, ma talvolta anche generalizzate sul corpo, dovute ad un meccanismo di ipersensibilità ritardata) in 24 su 320 dei pazienti trattati (7,5%), più frequentemente nelle donne, nei pazienti sovrappeso (BMI> 25 kg/m²) e in caso di durata della terapia > 9 giorni.[9]

Complicanze[modifica | modifica wikitesto]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 01.02.2011, riferita al sale sodico [9041-08-1]
  2. ^ M. Cox, Nelson D., Lehninger, Principles of Biochemistry, nº 4, Freeman, 2004, p. 1100, ISBN 0-7167-4339-6.
  3. ^ Linhardt RJ, Gunay NS., Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins in Sem. Thromb. Hem., vol. 3, 1999, pp. 5-16, PMID 10549711.
  4. ^ Ferro D, Provasoli A, et al, Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences in Carbohydr. Res., vol. 195, 1990, pp. 157-167, PMID 2331699.
  5. ^ Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB., NMR and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin in Biochem. J., vol. 293, 1993, pp. 849-858, PMID 8352752.
  6. ^ Petitou M, Herault JP, Bernat A, Driguez PA, et al., Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects in Nature, vol. 398, 1999, pp. 417-422, PMID 10201371.
  7. ^ Drouet L. et al., Am. Heart J., 2009, 158 (2), 177
  8. ^ Levi M. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007, 176 (5), 483
  9. ^ Schindewolf M. et al., C.M.A.J., 2009, 181, 477

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]