Acido valproico

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Acido valproico
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Valproic acid 3d structure.png
Nome IUPAC
acido 2-propilpentanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C8H16O2
Massa molecolare (u) 144,211
Numero CAS [99-66-1]
Codice ATC N03AG01
PubChem 3121
DrugBank APRD00256
SMILES CCCC(CCC)C(=O)O
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua 1,2
Temperatura di ebollizione 220
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
Orale, EV
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità Completo, assorbimento rapido
Metabolismo Epaticoglucuronidazione 30–50%, β-ossidazione mitocondriale oltre 40%
Emivita 9–16 ore
Escrezione Meo del 3% escreto immodificato con le urine.
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 302 - 315 - 319 - 335
Consigli P 261 - 305+351+338 [1]

Il valproato è un farmaco spesso usato come anticonvulsante che fa parte di una serie di acidi carbossilici con attività anticonvulsante. Ha una catena con 5-8 atomi di carbonio. È poco solubile in acqua, mentre è completamente solubile in acetone, cloroformio ed etere.

Esiste sia come acido valproico (completamente ionizzato al pH corporeo), come valproato di sodio e come valproato di magnesio, a seconda della via di somministrazione.

In Francia venne autorizzata la vendita nel 1969, negli Stati Uniti solo nel 1978. La forma attiva di questo farmaco è lo ione valproato.

Meccanismo di azione[modifica | modifica sorgente]

Sperimentalmente si è visto come l'acido valproico sia in grado sia di bloccare convulsioni indotte tramite Elettroshock Massimale e Pentilentetrazolo, sia di bloccare la scarica parossistica di elevata frequenza in neuroni posti in coltura (l'azione del farmaco nelle epilessie parziali è parzialmente giustificato da questo fenomeno a carico delle correnti Na+).

È stato descritto un effetto del farmaco nel facilitare la Decarbossilasi dell'Acido glutamico (GAD, per la sintesi del GABA). Più recentemente si sono avute evidenze di un effetto inibitorio del Valproato su un trasportatore del GABA detto GAT-1 (contribuirebbe all'effetto antiepilettico).

A concentrazioni molto alte aumenta la conduttanza di membrana al potassio. Questi effetti hanno portato a pensare che il farmaco agisca attraverso un'azione diretta sui canali di membrana per il potassio.

Uso clinico[modifica | modifica sorgente]

Il valproato è molto efficace nella cura dell'epilessia per il contenimento delle crisi d'assenza (è preferito il valproato rispetto all'etosuccimide se il paziente ha anche crisi tonico-cloniche generalizzate). Può anche controllare molte crisi tonico-cloniche. È efficace nelle crisi tonico-cloniche generalizzate che sono primariamente Generalizzate.

Agendo sui canali del Calcio e del Sodio, porta a una diminuita liberazione di glutammato. Diminuendo inoltre la degradazione del GABA attraverso una sua azione competitiva sulla GABA-transaminasi, aumenta i livelli di questo neurotrasmettitore inibitorio. Ne risulta una aumentata sedazione e una diminuita eccitazione neuronale.

Da qualche anno è disponibile un derivato coniugato con la fosfatidilcolina o lecitina, sulla posizione molecolare sn-2 del lipide. L'idrolisi di questo profarmaco avviene ad opera dell'enzima cellulare fosfolipasi A2 e selettivamente solo a livello delle aree epilettogene, dove l'attività di questo enzima è aumentata rispetto ai neuroni normali. Non è ancora entrato in sperimentazione clinica.

Altri impieghi del valproato includono la profilassi dell'emicrania e la terapia dei disturbi bipolari.

Progressi clinici[modifica | modifica sorgente]

Vi sono poi delle nuove frontiere che da alcuni anni si sono aperte riguardo all'uso dell'acido valproico (VPA) in certe patologie su base genetica. Tutto è cominciato alla fine del 2001, quando un gruppo di ricerca ha scoperto che il VPA può inibire l'azione di certi enzimi nucleari chiamati istone deacetilasi (HDACs). Questi enzimi zinco-dipendenti rimuovono dagli istoni i gruppi acetilici aggiunti da un'altra classe di enzimi, le istone acetiltrasferasi (HATs). Mentre l'azione delle HATs è quella di attivare l'espressione genica, quella delle HDACs è di concluderla. Bloccando le HDACs, si permette ad uno o più geni di continuare ad esprimersi, o permettere l'espressione di geni che normalmente non dovrebbero appartenere ad una determinata risposta biochimica.

Ad esempio, nella atrofia muscolare spinale (SMA), patologia neurodegenerativa di cui esistono varie forme, vi è una mutazione di un gene chiamato SMN1 che serve al metabolismo degli acidi ribonucleici neuronali. Del gene SMN1 ne esiste però un omologo (SMN2) che non è mutato in questa malattia e che normalmente non viene espresso. Il trattamento cronico a basso regime con VPA, sia di animali da esperimento ma anche di soggetti umani affetti dalle diverse varianti della patologia, ha evidenziato che questo farmaco può riesumare l'espressione dell'omologo SMN2 e tamponare alcune delle manifestazioni cliniche della malattia. Esistono, infatti, già dei trials clinici su coorti di pazienti in vari istituti internazionali ed i dati preliminari sembrano essere incoraggianti. La SMA è l'unica patologia genetica umana per la quale esiste il maggior numero di evidenze sperimentali di risposte al VPA. Altre sperimentazioni, sia a livello di laboratorio che su soggetti umani sono state intraprese anche pr altre malattie neurodegenerative su base genetica, come la corea di Huntington, la malattia di Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ed una forma di autismo genetico chiamato sindrome di Rett.

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

Il nome commerciale dell'acido valproico è Depakin. Questo tipo di anti-epilettico è considerato uno dei più aggressivi in quanto, oltre ad agire sul sistema nervoso e le sue cariche droniche, agisce anche sull'apparato cerebrale.

Posologia[modifica | modifica sorgente]

Le dosi vanno da un minimo di 25–30 mg/kg/giorno fino a 60 mg/kg/giorno o anche più. I livelli plasmatici terapeutici variano da 50 a 100 µg/ml. Valori superiori potrebbero avere effetti tossici.

Interazioni con altri farmaci[modifica | modifica sorgente]

Interazioni verificate con l'aspirina. Inoltre questo farmaco, rispetto taluni altri anti-epilettici, non inibisce l'effetto della pillola anticoncezionale.

Tossicità ed effetti collaterali[modifica | modifica sorgente]

Questo acido diventa tossico dopo la dose di 1,8 g al giorno, e quando nel sangue si hanno più di 0,1 g/L. Si ricade nell'intossicazione acuta, con possibile stato di incoscienza, con l'ingerimento di 0,2 g/kg di acido.

Tra gli effetti collaterali abbiamo: aumento del peso, epatopatia, che può anche sfociare in epatite fulminante, dispepsia e nausea, ipertensione, sedazione, tremori. Il sodio valproato può provocare gengivite ipertrofica.

Effetti collaterali più comuni vi sono aumento di peso, assottigliamento dei capelli, caduta dei capelli[2]

Tra gli effetti collaterali comuni nell'assunzione cronica, vanno annoverate alterazioni della coagulazione dovute sia ad una alterazione della produzione delle proteine della cascata della coagulazione conseguente all'epatopatia, sia ad un'azione diretta dovuta all'inibizione dell'aggregazione piastrinica[3]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.11.2012
  2. ^ La percentuale dei soggetti con perdita di capelli nel corso del trattamento con Acido Valproico è del 12%, ma raggiunge anche il 28% nei pazienti che assumono alti dosaggi del farmaco. L’interruzione della terapia o la riduzione del dosaggio porta quasi sempre a completa ricrescita dei capelli. Fonte: Mercke Y et al, Ann Clin Psychiatry 2000; 12: 35-42
  3. ^ Blood Coagul Fibrinolysis. 2008 Jul; 19(5). pp. 375-82

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • Gattlicher A et al. (2001): Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J. 2001 Dec 17;20(24): 6969-78.
  • Gattlicher A. (2004): Valproic acid: an old drug newly discovered as inhibitor of histone deacetylases. Ann Hematol. 2004;83 Suppl 1:S91-2.
  • Sumner CJ (2006): Therapeutics development for spinal muscular atrophy. NeuroRx. 2006 Apr; 3(2): 235-45.
  • Lunke S, El-Osta A. (2009): The emerging role of epigenetic modifications and chromatin remodeling in spinal muscular atrophy. J Neurochem. 2009 Jun; 109(6): 1557-69.
  • Hauke J et al (2009): Survival motor neuron gene 2 silencing by DNA methylation correlates with spinal muscular atrophy disease severity and can be bypassed by histone deacetylase inhibition. Hum Mol Genet. 2009 Jan 15; 18(2): 304-317.
  • Tsai LK et al (2008): Multiple therapeutic effects of valproic acid in spinal muscular atrophy model mice. J Mol Med.; 86(11): 1243-54.
  • Vecsler M et al (2010): MeCP2 deficiency downregulates specific nuclear proteins that could be partially recovered by valproic acid in vitro. Epigenetics. 2010 Jan; 5(1): 61-67.
  • Darras BT, Kang PB. (2007): Clinical trials in spinal muscular atrophy. Curr Opin Pediatr. 2007 Dec; 19(6): 675-79.
  • Wiech NL et al (2009): Inhibition of histone deacetylases: a pharmacological approach to the treatment of non-cancer disorders. Curr Top Med Chem.; 9(3): 257-71.
  • Rak K et al (2009): Valproic acid blocks excitability in SMA type I mouse motor neurons. Neurobiol Dis. 2009 Dec; 36(3): 477-87.
  • Kim SJ et al (2008): Defective cholesterol traffic and neuronal differentiation in neural stem cells of Niemann-Pick type C disease improved by valproic acid, a histone deacetylase inhibitor. Biochem Biophys Res Commun.; 360(3): 593-9.

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]