Benzodiazepine

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Struttura base delle benzodiazepine
Struttura base delle benzodiazepine

Le benzodiazepine sono una classe di farmaci con proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Le benzodiazepine sono spesso usate per offrire un sollievo di breve durata agli stati di ansia o insonnia grave o inabilitante.

Trovano altresì impiego nel trattamento delle crisi convulsive e come coadiuvanti nell'induzione dell'anestesia. A lungo termine può essere problematico l'uso di tali sostanze, per lo sviluppo della tolleranza e per il rischio di instaurazione di una dipendenza, fisica e psichica. Non sono dei GABA agonisti, in quanto agiscono su un sito recettoriale che è diverso da quello su cui agisce il GABA; tuttavia, necessitano di GABA per poter esplicare la loro azione, che è quella di andare a potenziare la trasmissone GABA-ergica rallentando l'attività neuronale più alta.

Randall, alla fine degli anni '50, dimostrò che dosi non tossiche di clordiazepossido avevano una efficace azione sedativo ipnotica e anticonvulsivante. Negli anni '60 e '70 iniziarono ad essere largamente prescritte clinicamente.

Da quel momento, vista l'efficacia e il ridotto numero di effetti collaterali rispetto ai barbiturici sono stati eletti come farmaco d'elezione per il trattamento dei disturbi legati all'ansia e all'insonnia.

Indice

[modifica] Struttura chimica

Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo IUPAC
Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo IUPAC
Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo Merk Index (IX Ed.)
Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo Merk Index (IX Ed.)

La struttura delle Benzodiazepine è costituita da un anello aromatico (benzenico) e da un anello diazepinico costituito da sette atomi: cinque di carbonio e due di azoto con un radicale fenilico in posizione 5 (anche se secondo la numerazione IUPAC attualmente usata e ritrovabile nelle voci relative ai singoli composti in en.wikipedia tutto viene spostato di una posizione, come da schema nella figura a latere e come evidenziato nella nomenclatura dei singoli farmaci). In ogni caso è necessario controllare la nomenclatura, anche se spesso è ritrovabile la seconda.

Sebbene possano sembrare una classe unica di farmaci esistono molte differenze strutturali tra una molecola e l'altra, come è possibile osservare nelle strutture delle diverse Benzodiazepine. Queste differenze si riflettono poi nelle caratteristiche farmacocinetiche e nell'affinità di questi farmaci con il recettore GABA.

[modifica] Classificazione delle Benzodiazepine

Sono presenti in letteratura diversi sistemi di classificazione delle benzodiazepine, a seconda dei gruppi liganti e della posizione, dell'emivita plasmatica e della presenza di cataboliti attivi. Essendo gli effetti ansiolitici, ipnotici e miorilassanti comuni a tutte le benzodiazepine, la classificazione in base agli effetti principali non risulta avere un validità scientifica e pertanto la si utilizza solo su base clinica.

[modifica] Classificazione in base alla struttura chimica

In base alla struttura chimica, primariamente le benzodiazepine possono essere suddivise in:

[modifica] 1,4 Benzodiazepine

In questa categoria, l'anello diazepinico presenta due atomi di azoto in posizione 1 e 4. A seconda dei diversi radicali legati possiamo trovar le 2-chetobenzodiazepine, la classe principale di BDZ cioè diazepam e clordemetildiazepam. In posizione 3 può essere presente un anello ossidrilico (R3) e si avranno il lorazepam e oxazepam o derivati. Le nitrobenzodiazepine dono caratterizzate dalla presenza di un gruppo nitro in posizione 7 (R7) cioè clonazepam e flunitrazepam.

[modifica] 1,5 Benzodiazepine

Si differenziano dalle precedenti per la posizione degli atomi di carbonio ed azoto nelle posizioni 4 e 5 dell’anello diazepinico. Un esempio è il Clobazam.

[modifica] Triazolobenzodiazepine

Sono caratterizzate dalla presenza di un anello triazolico condensato in posizione 1 come il triazolam e il alprazolam.

[modifica] Classificazione in base all'emivita plasmatica

Il più comune sistema di classificazione delle BDZ è in base all'emivita plasmatica t1,2 (tra parentesi il nome commerciale più utilizzato):

[modifica] BDZ a lunga durata d’azione

Emivita maggiore di 48 ore:

[modifica] BDZ a durata d’azione intermedia

Emivita compresa tra 24 e 48 ore:

[modifica] BDZ a breve durata d’azione

Emivita minore di 24 ore:

[modifica] BDZ a durata d’azione brevissima

Emivita da 1 a 7 ore

[modifica] Altre benzodiazepine (da classificare)

[modifica] Dosaggio

Il dosaggio delle benzodiazepine dipende dalla formula farmaceutica e dalla tipologia del composto (affinità recettoriale) e pertanto non è possibile generalizzare il dosaggio. Si rimanda ad ogni singolo farmaco per il dosaggio terapeutico utile. In ogni caso il dosaggio non è assoluto, e dipende soprattutto dalla patologia, dall'effetto ricercato e dalle indicazioni cliniche. Un criterio scientificamente valido ed usato frequentemente per questo tipo di farmaci è l'utilizzo della "minima dose terapeutica". Essa si riferisce alla più piccola quantità di farmaco che induce l'effetto desiderato. Questa dose cambia da farmaco a farmaco, è soggettiva e deve essere individuata attentamente per ogni tipo di terapia.

[modifica] Effetti terapeutici

Le BDZ hanno in comune diversi effetti terapeutici:

Gli effetti terapeutici sono dovuti alla capacità di incrementare la trasmissione GABAergica. Tutte le benzodiazepine producono tutti gli effetti, anche se esistono differenze nell'effetto relativo tra una molecola e l'altra. Quindi non vi sono molecole con un effetto - ad esempio - solo miorilassante, ma potranno essere ad effetto principalmente miorilassante e secondariamente con tutti gli altri, con gradi leggermente minori.

[modifica] Farmacodinamica

La modulazione avviene mediante il legame sul recettore GABA-A, un recettore formato da 5 domini transmembrana (alfa, beta, gamma sono le subunità più comuni nelle numerose varianti dei recettori GABA-A). In tale complesso macromolecolare il GABA si lega nell'interfaccia tra la subunita alfa e quella β: tale legame comporta un'apertura dei canali del Cl- con conseguente ingresso dello ione nelle cellule nervose determinando un iperpolarizzazione e quindi una riduzione della eccitabilita delle cellule stesse. Le Benzodiazepine si legano invece nell'intrefaccia tra la subunita γ e la α determinando un'aumento di frequenza di apertura del canale e un aumento dell'affinità del GABA al suo sito di legame: ne consegue un flusso maggiore di Cl- in entrata, una maggiore iperpolarizzazione della membrana neuronale (con ampliamento del periodo 'refrattario') e un ritardo dell'insorgenza del nuovo potenziale d'azione. Altre molecole che si legano al recettore del GABA (su siti di legame differenti da quello per le Benzoziazepine) sono l'alcool e i barbiturici e i derivati glutetimmidici.

[modifica] Farmacocinetica

Le BDZ possono essere somministrate per via orale, per via rettale, per via endovenosa; data la loro elevata liposolubilità, si distribuiscono bene in tutti i tessuti, passano attraverso la placenta e sono escrete nel latte e nella saliva. Hanno un emivita variabile da poche ore (2h) ad alcuni giorni (100h), per questo motivo le BDZ vengono utilizzate in diverse patologie a diverso scopo. Il dosaggio, l'emivita plasmatica e l'affinità recettoriale determinano l'applicazione principale dei diversi tipi di benzodiazepine. Sono metabolizzate a livello epatico, il loro metabolismo può aumentare in caso di associazione con barbiturici ed alcool (vedi interazioni), mentre può essere minore nell'anziano. L'escrezione del farmaco avviene per via urinaria (circa 80%) e fecale (circa 10%).

[modifica] Effetti collaterali

Gli effetti collaterali sono solitamente modesti si presentano solitamente come un'accentuazione degli effetti terapeutici:

  • eccessiva sedazione
  • astenia
  • atassia
  • sonnolenza
  • performance cognitive e psicomotorie ridotte
  • effetti residui del farmaco. Ad esempio nel caso venga usata una BDZ a scopo ipnoinducente, si potrebbe avere stordimento, malessere, cefalea

[modifica] Controindicazioni

[modifica] Assuefazione o tolleranza

Il soggetto durante il trattamento non risponde più alla dose prescritta del farmaco, sufficiente a produrre l'effetto desiderato. Pertanto per ottenere lo stesso effetto terapeutico è necessaria una dose maggiore di BDZ. Generalmente si sviluppa tolleranza all'effetto ipnotico del farmaco dopo molti giorni di utilizzo, mentre è più raro osservare tolleranza per l'effetto ansiolitico.

[modifica] Dipendenza

È il bisogno intenso di assumere il farmaco con comparsa di un disagio psicologico o di una sindrome somatica se esso non viene assunto entro un breve periodo. Tali rischi non si presentano se le BDZ vengono usate per brevi periodi (1-2 settimane)

È dimostrato che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine generalmente sviluppa dipendenza e/o assuefazione. È stato stimato che circa 50% dei pazienti a cui è stato prescritto il diazepam per 6 mesi ad un dosaggio terapeutico utile, hanno sviluppato una dipendenza fisica. L'interruzione brusca del trattamento può comportare:

Una brusca interruzione nell'assunzione di BDZ può risultare in una severa e molto spiacevole crisi d'astinenza, che puo' sfociare in:

[modifica] Abuso

Grafico comparativo dei possibili effetti negativi delle benzodiazepine rispetto alle altre droghe da The Lancet
Grafico comparativo dei possibili effetti negativi delle benzodiazepine rispetto alle altre droghe da The Lancet

L'abuso delle benzodiazepine dipende principalmente dall'uso come ansiolitico. È necessario distinguere tra l'abuso primario derivante da una dipendenza e tolleranza alle benzodiazepine e un abuso relativo ad altre sostanze. In questo secondo caso infatti l'abuso non è diretto verso le BDZ utilizzate a scopo terapeutico ma verso altre sostanze (alcool, droghe) e l'utilizzo eccessivo di BDZ riflette un abuso generico di diverse sostanze in cui il soggetto esagera l'assunzione.

[modifica] Overdose e intossicazione

Si manifesta con:

  • profondo torpore
  • astenia accentuata
  • raramente coma

Il sovradosaggio delle benzodiazepine, in particolare se combinate con alcool possono portare anche al coma, ma nel complesso questa interazione non causa severe disfunzioni metaboliche per cui di solito vi è una prognosi positiva. Nel caso di sovradosaggio si manifestano i tipici segni di un uso eccessivo del farmaco come sonnolenza, ipocinesia, eccessiva sedazione. L'overdose non è mai mortale, tranne nei casi pediatrici e nei soggetti anziani ed i casi che arrivano all'exitus avvengono quando vi è una forte assunzione insieme a alcol e/o barbiturici.

L'antidoto per tutte le benzodiazepine è il flumazenil (Annexate).

[modifica] Interazioni

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Le benzodiazepine hanno minime interazioni farmacologiche con altri farmaci, sebbene il loro metabolismo ossidativo possa essere inibito dalla cimetidina (farmaco antiulcera), dal disufiram (usato per prevenire l'assunzione di alcol), dall'isoniazide (antitubercolare) e dai contraccettivi orali. Basse concentrazioni di antagonisti dei recettori alla adenosina (teofillina) sono in grado di antagonizzare gli effeti clinici delle benzodiazepine.

L'assunzione di bevande alcoliche potenzia gli effetti delle benzodiazepine. L'interazione con alcool puo' avere quasi sempre effetti drammatici: anche un semplice bicchiere di vino associato ad una dose moderata di benzodiazepine può causare una grave depressione respiratoria. In altri termini, l'encefalo è in grado di trasmettere ai muscoli respiratori meno impulsi motori, provocando anossia, che con un processo a catena può a sua volta indurre gravi aritmie cardiache, fino al collasso. Quando si devono assumere benzodiazepine è dunque assolutamente fondamentale bandire l'uso di alcool.

[modifica] Collegamenti esterni

Estratto da "http://it.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepine"
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