Benzodiazepine

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Struttura base delle benzodiazepine

Le benzodiazepine (spesso abbreviate BZD o BDZ) sono una classe di psicofarmaci la cui struttura chimica è composta dalla fusione di un anello benzenico e un anello diazepinico. La prima benzodiazepina, il clordiazepossido (Librium), è stata scoperta casualmente da Leo Sternbach nel 1955, e reso disponibile nel 1960 da Hoffmann-La Roche, che ha anche commercializzato il diazepam (Valium) dal 1963. A partire dagli anni sessanta e settanta le benzodiazepine hanno iniziato ad essere largamente prescritte clinicamente.

Le benzodiazepine aumentano l'effetto del neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA), accrescendo quindi le sue proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Queste caratteristiche rendono oggi utili le benzodiazepine nei trattamenti di breve durata per stati gravi di ansia, insonnia, agitazione, convulsioni, spasmi muscolari.

Le benzodiazepine hanno sostituito in buona parte l'uso dei barbiturici, vista la loro minore quantità di effetti collaterali. Esse, infatti, sono solitamente sicure ed efficaci nei trattamenti a breve termine, mentre più problematico risulta l'uso a lungo termine, per lo sviluppo della tolleranza, il rischio di instaurazione di una dipendenza fisica e psichica con conseguente sindrome di astinenza.

Struttura chimica[modifica | modifica wikitesto]

Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo IUPAC
Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo Merk Index (IX Ed.)

La struttura delle benzodiazepine è costituita da un anello aromatico (benzenico) e da un anello diazepinico costituito da sette atomi: cinque di carbonio e due di azoto con un radicale fenilico in posizione 5 (anche se secondo la numerazione IUPAC attualmente usata e ritrovabile nelle voci relative ai singoli composti in en.wikipedia tutto viene spostato di una posizione, come da schema nella figura a lato e come evidenziato nella nomenclatura dei singoli farmaci). In ogni caso è necessario controllare la nomenclatura, anche se spesso è ritrovabile la seconda.

Sebbene possano sembrare una classe unica di farmaci esistono molte differenze strutturali tra una molecola e l'altra, come è possibile osservare nelle strutture delle diverse Benzodiazepine. Queste differenze si riflettono poi nelle caratteristiche farmacocinetiche e nell'affinità di questi farmaci con il recettore GABA.

Classificazione delle benzodiazepine[modifica | modifica wikitesto]

Sono presenti in letteratura diversi sistemi di classificazione delle benzodiazepine, a seconda dei gruppi liganti e della posizione, dell'emivita plasmatica e della presenza di cataboliti attivi. Essendo gli effetti ansiolitici, ipnotici, miorilassanti e anticonvulsivanti comuni a tutte le benzodiazepine, la classificazione in base agli effetti principali non risulta avere una validità scientifica e pertanto la si utilizza solo su base clinica.

Classificazione in base alla struttura chimica[modifica | modifica wikitesto]

In base alla struttura chimica, primariamente le benzodiazepine possono essere suddivise in:

1,4 Benzodiazepine[modifica | modifica wikitesto]

In questa categoria, l'anello diazepinico presenta due atomi di azoto in posizione 1 e 4. A seconda dei diversi radicali legati possiamo trovar le 2-chetobenzodiazepine, la classe principale di BDZ cioè diazepam e clordemetildiazepam. In posizione 3 può essere presente un anello ossidrilico (R3) e si avranno il lorazepam e oxazepam o derivati. Le nitrobenzodiazepine sono caratterizzate dalla presenza di un gruppo nitro in posizione 7 (R7) cioè clonazepam e flunitrazepam.

1,5 Benzodiazepine[modifica | modifica wikitesto]

Si differenziano dalle precedenti per la posizione degli atomi di carbonio ed azoto nelle posizioni 4 e 5 dell’anello diazepinico. Un esempio è il Clobazam.

Triazolobenzodiazepine[modifica | modifica wikitesto]

Sono caratterizzate dalla presenza di un anello triazolico condensato in posizione 1 come il triazolam e l'alprazolam.

Imidazobenzodiazepine[modifica | modifica wikitesto]

caratterizzate dalla presenza di un anello imidazolico condensato in posizione 1. un esempio è il midazolam.

Classificazione in base all'emivita plasmatica[modifica | modifica wikitesto]

Il più comune sistema di classificazione delle BDZ è in base all'emivita plasmatica t1,2 (tra parentesi il nome commerciale più utilizzato):

Benzodiazepine a lunga durata d’azione[modifica | modifica wikitesto]

Emivita maggiore di 48 ore:

Benzodiazepine a durata d’azione intermedia[modifica | modifica wikitesto]

Emivita compresa tra 24 e 48 ore:

Benzodiazepine a breve durata d’azione[modifica | modifica wikitesto]

Emivita minore di 24 ore:

Benzodiazepine a durata d’azione brevissima[modifica | modifica wikitesto]

Emivita da 1 a 7 ore:

Dosaggio[modifica | modifica wikitesto]

Il dosaggio delle benzodiazepine dipende dalla formula farmaceutica e dalla tipologia del composto (affinità recettoriale) e pertanto non è possibile generalizzare il dosaggio. Ogni singolo benzodiazepina ha il suo dosaggio terapeutico. Inoltre il dosaggio non è assoluto, e dipende soprattutto dalla patologia, dall'effetto ricercato e dalle indicazioni cliniche. Un criterio scientificamente valido ed usato frequentemente per questo tipo di farmaci è l'utilizzo della "minima dose terapeutica". Essa si riferisce alla più piccola quantità di farmaco che induce l'effetto desiderato. Questa dose cambia da farmaco a farmaco, è soggettiva e deve essere individuata attentamente per ogni tipo di terapia.

Effetti terapeutici[modifica | modifica wikitesto]

Le benzodiazepine hanno in comune diversi effetti terapeutici:

  • Ansiolitico (riducono l'ansia);
  • Ipnoinducente o sedativo (inducono il sonno);
  • Miorilassante (rilassano la muscolatura scheletrica);
  • Anticonvulsionante (utilizzato nell'epilessia);
  • Anestetico generale (se utilizzate per via endovenosa).

Gli effetti terapeutici sono dovuti alla capacità di incrementare la trasmissione GABAergica. Tutte le benzodiazepine producono gli effetti descritti, anche se esistono differenze nell'effetto relativo tra una molecola e l'altra grazie all'attività intrinseca di ogni molecola e all'affinità recettoriale.

Quindi non vi sono molecole con un effetto - ad esempio - solo miorilassante, ma potranno essere ad effetto principalmente miorilassante e secondariamente con tutti gli altri, con gradi leggermente minori. Differenti emivite plasmatiche, proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche nonché la rapidità di azione rendono diverse le caratteristiche delle diverse benzodiazepine.

Recenti ricerche dimostrano che le diverse proprietà delle benzodiazepine potrebbero essere spiegate con la presenza di differenti tipi di recettori GABA[1].

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

La modulazione avviene mediante il legame sul recettore GABA-A, un recettore formato da 5 domini transmembrana (alfa, beta, gamma sono le subunità più comuni nelle numerose varianti dei recettori GABA-A). In tale complesso macromolecolare il GABA si lega nell'interfaccia tra la subunità alfa e quella β: tale legame comporta un'apertura dei canali del Cl- con conseguente ingresso dello ione nelle cellule nervose determinando un'iperpolarizzazione e quindi una riduzione della eccitabilità delle cellule stesse. Le Benzodiazepine si legano invece nell'interfaccia tra la subunità γ e la α determinando un aumento di frequenza di apertura del canale e un aumento dell'affinità del GABA al suo sito di legame: ne consegue un flusso maggiore di Cl- in entrata, una maggiore iperpolarizzazione della membrana neuronale (con ampliamento del periodo 'refrattario') e un ritardo dell'insorgenza del nuovo potenziale d'azione. Altre molecole che si legano al recettore GABA (su siti di legame differenti da quello per le Benzodiazepine) sono l'alcool, i barbiturici e i derivati glutetimmidici (ad es. gli antiepilettici).

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Le benzodiazepine possono essere somministrate per via orale, per via rettale, per via endovenosa; data la loro elevata liposolubilità, si distribuiscono bene in tutti i tessuti, passano attraverso la placenta e sono escrete nel latte e nella saliva. Hanno un'emivita variabile da poche ore (2h) ad alcuni giorni (100h), per questo motivo esse vengono utilizzate in diverse patologie per scopi diversi. Il dosaggio, l'emivita plasmatica e l'affinità recettoriale determinano l'applicazione principale dei diversi tipi di benzodiazepine. Sono metabolizzate a livello epatico e il loro metabolismo può aumentare in caso di associazione con barbiturici ed alcool (vedi interazioni), mentre può essere minore nell'anziano. L'escrezione del farmaco avviene per via urinaria (circa 80%) e fecale (circa 10%).

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti collaterali sono solitamente modesti e si presentano solitamente come un'accentuazione degli effetti terapeutici:

  • Eccessiva sedazione
  • Amnesia anterograda;
  • Astenia;
  • Atassia;
  • Aumento di peso;
  • Sonnolenza;
  • Performance cognitive e psicomotorie ridotte;
  • Effetti residui del farmaco (per esempio nel caso venga usata una benzodiazepine a scopo ipnoinducente, si potrebbero avere stordimento, malessere, cefalea).

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Assuefazione o tolleranza[modifica | modifica wikitesto]

Il soggetto durante il trattamento non risponde più alla dose prescritta del farmaco, sufficiente a produrre l'effetto desiderato. Pertanto per ottenere lo stesso effetto terapeutico è necessaria una dose maggiore di benzodiazepine. Generalmente si sviluppa tolleranza all'effetto ipnotico del farmaco dopo molti giorni di utilizzo, mentre è più raro osservare tolleranza per l'effetto ansiolitico.

Dipendenza[modifica | modifica wikitesto]

È il bisogno intenso di assumere il farmaco con comparsa di un disagio psicologico o di una sindrome somatica se esso non viene assunto entro un breve periodo. Tali rischi non si presentano se le benzodiazepine vengono usate per brevi periodi (1-2 settimane).

È dimostrato che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine generalmente sviluppa dipendenza e/o assuefazione. È stato stimato che circa il 50% dei pazienti a cui è stato prescritto il diazepam per 6 mesi ad un dosaggio terapeutico utile, hanno sviluppato una dipendenza fisica. L'interruzione brusca del trattamento può comportare:

Una brusca interruzione nell'assunzione di benzodiazepine può risultare in una severa e molto spiacevole crisi d'astinenza, che può sfociare in:

Abuso[modifica | modifica wikitesto]

Grafico comparativo dei possibili effetti negativi delle benzodiazepine rispetto alle altre droghe da The Lancet

L'abuso delle benzodiazepine dipende principalmente dall'uso come ansiolitico. È necessario distinguere tra l'abuso primario derivante da una dipendenza e tolleranza alle benzodiazepine e un abuso relativo ad altre sostanze. In questo secondo caso infatti l'abuso non è diretto verso le benzodiazepine utilizzate a scopo terapeutico ma verso altre sostanze (alcool, droghe) e l'utilizzo eccessivo di benzodiazepine riflette un abuso generico di diverse sostanze in cui il soggetto esagera l'assunzione.

Iperdosaggio e intossicazione[modifica | modifica wikitesto]

Si manifesta con:

  • profondo torpore;
  • astenia accentuata;
  • raramente coma.

Il sovradosaggio delle benzodiazepine, in particolare se combinate con alcool possono portare anche al coma, ma nel complesso questa interazione non causa severe disfunzioni metaboliche per cui di solito vi è una prognosi positiva. Nel caso di sovradosaggio si manifestano i tipici segni di un uso eccessivo del farmaco come sonnolenza, ipocinesia, eccessiva sedazione. Il sovradosaggio quasi mai è mortale, tranne nei casi pediatrici e nei soggetti anziani oppure quando vi è una forte assunzione insieme ad alcol e/o barbiturici.

L'antidoto per tutte le benzodiazepine è il flumazenil (Anexate).

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

Le benzodiazepine hanno minime interazioni farmacologiche con altri farmaci, sebbene il loro metabolismo ossidativo possa essere inibito dalla cimetidina (farmaco antiulcera), dal disulfiram (usato per prevenire l'assunzione di alcool), dall'isoniazide (antitubercolare) e dai contraccettivi orali. Basse concentrazioni di antagonisti dei recettori alla adenosina (teofillina) sono in grado di antagonizzare gli effetti clinici delle benzodiazepine.

L'assunzione di bevande alcoliche potenzia gli effetti delle benzodiazepine. L'interazione con alcool può avere quasi sempre effetti drammatici: anche un semplice bicchiere di vino associato ad una dose moderata di benzodiazepine può causare una grave depressione respiratoria. In altri termini, l'encefalo è in grado di trasmettere ai muscoli respiratori meno impulsi motori, provocando anossia, che con un processo a catena può a sua volta indurre gravi aritmie cardiache, fino al collasso. Quando si devono assumere benzodiazepine è dunque assolutamente fondamentale bandire l'uso di alcool.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Govoni S., (1998), Neuropsicofarmacologia, UTET, Torino. ISBN 978-88-02-05279-3

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Conte M., (2008), Psicofarmaci. Usi e abusi, verità e falsi miti, caratteristiche ed effetti collaterali, Eclipsi, Firenze, ISBN 978-88-89627-06-8.
  • Rovetto F., (2003), Elementi di psicofarmacologia per psicologi, Franco angeli, Milano ISBN 978-88-464-4330-4
  • Govoni S., (1998), Neuropsicofarmacologia, UTET, Torino, ISBN 978-88-02-05279-3

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