Chinoloni

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Struttura di tutti gli antibiotici chinolonici; il residuo R di solito è una piperazina. Se l'anello fenolico contiene un atomo di fluoro (in rosso), la molecola prende il nome di fluorochinolone

I chinoloni sono chemioterapici (quindi antinfettivi ad uso sistemico di origine sintetica) recentemente introdotti nell'uso clinico: la loro scoperta risale, infatti, alla fine degli anni cinquanta. Un gruppo di ricerca, durante la sintesi della clorochina, isolò un composto chinolonico, avente proprietà antibatterica. Nell'uso comune vengono definiti antibiotici ma, in senso stretto, non potrebbero essere inclusi in questa classe perché non sono molecole di origine naturale ma solo di sintesi.

La maggior parte dei chinoloni utilizzati correntemente in medicina appartengono ad un sottogruppo chiamato fluorochinoloni, che si distinguono dai primi per la presenza di una sostituzione in posizione 6 dell'anello fenolico centrale con un atomo di fluoro.

A seconda del loro spettro d'azione e del loro sito d'azione, vengono divisi in appartenenti a:

  • I generazione: attivi contro batteri Gram negativi non particolarmente resistenti, usati esclusivamente per le infezioni delle vie urinarie;
  • II generazione: attivi contro batteri Gram negativi, anche resistenti come la Pseudomonas aeruginosa, usati per lo più nelle infezioni delle vie urinarie ma, in alcuni casi, anche per infezioni sistemiche;
  • III generazione: attivi anche contro parecchi batteri Gram positivi, usati soprattutto contro le infezioni sistemiche.
  • Ultima generazione: attivi contro Gram negativi; migliore attività contro Gram positivi; non inibiscono il CYP1A2.


Meccanismo d'azione[modifica | modifica sorgente]

Tutti i composti chinolonici inibiscono due enzimi, uno appartenente alla famiglia delle topo-isomerasi,l'altro delle girasi; responsabili, rispettivamente, dell'isomerizzazione spaziale dell'alfa-elica (DNA girasi) e di mantenere distaccati il filamento stampo e il filamento inerte (topoisomerasi). La girasi o la topoisomerasi arrivano tagliano il doppio filamento di DNA circolare, rompendo grazie all'attacco nucleofilo di ossidrile tirosinico del ponte diestereo, lo avvolgono in un senso levogiro e poi risaldano il filamento.

Nei batteri Gram positivi interagisce specificamente con la topoisomerasi IV che separa i due filamenti di DNA nella fase di replicazione.

Questi enzimi sono presenti sia nelle cellule batteriche sia in quelle di tutti i mammiferi in isoforme piuttosto conservate, il basso grado di tossicità di queste molecole deriva, prettamente, dal diverso grado di affinità che hanno le topo-isomerasi batteriche con i chinolini e i fluorochinoloni. L'azione dei derivati chinolonici è dipendente dalla loro concentrazione e dal pH del mezzo in cui si trovano (l'attività decresce al diminuire del pH).

A causa del loro meccanismo d'azione i fluorochinoli sono utili nel trattamento di patologie causate da gram+, gram-, clamidie, ricketie ed alcuni micoplasmi (no bovis ed hyopneumoniae). È utile nel trattamento di patologie a carattere zoonosico, come la brucellosi.

I fluorochinoloni non devono essere utilizzati, né in bambini sotto i 12 anni di età, né in cani di piccola stazza e gatti sotto gli 8 mesi di età o cani di grossa stazza sotto i 13-14 mesi di età; questo perché le suddette molecole presentano una notevole tossicità verso la cartilagine di accescimento (diafisaria ed epifisaria) provocandone la prematura ossificazione. In medicina veterinaria l'utilizzo di queste molecole in animali troppo giovani può portare a dover sacrificre l'animale. È opportuno evitare la somministrazione contemporaneamente a teofillina o altri farmaci utili in diffusi processi infettivi.

I chinoloni sono inibitori di una proteina detta CYP1A2 e quindi rallentano la metabolizzazione di molecole o farmaci substrato di questo citocromo.

Questi tipi di antibiotico formano sali poco solubili con ioni magnesio, ferro, calcio, zinco e alluminio. L'assunzioni dei sali di questi metalli diminuisce la biodisponibilità orale dello stesso antibiotico.

Derivati di prima generazione[modifica | modifica sorgente]

Capostipite è l'acido nalidixico, appartenente alla I generazione: usato solo contro infezioni urinarie di sicura origine batterica di tipo Gram negativa; ha azione antipiretica paragonabile all'acido acetilsalicilico. La posologia prevede somministrazione iniziale di 4g al dì, in dosi suddivise per due settimane, per via orale; poi 2g al dì.

Derivati di seconda generazione[modifica | modifica sorgente]

Grazie ad un derivato piridopirimidinico dell'acido nalidixico cioè l'acido pipemidico, l'azione dei chinoloni di II generazione sono attivi su Pseudimonas. L'acido pipemidico è di fatti circa 10 volte più potente dell'acido nalidissico e richiede dosaggi molto inferiori come 800 mg/die.

Studi successivi hanno portato all'introduzione di un atomo di fluoro al carbonio 6, che conferisce alla molecola importanti caratteristiche:

  • resistenza metabolica: aumenta l'azione contro infezioni sistemiche e l'escrezione in forma non modificata nelle urine;
  • incrementa la potenza: diminuzioni della posologia;
  • amplia lo spettro d'azione: anche contro batteri Gram negativi molto resistenti.

Raramente si verificano reazioni allergiche e shock anafilattici; inoltre, non inducono resistenza nei batteri attraverso i plasmidi. Tra le molecole appartenenti a questa classe, la ciprofloxacina è la più attiva mentre l'ofloxacina ha la migliore farmacocinetica.

Derivati di terza generazione[modifica | modifica sorgente]

In questi derivati di sintesi, oltre all'atomo di fluoro in 6, l'aggiunta di un sostituente eterociclico in posizione 7 migliora la farmacocinetica e amplia lo spettro anche ai Gram positivi. Importante è stata anche la sostituzione sull'atomo di azoto 1 del gruppo etilico con un gruppo ciclopropilico.

Fenomeni di resistenza[modifica | modifica sorgente]

La resistenza ai chinoloni è dovuta principalmente a: 1.Mutazioni puntiformi del gene della girasi 2.Mutazioni nei geni che codificano per le porine, proteine di membrana mediante le quali i chinoloni penetrano nei batteri Gram negativi. 3.Mutazioni che riducono i lipopolisaccaridi

Effetti collaterali[modifica | modifica sorgente]

Problemi neurologici[modifica | modifica sorgente]

- Un recente studio [1] ha evidenziato la possibile connessione causale tra l'assunzione per via sistemica di fluorochinoloni e l'insorgenza di neuropatie periferiche, tra le quali anche la Sindrome di Guillain-Barré, che costituisce una sindrome neurologica spesso invalidante e, in alcuni casi, persino letale. In particolare, lo studio riporta come su 46.257 segnalazioni di eventi avversi determinati dall'assuzione di fluorochinoloni, vi siano stati complessivamente 539 casi di neuropatia periferica, con una incidenza del 9% per i casi di Sindrome di Guillain-Barré.

Problemi muscoloscheletrici[modifica | modifica sorgente]

- Uno studio del 1997 [2] condotto presso l'Università di Vienna segnala che i fluorochinoloni ciprofloxacina e ofloxacina potrebbero avere degli effetti dannosi sulla cartilagine umana. I risultati degli esperimenti condotti hanno mostrato, in vitro, una condrotossicità sulla cartilagine umana (necrosi dei condrociti verificata al microscopio elettronico).

- tendiniti (inclusa la possibilità di rottura spontanea del tendine di Achille, anche a distanza di mesi dall'interruzione della terapia con fluorochinoloni).

Altri effetti collaterali[modifica | modifica sorgente]

- disturbi gastroenterici; rari effetti psicostimolanti (interferiscono con la trasmissione del GABA e dell'adenosina

In medicina veterinaria si sta rivalutando, a livello internazionale, l'utilizzo dei fluorochinoloni negli animali da reddito a causa del notevole sviluppo di forme di resistenza nell'uomo.[senza fonte]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Ali AK. (2013), "Peripheral neuropathy and Guillain-Barré syndrome risks associated with exposure to systemic fluoroquinolones: a pharmacovigilance analysis".
  2. ^ Menschik M., Neumuller J., Steiner C-W, Erlacher L., Koller M., Ullrich R., Graninger W. and Graninger W. B. (1997), "Effects of Ciprofloxacin and Ofloxacin on Adult Human Cartilage In Vitro" in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society of Microbiology, pp. 2562–2565.

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

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