Ciprofloxacina

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Ciprofloxacina
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Nome IUPAC
Acido 1-Ciclopropil-6-Fluoro-1,4-Diidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-chinolincarbossilico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C17H18FN3O3
Massa molecolare (u) 331.345 g/mol
Numero CAS [85721-33-1]
Codice ATC J01MA02
PubChem 2764
DrugBank APRD00424
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica Antibatterico - antiinfettivo - chinolone
Teratogenicità controindicato per le donne in gravidanza[1]
Modalità di
somministrazione
orale, endovenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 70-80%
Metabolismo Epatico, compreso CYP1A2
Emivita 240 minuti
Escrezione Renale
Indicazioni di sicurezza
Frasi H ---
Consigli P ---[2]

Ciprofloxacina è il nome generico internazionale di un antibiotico sintetico del gruppo dei fluorochinoloni.

La molecola, concepita dalla Bayer, è stata messa in commercio con il nome commerciale Cipro e altre varianti in diversi mercati, ad esempio fra i farmaci veterinari. In Italia è commercializzato con i nomi Ciproxin, Flociprin (quest'ultimo, ora, commercializzato con il nome di Flontalexin).

La Ciprofloxacina è battericida, il suo modo di agire dipende dal blocco della replicazione del DNA batterico, attraverso la sua legatura all'enzima DNA girasi (una topoisomerasi di tipo II), il quale consente lo srotolamento necessario per replicare una doppia elica di DNA. Il farmaco ha cento volte una più rilevante affinità per la DNA girasi batterica rispetto a quella dei mammiferi.

Il farmaco viene pertanto comunemente prescritto in caso di infezioni alle vie respiratorie, infezioni alle vie urinarie, batteri trasmessi sessualmente, sepsi, legionella. La dose in caso di infezione respiratoria varia da 500 a 1500 mg/giorno in due dosi mattino-sera.

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Durata della terapia: i trattamenti antibiotici in genere devono essere proseguiti per almeno due giorni dopo la scomparsa dei sintomi. La durata della terapia varia a seconda dell’infezione batterica (tempi indicativi): 7-14 giorni per le infezioni non complicate sostenute da batteri sensibili alla ciprofloxacina; 1 giorno di trattamento per la gonorrea acuta non complicata e per la cistite; fino a 7 giorni per le infezioni renali, delle vie urinarie e della cavità addominale; nei pazienti immunodepressi, il trattamento antibiotico deve coprire tutta la fase di neutropenia; fino ad un massimo di 2 mesi, in caso di osteomielite. In caso di infezioni streptococciche o sostenute da Chlamydia, il trattamento con ciprofloxacina deve continuare almeno per 10 giorni, per ridurre il rischio di complicanze tardive[3].

Lesioni tendinee: il rischio di tendinite o rottura tendinea è un evento raro associato alla terapia con fluorochinoloni, che può verificarsi sia durante il trattamento stesso sia a distanza di mesi. L’incidenza stimata nella popolazione generale è pari allo 0,14-0,40%. Il rischio aumenta nei pazienti con età > 60 anni, in quelli in terapia corticosteroidea, nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo (l’incidenza può arrivare fino al 15%)[4]. Altri fattori che possono aumentare il rischio di rottura dei tendini comprendono attività fisica intensa, insufficienza renale, e disturbi tendinei pregressi (es. artrite reumatoide). Uno studi caso-controllo condotto in Italia su 22.194 casi di tendinite non traumatica e 104.906 controlli ha rilevato che l’uso di fluorochinoloni era associato in modo significativo a disturbi tendinei vari, a rottura di tendine e a rottura del tendine di Achille. A seguito del trattamento con fluorochinoloni la rottura del tendine di Achille è stata osservata in 1 su 5989 pazienti di qualsiasi età e in 1 su 1638 pazienti di età > 60 anni[5]. Sospendere la terapia con ciprofloxacina in presenza di sintomi riconducibili a danno tendineo (dolore, gonfiore, infiammazione o rottura tendinea)[3].

Ipersensibilità: la ciprofloxacina può provocare reazioni di ipersensibilità già dopo la prima somministrazione. In caso di ipersensibilità sospendere l’antibiotico[3].

Reazioni avverse epatiche: la ciprofloxacina è stata associata a necrosi epatica fino a insufficienza epatica potenzialmente fatale. Monitorare segni o sintomi di tossicità epatica (anoressia, itterizia, urine scure, prurito o sensibilità addominale), e nel caso interrompere la terapia antibiotica[3].

Reazioni avverse centrali: la ciprofloxacina è stata associata a sintomi psichici quali depressione e psicosi. Nel caso si verifichino cambiamenti comportamentali nel paziente è necessario sospendere il farmaco[3].

Epilessia e disturbi del SNC: in pazienti con epilessia o altre lesioni a carico del sistema nervoso centrale (per esempio soglia convulsiva ridotta, anamnesi di crisi epilettiche, flusso sanguigno ridotto a livello cerebrale, variazioni della struttura cerebrale o ictus), l’impiego della ciprofloxacina deve essere valutato attentamente per il maggior rischio di effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale[3].

Prolungamento dell’intervallo QT: raramente la ciprofloxacina è stata associata a episodi di prolungamento dell’intervallo QT, condizione che può scatenare gravi aritmie ventricolari quali la torsione di punta. Somministrare l’antibiotico con cautela in pazienti a rischio di aritmia o che sono in terapia con farmaci in grado di prolungare l’intervallo QT[3].

Cristalluria: è stata segnalata l’insorgenza di cristalluria associata all’impiego di ciprofloxacina. Per ridurre il rischio di cristalluria mantenere una adeguata idratazione del paziente ed evitare una eccessiva alcalinità delle urine[3].

Glucosio-6-fosfato deidrogenasi: i pazienti con un’anamnesi familiare o con effettive anomalie dell’attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, sono predisposti a reazioni emolitiche con i chinoloni e pertanto la ciprofloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti[3].

Fotosensibilità: la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni possono provocare fotosensibilità. Evitare l’esposizione ai raggi solari e ai raggi UV durante la terapia antibiotica. Se questo non fosse possibile adottare l’uso di sistemi di schermatura e di creme solari con elevato fattore di protezione. Se si manifestano reazioni di fotosensibilità, interrompere il trattamento con ciprofloxacina[3].

Reazioni locali al sito di iniezione: la somministrazione di ciprofloxacina per via parenterale con velocità di infusione pari o inferiore a 30 minuti e/o impiego di vene di piccolo calibro aumenta il rischio di reazioni locali al sito di infusione[3].

Miastenia grave: la ciprofloxacina può provocare un peggioramento della miastenia grave. Nel caso si manifestino i sintomi di un peggioramento della malattia, considerare la possibilità di interrompere il trattamento antibiotico[3].

Tubercolosi: poiché la ciprofloxacina ha una discreta attività verso il Mycobacterium della tubercolosi, è possibile ottenere esiti falsi-negativi quando il prelievo dei campioni avviene durante il trattamento con ciprofloxacina[3].

Infezioni gravi: nel caso di infezioni gravi (per esempio sepsi), il trattamento in monoterapia con ciprofloxacina è giustificato solo se l’infezione è sostenuta da batteri sensibili all’antibiotico[3].

Sifilide: la ciprofloxacina non è risultata efficace nel trattamento della sifilide. Poiché gli antibiotici usati ad alti dosi per brevi periodi nel trattamento della gonorrea possono mascherare o ritardare i sintomi di incubazione della sifilide, i pazienti con gonorrea dovrebbero eseguire un test sierologico per escludere la presenza di sifilide prima di iniziare il trattamento antibiotico e i pazienti trattati con ciprofloxacina dovrebbero ripetere il test sierologico per la sifilide dopo 3 mesi[3].

Parotite: non si consiglia l’impiego di ciprofloxacina in caso di parotite acuta non complicata (preferire una penicillina penicillasi-resistente o una cefalosporina)[3].

Polmonite: non si consiglia l’impiego di ciprofloxacina come farmaco di prima scelta nel trattamento della polmonite pneumococcica[6].

Colite pseudomembranosa: se durante o dopo la terapia con ciprofloxacina si manifesta diarrea grave e/o persistente, considerare la possibile insorgenza di colite pseudomembranosa (complicanza acuta e potenzialmente fatale associata alla terapia antibiotica). Nel caso interrompere il trattamento con ciprofloxacina e iniziare una terapia adeguata. I farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati[3].

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450: i fluorochinoloni possono aumentare i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli enzimi citocromiali del tipo CYP3A e CYP1A per inibizione farmacometabolica[7]. L’enzima citocromiale CYP3A4 è responsabile del metabolismo epatico di circa il 50% dei farmaci. L’interazione farmacologica può tradursi in un aumento degli effetti avversi fino a grave tossicità. La co-somministrazione di ciprofloxacina con farmaci substrato degli enzini citocromiali CYP1A e 3A richiede pertanto un attento monitoraggio per evidenziare eventuali segli clinici di sovradosaggio[3].

Barbiturici: la somministrazione per endovena di ciprofloxacina e barbiturici, richiede il monitoraggio della funzione cardiovascolare[3].

Teofillina: la somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può indurre un aumento elevato della concentrazione plasmatica della teofillina fino a comparsa di tossicità. In caso di associazione potrebbe essere necessario ridurre la dose di teofillina[3].

Ciclosporina: l’associazione della ciprofloxacina con la ciclosporina provoca un aumento transitorio della creatininemia. Nei pazienti trattati contemporaneamente con i due farmaci monitorare la creatinina plasmatica con cadenza bisettimanale[3].

Metotrexato: la ciprofloxacina inibisce il trasporto tubulare renale del metotrexato, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexato e della sua tossicità. In caso di associazione monitorare segni o sintomi riconducibili a tossicità da metotrexato[3].

Farmaci alcalinizzanti: la somministrazione di farmaci in grado di aumentare il pH delle urine (verso l’alcalinità) favorisce il rischio di cristalluria associata a ciprofloxacina[3].

Sucralfato, antiacidi o preparati contenenti alluminio, magnesio, calcio, zinco e ferro: evitare la somministrazione contemporanea di ciprofloxacina con questi farmaci. Somministrare ciprofloxacina almeno 1-2 ore prima o 3-4 ore dopo questi farmaci[3].

Benzalconio cloruro: il benzalconio cloruro è controindicato nei pazienti portatori di lenti a contatto. Il benzalconio infatti tende a concentrarsi nella lente danneggiando l’occhio[3].

Sodio: alcune soluzioni per infusione di ciprofloxacina contengono sodio. Questo deve essere tenuto in considerazione nel caso di pazienti sottoposti a una dieta iposodica[3].

Glucosio: in caso di pazienti diabetici, considerare l’eventuale contenuto di glucosio nelle formulazioni endovenose a base di ciprofloxacina[3].

Incompatibilità: la ciprofloxacina risulta incompatibile con eparina sodica, flucloxacillina, amoxicillina, amossicillina/acido clavulanico, aminofillina[3].

Attività che richiedono attenzione e coordinazione costante: è opportuna cautela nello svolgimento di attività che richiedono attenzione e coordinazione costante, perché la ciprofloxacina può ridurre la capacità di attenzione del paziente[3].

Insufficienza renale: la dose di ciprofloxacina deve essere adeguata alla funzionalità renale con riduzioni progressive del dosaggio a seconda del grado di insufficienza renale[3].

Insufficienza epatica: non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve-moderato[3].

Pazienti anziani: non somministrare la ciprofloxacina a intervalli di tempo inferiori alle 12 ore (per ridurre il rischio di accumulo del farmaco nell’organismo)[8]. Questa classe di pazienti, inoltre, presenta un rischio maggiore di danno tendineo da fluorochinoloni, sebbene tale danno costituisca un evento collaterale raro[3].

Età pediatrica: la ciprofloxacina dovrebbe essere usata nei pazienti pediatrici solo per le indicazioni registrate in quanto è stato osservata artropatia delle articolazioni negli animali immaturi[3].

Gravidanza: in vivo i chinoloni sono stati associati ad effetti tossici sullo sviluppo cartilagineo (artropatia). Sebbene queste osservazioni non siano state confermate nell’uomo, l'uso dei chinoloni nelle donne in gravidanza non è raccomandato[3].

Allattamento: la somministrazione di ciprofloxacina durante l’allattamento è controindicata poiché i chinoloni alle dosi terapeutiche sono escreti nel latte materno in quantità rilevabili, con potenziali effetti clinici[3].

Attività[modifica | modifica sorgente]

È un antibiotico ad ampio spettro attivo per entrambi batteri Gram-positivi e Gram-negativi.

Principalmente su: Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Hafnia, Edwardsiella, Proteus, Pronvidecia, Morganella, Yersinia, Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas, Pasteurella, Haemophilus, Campylobacter, Pseudomonas, Legionella, Neisseria, Moraxella, Acinetobacter, Brucella, Staphylococcus, Listeria, Corynebacterium, Chlamydia, Bacillus anthracis, che causa l'antrace.

Può essere efficace anche su: Gardnerella, Flavobacterium, Alcaligenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum

Risultano resistenti: Enterococcus faecium, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides, Bacteroides e altri organismi anaerobi.

Inefficace nei confronti all'agente eziologico della sifilide, (Treponema pallidum), e di altre spirochete come quelle del genere borrelia, dal momento che questi batteri non abbisognano dell'enzima DNA girasi per la trascrizione e replicazione.

Data la sua attività ad ampio spettro sicura ed efficace, inizialmente se ne faceva ricorso solo per avere una soluzione per difficili o farmaco resistenti infezioni. Come con altri antibiotici, il passare del tempo e la diffusione ha portato ad un aumento di infezioni resistenti alla ciprofloxacina, principalmente in ambito ospedaliero (con stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas, Acinetobacter e Alcaligenes faecalis). Di questo problema sono anche responsabili la prescrizione di fluorochinoloni a basso costo, meno potenti e la molta estesa aggiunta di ciprofloxacina e altri antibiotici nell'allevamento di animali (che, per ragioni che non sono chiare, portano ad un maggiore e più rapido aumento di peso).

Informazioni d'uso[modifica | modifica sorgente]

Il farmaco è disponibile per uso orale e parenterale. È indicato per le infezioni delle vie respiratorie (con esclusione della polmonite da Pneumococco), Infezioni del rene e delle vie urinarie, nelle infezioni dell'apparato gastroenterico, nella gonorrea, e nella sepsi da microorganismi sensibili.

La ciprofloxacina, inoltre, è il primo antibiotico consigliato nella terapia iniziale dell'antrace.

Il farmaco è codificato come J01MA02 nella classificazione ATC.bayer

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

L'assorbimento è facilitato a digiuno (almeno due ore dopo il pasto, almeno un'ora prima del pasto) e già dopo una o due ore dall'assunzione vengono raggiunti i massimi livelli ematici.

La ciprofloxacina ha una biodisponibilità del 70-80% e si lega poco alle proteine plasmatiche (per il 23-30%) circolando nel plasma per lo più nella forma non ionizzata. È in grado di penetrare agevolmente nei tessuti ove raggiunge livelli anche superiori a quelli sierici, ed in effetti ha un notevole volume di distribuzione (2-3 l/Kg).

La ciprofloxacina viene eliminata attraverso le urine ove si ritrova per lo più nella forma immodificata. Sono, tuttavia, noti anche quattro metaboliti: la desetilenciprofloxacina, la sulfociprofloxacina, l'ossociprofloxacina e la formilciprofloxacina. Una piccola parte del farmaco viene eliminata per via biliare (1%) o per secrezione nell'intestino.

Effetti collaterali[modifica | modifica sorgente]

Il farmaco in genere è ben tollerato. Il maggiore effetto indesiderato constatato sono irritazioni gastrointestinali, comuni con molti antibiotici (diarrea, dolori addominali, dispepsia, nausea e vomito). Sono stati anche segnalati: rash cutanei e prurito, cefalea, vertigini, disturbi del sonno e confusione mentale (<10% dei casi).

Effetti collaterali meno frequenti sono (<1%): reazioni da ipersensibilità, astenia, anoressia, confusione mentale, depressione, alterazioni ematologiche e dell'azotemia e della creatininemia, disturbi sensitivi (dell'olfatto, del gusto, della vista e dell'udito). Sono stati segnalati anche casi di anemia emolitica, insufficienza renale od epatica.

Un effetto raro (<0,01%) ma che in alcune situazioni deve essere tenuto ben presente è il danno tendineo che talvolta può arrivare alla rottura. Per tale motivo la ciprofloxacina (come del resto tutti i chinolonici) non deve essere somministrata a persone che abbiano già avuto problemi di tal sorta. Le persone anziane, inoltre, sono più predisposte a questo danno, specie se sono in terapia con corticosteroidi. Non appena si sospetta la presenza di una tendinite, il farmaco dev'essere subito sospeso.

Gli effetti fin qui descritti sono comuni anche ad altri chinolonici. Segnalazioni proprie per la ciprofloxacina comprendono anche: flatulenza, tremori, aumento della glicemia, tachicardia, tinniti, vampate e sudorazione, edema, sincope, eritema nodoso o comparsa di una dermatite bollosa. Si possono avere anche dolore e flebite nella sede dell'iniezione.

La ciprofloxacina può diminuire le capacità di reazione per cui può influenzare la guida degli autoveicolo. Tale effetto si accentua nel caso si verifichi la contemporanea assunzione di alcool.

Controindicazioni[modifica | modifica sorgente]

Come tutti i chinolonici la ciprofloxacina deve essere evitata in gravidanza, durante l'allattamento ed in bambini di età inferiore a 18 anni in quanto in modelli animali si è notata la comparsa di erosioni della cartilagine delle grosse articolazioni sebbene sull'uomo questo effetto non sia certo.

Vi è, inoltre, controidicazione all'uso in persone affette da epilessia, o comunque predisposte alle convulsioni in quanto i chinolonici possono, in questi casi, favorire la comparsa del disturbo in questione (specie se associati con i FANS), da deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (in quanto vi è rischio di comparsa di emolisi) o da miastenia gravis (per la possibilità di esacerbare la malattia). Bisogna fare attenzione anche a somministrare il farmaco in persone con insufficienza renale nelle quali la dose da usare deve venir dimezzata.

Interazioni[modifica | modifica sorgente]

L'interazioni con farmaci antiacidi, sucralfato o composti che contengano ferro, rame, zinco, magnesio, alluminio, calcio o che siano assai tamponati, può determinare una riduzione dell'assorbimento della ciprofloxacina che va perciò assunta due ore prima o quattro ore dopo i precedenti. Non si ha, invece, nessuna interazione con gli antagonisti del recettore H2. Si consiglia inoltre di evitare l'assunzione contemporanea di latte e suoi derivati o alimenti che contengano o che siano addizionati con calcio. La metoclopramide, invece, accelera l'assorbimento della ciprofloxacina riducendo, così, il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica.

Il probenecid può ridurre l'eliminazione renale della ciprofloxacina i cui livelli ematici, perciò, possono aumentare. Gli analgesici oppioidi, invece, possono diminuire i livelli di ciprofloxacina che, a sua volta, è in grado di diminuire il trasporto tubulare del metotrexato i cui valori plasmatici possono, così, aumentare favorendo la comparsa di tossicità. Si ritiene, inoltre, ch'essa possa aumentare la concentrazione plasmatica della fenitoina.

Ciprofloxacina, se assunta con teofillina, ne può aumentare i livelli ematici anche a livelli tossici. È in grado, poi, di aumentare la sensibilità alla caffeina interferendo col metabolismo di quest'ultima.

L'associazione con i FANS, come si è visto prima, può favorire la comparsa di convulsioni.

Se viene assunta ciprofloxacina in contemporanea con la ciclosporina, può comparire un aumento della creatininemia che va perciò monitorata frequentemente.

La ciprofloxacina può aumentare l'attività del warfarin, dell'acenocumarolo e dalla glibenclamide.

La casa produttrice del farmaco antimalarico costituito dall'associazione dell'artemetere con la lumefantrina ne sconsiglia l'associazione con i chinolonici.

L'assorbimento del farmaco è facilitato a digiuno (almeno due ore dopo il pasto, almeno un'ora prima del pasto),

Resistenza[modifica | modifica sorgente]

La comparsa di resistenza batterica alla ciprofloxacina sembra essere un processo graduale che procede per stadi successivi. Non è noto, inoltre, lo sviluppo di una resistenza mediata da plasmidi.

Non sussistono fenomeni di resistenza crociata per cui il farmaco può essere utilizzato anche con batteri che siano resistenti a composti non chinolonici. Sussiste, invece, resistenza da parte di batteri resistenti ad altri inibitori della DNA girasi anche se rispetto alla ciprofloxacina questo fenomeno è un po' meno pronunciato per cui la si può usare anche con ceppi che siano resistenti alle molecole meno attive di questa classe di farmaci antibiotici.

La resistenza ai fluorochinolonici dipende da due meccanismi:

  • modifiche degli amminoacidi della DNA girasi, specie di quelli della parte N-terminale della subunità A,
  • diminuzione della concentrazione intracellulare del farmaco per diminuzione delle porine della membrana esterna o per presenza di un sistema di trasporto energia-dipendente che espelle il composto.

Aspetti economici[modifica | modifica sorgente]

La scoperta e lo sviluppo della ciprofloxacina è un raro caso di un'effettiva innovazione dello sviluppo di un nuovo farmaco, aprendo a un'intera nuova classe di antibiotici per ulteriori ricerche, sviluppo, e messa in commercio. Ancor più sorprendente, sembra essere il caso dove il primo farmaco scoperto di questa classe rimane il gold standard in termini di efficacia, con gli altri farmaci sviluppati da altre case farmaceutiche relegati allo stato di imitazione e forzati a competere sulla base di un costo minore.

Incoraggiata dalla grandezza di questo successo, come pure dall'afflusso di denaro, Bayer Pharmaceutical si imbarcò nel progetto di diventare da una piccola industria farmaceutica ad una importante società nel mercato farmaceutico internazionale, con un futuro certo nel campo degli antibiotici. Sfortunatamente, la combinazione: tendenza degli antibiotici di essere considerati una merce e prescritti sulla base di prezzo ridotto; l'incapacità della Bayer di proseguire con un'altra colossale scoperta e una flessione del mercato farmaceutico internazionale costrinse Bayer ad un importante ridimensionamento nel 2000-2001. A fronte dell'imminente scadenza del brevetto della ciprofloxacina, Bayer è ricorsa alla strategia solita delle società farmaceutiche in tali situazioni: focalizzarsi sullo sviluppo e brevetto di nuove varianti del vecchio farmaco (es. ciprofloxacina pediatrica, endovenosa, monodose ecc.). che avrà l'effetto secondario di estendere il brevetto del farmaco originale.

"Cipro" divenne una parola familiare negli Stati Uniti durante l'attacco postale con l'impiego dell'antrace dopo i fatti dell'11 settembre. Bayer ebbe un contraccolpo finanziario dovuto all'aumento delle spese per fare fronte al rapido aumento della produzione del farmaco, che è stato venduto al governo ad un prezzo al di sotto del prezzo di mercato. Nonostante ciò, non mancarono attacchi dalla stampa, che la descrivevano come una «affarista di guerra», anziché una collaboratrice alla sicurezza pubblica.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Foglietto illustrativo - voce "Gravidanza e allattamento"
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. del 15.05.2012
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai Pharmamedix: Ciprofloxacina http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Ciprofloxacina&vo=Avvertenze
  4. ^ Muzi F. et al., Transplant Proc., 2007, 39, 1673
  5. ^ Corrao G. et al., Drug Saf., 2006, 29, 889
  6. ^ Carbon C., Drugs, 1993, 45 (Suppl. 3), 91
  7. ^ McLellan R.A. et al., Drug Metab. Dispos., 1996, 24 (10),1134
  8. ^ Vance-Bryan K. et al., Clin. Pharmacokinet., 1990, 19, 434

Collegamenti[modifica | modifica sorgente]