Glucosio-6-fosfato deidrogenasi

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glucosio-6-fosfato deidrogenasi
Modello tridimensionale dell'enzima
Modello tridimensionale dell'enzima
Numero EC 1.1.1.49
Classe Ossidoreduttasi
Nome sistematico
D-glucosio-6-fosfato:NADP+ 1-ossidoreduttasi
Altri nomi
NADP-glucosio-6-fosfato deidrogenasi NADP-dipendente; 6-fosfoglucosio deidrogenasi; enzima di Entner-Doudoroff; G6PDH; GPD; G6PD
Banche dati BRENDA, EXPASY, GTD, KEGG, PDB
Fonte: IUBMB
glucosio-6-fosfato deidrogenasi
Gene
HUGO G6PD
Entrez 2539
Locus Chr. X q28
Proteina
OMIM 305900
UniProt P11413
Enzima
EC number 1.1.1.49

La glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è l'enzima che catalizza la prima reazione della via dei pentoso fosfati:

D-glucosio 6-fosfato + NADP+ D-glucono-1,5-lattone 6-fosfato + NADPH + H+

Tale reazione è la prima della fase detta ossidativa, che ha lo scopo di trasformare uno zucchero aldoso a sei atomi di carbonio (con un gruppo fosfato al carbonio 6) in uno zucchero pentoso (con un fosfato al carbonio 5), il ribosio-5-fosfato, a partire dal quale viene sintetizzato il fosforibosilpirofosfato (PRPP), necessario per la biosintesi dei nucleotidi purinici e pirimidinici.

Funzionamento[modifica | modifica wikitesto]

La G6PD, nella prima tappa della via, catalizza la deidrogenazione del glucosio-6-fosfato a 6-fosfoglucono-Δ-lattone, utilizzando come cofattore una molecola di NADP+ (Nicotinammide Adenin Dinucleotide Fosfato) che preleva gli equivalenti riducenti dal carbonio 1 del glucosio-6-fosfato. Dunque in questa reazione si genera NADPH + H+, il quale è un riducente importantissimo in processi anabolici quali la biosintesi degli acidi grassi e del colesterolo, ma anche come cofattore di enzimi che catalizzano la detossificazione di specie reattive perossidanti come il perossido di idrogeno (H2O2). Il NADPH, infatti, è coenzima della catalasi, enzima che detossifica il perossido di idrogeno ad acqua e ossigeno molecolare, ma ha anche un altro essenziale ruolo. La detossificazione del perossido di idrogeno ad acqua può infatti essere catalizzata da un altro enzima, detto glutatione perossidasi, in cui il glutatione riduce l'acqua ossigenata ossidandosi; per rigenerare enzima attivo dopo ogni reazione di detossificazione, il glutatione della perossidasi deve essere di nuovo ridotto, e questo compito è assolto dal NADPH il quale cede i propri equivalenti riducenti al glutatione riducendolo.

In specifici casi, la G6PD è in grado di agire con una velocità di reazione molto ridotta anche sul β-D-glucosio o su altri zuccheri. In determinate condizioni, è anche in grado di ridurre il NAD+ invece che il NADP+.

Carenza[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

In caso di carenza genetica di G6PD, condizione nota come favismo, la prima reazione della via del pentosio fosfato non è svolta efficientemente, per cui si crea una carenza di NADPH. Da ciò deriva l'impossibilità di riportare ogni volta il glutatione della perossidasi in forma ridotta, cosicché diventa difficile la detossificazione di specie reattive perossidanti come l'acqua ossigenata ed altri radicali derivanti da farmaci (antimalarici, sulfamidici) o anche da un agente tossico contenuto nelle fave, la divicina.

In caso di contatto con questi tossici, i soggetti fabici, vengono esposti ad altissimo stress ossidativo, a cui vanno particolarmente soggette le membrane cellulari. Il danno maggiore è subito dagli eritrociti, i quali vanno incontro a lisi, con liberazione di emoglobina in circolo e conseguente possibilità di ittero: si ha una crisi emolitica. Per questo è importante che persone affette da favismo non vengano mai a contatto, né diretto né indiretto, con fave fresche, ed anche che non gli vengano somministrati determinati farmaci; nel caso ciò succedesse, la crisi emolitica scatenata potrebbe in breve condurre a morte.

Metabolismo del glutatione, condizione di deficienza del G6PD

Regolazione dell'enzima[modifica | modifica wikitesto]

L'enzima può essere soggetto a regolazione a diversi livelli.

Suoi inibitori allosterici sono l'AMP e l'ADP ed un suo prodotto di reazione, il NADPH+. Può essere modulata anche dall'intermedio palmitoil-coenzima A e dalle concentrazioni di anioni pirofosfato. Gli anioni vanadato inibiscono l'enzima in modo competitivo, mentre l'unico inibitore non-competitivo noto è lo steroide endogenodeidroepiandrosterone (ne esistono anche dei derivati più potenti), usato nei laboratori di biochimica per lo studio dell'enzima.

In presenza di uno stato diabetico, le alte concentrazioni cellulari o tissutali di glucosio portano all'inibizione dell'enzima attraverso la sua fosforilazione mediata dalla chinasi AMP ciclico-dipendente (PKA). A livello endoteliale, invece, l'enzima può essere fosforilato su tirosina dalla chinasi proto-oncogenica c-Src. Questo processo sembra possa servire ad alcune delle azioni molecolari del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) per promuovere l'angiogenesi.

Infine, l'enzima è naturalmente indotto dall'insulina attraverso l'ausilio della via metabolica della chinasi dipendente dai fosfoinositidi (PI-3K) e dalla chinasi mitogenica MTOR. Il processo, infatti, è sensibile all'inibitore di questa chinasi, l'immunosoppressore rapamicina.

Le varianti alleliche dell'enzima[modifica | modifica wikitesto]

La carenza da G6PD è classificata fenotipicamente su base percentuale di attività enzimatica: questa eterogeneità clinica ha un fondamento su base genetica in quanto mutazioni differenti stanno alla base di questa differente manifestazione del tratto.

  • G6PD B rappresenta l'allele selvatico del gene.
  • G6PD A+ è data da una transizione A>G che causa la sostituzione di una asparagina con acido aspartico, che si localizza a 142 posizioni aminoacidiche dalla estremità N-terminale dell'enzima.
  • G6PD A-

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Engel, H.J., Domschke, W., Alberti, M. and Domagk, G.F. Protein structure and enzymatic activity. II. Purification and properties of a crystalline glucose-6-phosphate dehydrogenase from Candida utilis. Biochim. Biophys. Acta 191 (1969) 509–516. Entrez PubMed 5363983
  • Glaser, L. and Brown, D.H. Purification and properties of D-glucose-6-phosphate dehydrogenase. J. Biol. Chem. 216 (1955) 67–79. Entrez PubMed 13252007
  • Julian, G.R., Wolfe, R.G. and Reithel, F.J. The enzymes of mammary gland. II. The preparation of glucose 6-phosphate dehydrogenase. J. Biol. Chem. 236 (1961) 754–758. Entrez PubMed 13790996
  • Noltmann, E.A., Gubler, C.J. and Kuby, S.A. Glucose 6-phosphate dehydrogenase (Zwischenferment). I. Isolation of the crystalline enzyme from yeast. J. Biol. Chem. 236 (1961) 1225–1230. Entrez PubMed 13729473
  • Wagle A et al. Insulin regulation of glucose-6-phosphate dehydrogenase gene expression is rapamycin-sensitive and requires phosphatidylinositol 3-kinase. J Biol Chem. 1998 Jun 12;273(24):14968-74.
  • Zhang Z et al. High glucose inhibits glucose-6-phosphate dehydrogenase via cAMP in aortic endothelial cells. J Biol Chem. 2000 Dec 22; 275(51):40042-47.
  • Miclet, E., Stoven, V., Michels, P.A., Opperdoes, F.R., Lallemand, J.-Y. and Duffieux, F. NMR spectroscopic analysis of the first two steps of the pentose-phosphate pathway elucidates the role of 6-phosphogluconolactonase. J. Biol. Chem. 276 (2001) 34840–34846. Entrez PubMed 11457850
  • Xu Y, Osborne BW, Stanton RC.Diabetes causes inhibition of glucose-6-phosphate dehydrogenase via activation of PKA, which contributes to oxidative stress in rat kidney cortex. Am J Physiol Renal Physiol. 2005 Nov;289(5):F1040-47.
  • Pan S et al. Glucose 6-phosphate dehydrogenase is regulated through c-Src-mediated tyrosine phosphorylation in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29(6):895-901.
  • Zhang Z et al. High glucose inhibits glucose-6-phosphate dehydrogenase, leading to increased oxidative stress and beta-cell apoptosis. FASEB J. 2010; 24(5):1497-505.


Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]