Gene

Il diagramma mostra in modo semplificato la relazione che intercorre tra DNA, gene e cromosoma. Gli introni sono regioni non codificanti spesso presenti nei geni eucarioti, eliminate attraverso lo splicing: solo gli esoni codificano proteine. Il diagramma indica che un gene è composto di poche decine di basi azotate: in realtà, i geni sono solitamente composti di molte centinaia di basi.

Il gene è l'unità ereditaria fondamentale degli organismi viventi. Concretamente, essa corrisponde ad una sequenza di acidi nucleici (DNA o, più raramente, di RNA) composta da regioni trascritte e regioni regolatorie. La somma delle sequenze geniche codificanti (ovvero gli esoni, anche se esistono esoni non codificanti), insieme a quelle non codificanti (introni), è detta genoma.

I geni dirigono lo sviluppo fisico e comportamentale di un essere vivente. Il fenotipo di un organismo può dunque essere considerato come il prodotto di alcuni suoi geni, e dell'interazione di tale prodotto con l'ambiente, in opposizione al suo genotipo le cui istruzioni ereditate che porta, possono essere o non essere espresse.

La maggior parte dei geni codifica per proteine, che sono le macromolecole maggiormente coinvolte nei processi biochimici e metabolici della cellula. Molti geni non codificano per proteine, ma producono RNA non codificante, che può in ogni caso giocare un ruolo fondamentale nella biosintesi delle proteine e nell'espressione genica.

La maggior parte del contenuto dei geni, perlomeno negli eucarioti, non viene in ogni caso tradotto ma può coordinare la stessa espressione genica. Tra queste regioni figurano i promotori, i terminatori e gli introni, sequenze non tradotte che spaziano gli esoni, poi eliminate attraverso la maturazione del trascritto primario (in inglese splicing).

Una definizione più concisa di gene, che tenga conto delle varie sfaccettature citate fino ad ora, è stata proposta da Mark Gerstein: un gene è l'unione di sequenze genomiche che codificano per un set coerente di prodotti funzionali potenzialmente sovrapponibili.

Cenni generali

Nella cellula eucariote, un gene consiste concretamente (nella maggior parte dei casi) in una sequenza di DNA. Tale sequenza è caratterizzata dalla presenza di:

• un promotore, che controlla l'espressione genica;
• regioni codificanti, definite esoni;
• sequenze non codificanti, definite introni, che possono avere funzione regolatoria.

Sia gli esoni che gli introni sono copiati durante un processo chiamato trascrizione, a produrre un filamento di pre-mRNA. Esso viene in seguito processato per diventare un RNA messaggero (o mRNA), in grado di dirigere la sintesi delle proteine:

• ad esso sono infatti sottratti gli introni mediante un processo definito maturazione (in inglese splicing), (in molti casi si ha uno splicing alternativo, che permette alla cellula di sintetizzare più proteine a partire da un unico gene);
• ad esso è aggiunto un cappuccio guanosinico, che ne impedisce la degradazione (in inglese capping);
• ad esso è aggiunta una coda poliadenilica, anch'essa a scopi protettivi per il trascritto (poliadenilazione).

Alcuni RNA sono utilizzati direttamente in seguito alla trascrizione, ad esempio come parte del ribosoma. In ogni caso, siano essi semplici RNA o proteine, ogni macromolecola direttamente derivante da un gene è definita prodotto genico.

La sintesi proteica è possibile grazie all'esistenza del codice genetico, che mette in corrispondenza i codoni (triplette di acidi nucleici sull'RNA) e gli amminoacidi (i mattoni fondamentali delle proteine).

Rispetto ai geni eucariotici, quelli di un organismo procariote si differenziano soprattutto per la rarità degli introni. La maggior parte dei geni procarioti, infatti, sono privi di introni e constano di un'unica sequenza ininterrotta di DNA codificante, definita cistrone. I geni procariotici sono spesso raggruppati in operoni, regioni in cui diversi geni vicini tra loro sono sotto il controllo di un unico promotore. Da ogni operone viene trascritto un unico RNA, contenente regioni codificanti differenti, ognuna delle quali preceduta da una sequenza di Shine-Dalgarno (per l'attacco del ribosoma).

Il complesso dei geni di un organismo è definito genoma. La dimensione del genoma di un organismo procariote, sia nel numero di paia di basi sia in quello di geni, è solitamente minore di un qualsiasi eucariote, anche unicellulare. In ogni caso, non c'è una chiara correlazione tra la dimensione di un genoma eucariote e la complessità dell'organismo. Uno dei più ampi genomi, ad esempio, appartiene all'ameba unicellulare Amoeba dubia, con oltre 670 miliardi di paia di basi, più di 200 volte il genoma umano.

Il numero stimato di geni umani è stato più volte corretto in ribasso in seguito al completamento del Progetto genoma umano; le stime correnti sono di poco meno di tre miliardi di paia di basi e circa 20.000–25.000 geni. La densità genica di un genoma è la misura del numero di geni per milione di paia di basi (o megabase, Mb). I genomi procariotici hanno densità geniche più alte di quelli eucariotici. La densità genica del genoma umano è di circa 12–15 geni per paia di megabasi.

Colloquialmente, il termine gene è spesso utilizzato con riferimento a specifici tratti fenotipici, confondendone però il significato con quello di allele: locuzioni come il gene degli occhi azzurri sono infatti imprecise, dal momento che la dicitura corretta dovrebbe essere piuttosto l'allele degli occhi azzurri.

Storia

Per approfondire, vedi la voce Genetica.

L'esistenza dei geni fu ipotizzata per la prima volta da Gregor Mendel (1822-1884), da molti riconosciuto come il padre della genetica, che studiò l'ereditarietà nelle piante di pisello nel corso degli anni 1860 e teorizzò la presenza di fattori in grado di determinare alcuni caratteri discreti dei piselli, come il colore (giallo o verde) o l'aspetto (liscio o rugoso). Mendel non utilizzò mai il termine gene ma parlò di caratteri ereditari (o di elemente). Mendel fu anche il primo ad ipotizzare l'assortimento indipendente, la distinzione tra tratti dominanti e recessivi, quella tra omozigosi ed eterozigosi e quella che alcuni decenni più tardi sarebbe stata definita tra genotipo e fenotipo.

L'idea di Mendel fu parzialmente ripresa dal lavoro di Hugo de Vries che, seppure non conoscendo l'opera del botanico austriaco (la fondamentale Ricerche sugli ibridi vegetali pubblicata nel 1866 ma ampiamente ignorata dalla comunità scientifica), nel 1889 creò il termine pangen per identificare la particella più piccola rappresentante un carattere ereditario. Lo stesso termine pangen, in realtà, fu una derivazione del termine pangenesi ideato da Darwin nel 1868 come fusione di termini greci pan (tutto) e genesis (nascita). Dieci anni dopo De Vries, il botanico danese Wilhelm Ludvig Johannsen avrebbe abbreviato il termine a gene (in danese gen).

All'inizio del XX secolo il lavoro di Mendel fu dunque riscoperto dagli scienziati europei: oltre al già citato De Vries, anche Carl Correns ed Erich von Tschermak avevano ottenuto risultati molto simili durante le loro ricerche. Nel 1910, Thomas Hunt Morgan dimostrò che i geni risiedono su specifici cromosomi. Successivamente evidenziò come un gene occupi una regione discreta del cromosoma. In seguito, Morgan ed i suoi studenti iniziarono a tracciare la prima mappa cromosomica del moscerino Drosophila.

Nel 1928 Frederick Griffith dimostrò la trasferibilità dei geni. Nel suo celebre esperimento, una linea patogena di batteri uccisi in precedenza da alte temperature era in grado di trasferire la patogenicità ad una linea sana.

Nel 1941 George Wells Beadle ed Edward Lawrie Tatum dimostrarono come le mutazioni geniche fossero in grado di causare errori all'interno di determinati passaggi di alcuni pathways metabolici. Ciò confermò che specifici geni codificano per specifiche proteine, portando all'ipotesi classica di un gene, un enzima.

Solo nel 1944 Oswald Avery, Colin Macleod e Maclyn McCarty dimostrarono che l'informazione genetica risiede nel DNA, la cui struttura molecolare fu poi messa in luce nel 1953 da James Dewey Watson e Francis Crick. Negli anni 1950 si arrivò dunque alla formulazione del dogma centrale della biologia molecolare, quello secondo cui le proteine sono tradotte a partire da un RNA trascritto dal DNA genico. Fino alla scoperta delle retrotrascrittasi (che permettono la produzione di DNA a partire da RNA), questa ipotesi è stata ritenuta priva di eccezioni.

Nel 1972 Walter Fiers determinò per la prima volta la sequenza di un gene, quello per la proteina di rivestimento del batteriofago MS2. Richard Roberts e Phillip Sharp scoprirono nel 1977 che i geni possono essere suddivisi in segmenti, portando a pensare che un singolo gene potesse teoricamente dar vita a diversi prodotti.

Con la conclusione del progetto genoma umano ed il sequenziamento di molti altri genomi, la nozione di gene si è fatta più vaga. Secondo diversi dati, infatti, la disposizione dei geni non appare più sempre fianco a fianco ma spesso vede diversi geni sovrapporsi l'uno con l'altro. L'idea che emerge, dunque, è che i geni siano un unico lungo continuum lungo il genoma.

Ereditarietà mendeliana e genetica classica

Per approfondire, vedi le voci ereditarietà genetica e genetica classica.

Incrocio tra due piante di pisello eterozigoti per il colore del petalo: violetto (B, dominante) e bianco (b, recessivo)

Charles Darwin utilizzò il termine di gemmula per descrivere una unità microscopica di eredità. Nel 1883, grazie a Wilhelm Roux, si fece strada Il concetto moderno di gene, tuttavia, ha avuto origine dal lavoro di Gregor Mendel, monaco agostiniano del XIX secolo, che studiò sistematicamente i meccanismi di eredità nelle piante di pisello. Il lavoro di Mendel fu il primo a mettere in evidenza il fatto che i tratti ereditati da una generazione alla successiva vengono trasmessi in unità discrete, che interagiscono con modalità ben definite. Come già detto, fu poi Johannsen a coniare nel 1909 il termine gene per indicare proprio tali unità discrete, mentre il termine genetica era già stato utilizzato la prima volta da William Bateson alcuni anni prima (1905).

L'assortimento degli alleli di due geni che conferiscono colore (R) e forma (Y) al baccello è del tutto indipendente

Prima di Mendel, la teoria più diffusa in merito all'ereditarietà dei caratteri era quella della dominanza incompleta, che presuppone che il carattere della progenie sia una via di mezzo tra quelli dei genitori. Tale modello è in effetti valido in diversi casi, ma rappresenta con correttezza solo una piccola parte dei casi complessivi. Secondo la teoria dell'eredità mendeliana, invece, le modifiche nel fenotipo (le caratteristiche fisiche ed osservabili di un organismo) sono dovute a modifiche nel genotipo (il gene o i geni specifici per le determinate caratteristiche). Le differenti forme di un gene, che possono originare diversi fenotipi, sono chiamate alleli. Gli organismi, come le piante di pisello su cui lavorò Mendel, hanno due alleli per ogni tratto, ognuno ereditato da un genitore. Gli alleli possono essere dominanti o recessivi; quelli recessivi originano il loro fenotipo corrispondente solo se accoppiati con un'altra copia dell'allele stesso, mentre quelli dominanti originano il fenotipo corrispondente in ogni caso. Ad esempio, se l'allele corrispondente al colore violetto dei petali della pianta di pisello (B) è dominante sull'allele relativo al colore bianco (b), basterà un solo allele B da un genitore perché i petali dell'organismo figlio siano violetto.

Il lavoro di Mendel mise in luce anche il fatto che gli alleli assortiscano in maniera del tutto indipendente gli uni dagli altri durante la produzione dei gameti o delle cellule germinali, garantendo in questo modo la variabilità nelle generazioni successive.

Le idee di Mendel sono alla base della genetica classica (o genetica formale), un potente modello per rappresentare in maniera agevole l'ereditarietà dei caratteri. Le scoperte del XX secolo hanno invece dato vita alla genetica molecolare, che studia il ruolo dei geni a livello del DNA.

I geni

I geni sono segmenti presenti all'interno della molecola di DNA, una lunga molecola che può essere paragonata ad un filo superavvolto. Tutte le cellule umane contengono 23 coppie di cromosomi (ad eccezione dei gameti che presentano una singola copia di ciascun cromosoma), ogni cromosoma contiene a sua volta una molecola di DNA con migliaia e migliaia di geni.

I geni strutturali vengono trascritti e in genere determinano la sequenza amminoacidica delle proteine, molecole che svolgono una grande varietà di compiti. Per esempio, le proteine trasmettono messaggi tra le cellule, attivano e disattivano geni, sono fondamentali nella contrazione muscolare, formano strutture come capelli e peli. Alcuni geni non codificano proteine ma RNA (rRNA, tRNA, snRNA, snoRNA), molecole deputate a svolgere funzioni precise e importantissime all'interno della cellula, ad esempio rRNA e tRNA sono componenti necessarie nella sintesi proteica.

I geni regolatori non vengono trascritti ma regolano l'espressione di quelli strutturali; un esempio di gene regolatore è il gene omeotico.

Ogni singolo cambiamento nella sequenza del DNA costituisce una mutazione e può causare una conseguente alterazione nella sequenza di amminoacidi di una proteina o nella regolazione della sua espressione, che, in seguito, può generare una malattia. È stato calcolato che le alterazioni dei nostri geni sono responsabili di circa 5000 malattie ereditarie (come per esempio vari tipi di anemia). Altre mutazioni, anziché evidenziarsi in maniera diretta come malattia, causano una predisposizione ad esse.

Il genoma umano e l'era post-genomica

Nel 1999 Craig Venter aveva lanciato il progetto del sequenziamento del genoma dell'essere umano, con grande sorpresa del mondo scientifico l'8 aprile del 2000 una società privata americana (la Celera Genomics) dello stato del Maryland, ha annunciato di aver completato l'intera sequenza del genoma umano. In realtà la Celera aveva utilizzato parte delle informazioni raccolte dal National Institutes of Health (l'Istituto della Sanità americano).

Alcuni scienziati affermano che il sequenziamento del genoma umano rappresenta non solo una scoperta innovativa e stravolgente, tale da essere definita "la più grande impresa di avanzamento delle conoscenze raggiunta dall'uomo" (come dicono il Prof. Andrea Ballabio e il Dott. Luca Quagliata), ma anche il primo passo verso una lunga serie di esperimenti che permetteranno di comprendere e quindi curare malattie genetiche. La conoscenza della sequenza del genoma umano permette infatti di affrontare problemi biologici con strumenti e metodi d'analisi prima d'ora inapplicabili.

Si potrebbe paragonare il genoma ad un archivio nel quale sono contenuti e ordinati tutti i libri necessari alla vita, i geni.

In realtà il genoma contiene anche molto di più: geni e sequenze che regolano l'espressione temporale e spaziale di altri geni. Qualsiasi cellula dell'organismo umano possiede lo stesso genoma: è l'espressione differenziale dei geni che rende, ad esempio, una cellula muscolare diversa da un neurone, oppure permette lo sviluppo di un feto a partire dalle cellule embrionali.

Bibliografia

• Richard Dawkins, Il gene egoista (The Selfish Gene, 1976-1989), Mondadori (ISBN 88-04-39318-1)
• Richard Dawkins, Il fenotipo esteso (The Extended Phenotype, 1982), Zanichelli (ISBN 88-08-06022-5)

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