Epigenetica

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Meccanismi dell'epigenetica

L'epigenetica (dal greco επί, epì = "sopra" e γεννετικός, gennetikòs = "relativo all'eredità familiare") si riferisce ai cambiamenti che influenzano il fenotipo senza alterare il genotipo, essendo una branca della genetica che studia tutte le modificazioni ereditabili che variano l’espressione genica pur non alterando la sequenza del DNA, e quindi i fenomeni ereditari in cui il fenotipo è determinato non tanto dal genotipo ereditato in sé, quanto dalla sovrapposizione al genotipo stesso di "un'impronta" che ne influenza il comportamento funzionale. Un segnale epigenetico è un qualsiasi cambiamento ereditabile che non altera la sequenza nucleotidica di un gene, ma altera la sua attività. È lo studio delle modifiche fenotipiche ereditabili nell'espressione del gene, dal livello cellula (fenotipo cellulare) agli effetti sull'intero organismo (fenotipo, in senso stretto), causato da meccanismi diversi dai cambiamenti nella sequenza genomica, ovvero lo studio di meccanismi molecolari mediante i quali l'ambiente altera il grado di attività dei geni senza tuttavia modificare l'informazione contenuta, ossia senza modificare le sequenze di DNA[1].È stata definita da Arthur Riggs e colleghi come "lo studio dei cambiamenti mitotici e meiotici ereditabili che non possono essere spiegati tramite modifiche della sequenza di DNA".[2]

Queste mutazioni, dette epimutazioni, durano per il resto della vita della cellula e possono trasmettersi a generazioni successive delle cellule attraverso le divisioni cellulari, senza tuttavia che le corrispondenti sequenze di DNA siano mutate;[3] sono quindi fattori non-genomici che provocano una diversa espressione dei geni dell'organismo[4]. Su fenomeni epigenetici si basa la maggior parte dei processi di differenziamento cellulare.

Tra i possibili meccanismi che possono provocare effetti epigenetici si annoverano

Questi processi alterano l'accessibilità fisica alle regioni del genoma, sulle quali si legano proteine e enzimi deputati all'espressione genica e quindi alterano l'espressione del gene.

DNA associato con le proteine istoniche per formare la cromatina.

Definizione[modifica | modifica sorgente]

Il merito per avere coniato, nel 1942, il termine epigenetica, definita come "la branca della biologia che studia le interazioni causali fra i geni e il loro prodotto cellulare e pone in essere il fenotipo", viene attribuito a Conrad Waddington (1905-1975). Già alla metà del diciannovesimo secolo si trovano tracce dell'epigenetica in letteratura, sebbene le sue origini concettuali risalgano ad Aristotele (384-322 a.C.), il quale credeva nell'epigenesi, ossia nello sviluppo di forme organiche individuali a partire dal non formato. Questa visione controversa è stata la prima argomentazione a opporsi al concetto che l'essere umano si sviluppi da minuscoli corpi completamente formati.

L'uso moderno del termine nel linguaggio scientifico si riferisce, nello specifico, a tratti ereditari a cui non corrispondono modifiche della sequenza del DNA[5].

Basi molecolari dell'epigenetica[modifica | modifica sorgente]

Le basi molecolari dell'epigenetica sono complesse. Si tratta di modifiche sull'attivazione di certi geni, ma non sulla loro struttura di base del DNA. Anche modifiche a carico delle proteine della cromatina possono influire sull'espressione di questi geni. Questo spiega perché le cellule differenziate in un organismo pluricellulare esprimono solo i geni necessari alla loro attività. Se una mutazione del DNA riguarda uno spermatozoo o un ovulo che viene fecondato, i cambiamenti epigenetici possono essere ereditati dalla generazione successiva.[6]. Una questione che è stata sollevata è se i cambiamenti epigenetici in un organismo possano alterare la struttura di base del suo DNA.

I ricercatori spiegano cosa avviene nei nostri geni grazie agli studi fatti sui gemelli omozigoti: nascono con lo stesso patrimonio genetico, ma crescendo si possono differenziare significativamente a causa dell'ambiente, dello stile di vita, delle emozioni e sofferenze provate che possono cambiare l'espressione di alcuni geni, attivandoli o disattivandoli. I cambiamenti epigenetici sono poi conservati quando le cellule si dividono durante il corso della vita di un organismo.

Specifici processi epigenetici sono paramutazioni, bookmarking, imprinting, silenziamento genico, Inattivazione del cromosoma X, effetto posizione, riprogrammazione, transversione, molti effetti teratogeni, regolazione della modificazione degli istoni e della eterocromatina. La ricerca epigenetica utilizza una vasta gamma di tecniche di biologia molecolare tra cui immunoprecipitazione della cromatina, ibridazione fluorescente in situ, enzimi di restrizione sensibili alla metilazione. Inoltre, l'uso di metodi di bioinformatica gioca un ruolo sempre più importante (epigenetica computazionale).

Effetti epigenetici nell'uomo[modifica | modifica sorgente]

Imprinting genomico e relativi disordini[modifica | modifica sorgente]

Diversi disturbi sono associati all’imprinting genetico, un fenomeno caratteristico dei mammiferi dove il padre e la madre sviluppano diversi modelli epigenetici per specifici loci genici nelle loro cellule germinali, che vengono poi trasferiti alla progenie[7]. I casi maggiormente conosciuti di disturbi nell’uomo dovuti ad imprinting genomici sono la Sindrome di Angelman e la Sindrome di Prader-Willi; entrambe possono essere dovute alla stessa mutazione genetica, cioè la parziale delezione del braccio lungo del cromosoma 15, e la sindrome che il bambino svilupperà dipende dal fatto che abbia ereditato la mutazione dal padre o dalla madre[8].

Osservazioni epigenetiche trans generazionali[modifica | modifica sorgente]

Marcus Pembrey e colleghi osservarono nello studio "Overkalis", che i nipoti dei nonni paterni (ma non materni) degli uomini svedesi, esposti durante la preadolescenza alla carestia del diciannovesimo secolo, avevano meno probabilità di morire di malattie cardiovascolari; se il cibo era stato abbondante allora la mortalità causata dal diabete nei nipoti aumentava, suggerendo che ciò fosse dovuto ad una eredità epigenetica trans generazionale[9]. L’ effetto opposto si osservò per le femmine: le nipoti dei nonni paterni (non materni) che subirono la carestia in grembo ( e quindi quando le cellule riproduttive erano già formate) avevano vita più corta rispetto alla media[10].

Tumori e anormalità dello sviluppo[modifica | modifica sorgente]

Una varietà di composti sono considerati carcinogeni epigenetici; essi danno luogo ad un incremento dell’incidenza dei tumori, ma non mostrano attività mutagena. Tra questi componenti possiamo citare dietilstilbestrolo, arsenite, exaclorobenzene e composti contenenti nikel. Molti teratogeni hanno effetti specifici sul feto tramite meccanismi epigenetici[11][12].

Funzioni e conseguenze[modifica | modifica sorgente]

Sviluppo[modifica | modifica sorgente]

L'eredità epigenetica somatica, in particolare attraverso la metilazione del DNA e il rimodellamento della cromatina, è molto importante nello sviluppo di organismi eucarioti pluricellulari. La sequenza del genoma è statica (con alcune notevoli eccezioni), ma le cellule si differenziano in molti tipi cellulari diversi, che svolgono funzioni diverse e rispondono in modo diverso all'ambiente ed ai segnali intercellulari. Così, come gli individui si sviluppano, la morfogenesi attiva o silenzia i geni in modo ereditato epigeneticamente, dando alle cellule una sorta di memoria. Nei mammiferi, la maggior parte delle cellule sono differenziate in modo definitivo, solo le cellule staminali mantengono la possibilità di differenziarsi in diversi tipi cellulari ("totipotenza" e "multipotenza"). Queste staminali continuano a produrre nuove cellule differenziate per tutta la vita, ma i mammiferi non sono in grado di reagire alla perdita di alcuni tessuti (ad esempio l'incapacità di rigenerare gli arti, cosa che altri animali sono capaci di fare). A differenza di quelle animali, le cellule vegetali non sono differenziate in modo definitivo, ma rimangono totipotenti, con la capacità di dare origine ad una nuova singola pianta. Le piante utilizzano molti degli stessi meccanismi epigenetici degli animali, come il rimodellamento della cromatina, ma è stato ipotizzato che queste non abbiano "memoria", azzerando i loro modelli di espressione genica a ogni divisione cellulare e utilizzando le informazioni provenienti dall'ambiente e dalle cellule circostanti per determinare il loro destino[13].

Medicina[modifica | modifica sorgente]

L'epigenetica ha molte e varie potenziali applicazioni mediche, in quanto tende ad essere multidimensionale in natura[14]. Le malattie genetiche congenite sono ben conosciute ed è anche chiaro il ruolo che può avere l'epigenetica in esse, per esempio nel caso della sindrome di Angelman e di Prader-Willi. Si tratta di normali malattie genetiche causate dalla delezione o inattivazione dei geni, ma sono insolitamente comuni perché gli individui sono essenzialmente emizigoti a causa dell'imprinting genomico: un singolo gene knock out è sufficiente a provocare la malattia, la quale nella maggior parte dei casi richiederebbe che entrambe le copie fossero knocked out[15].

Evoluzione[modifica | modifica sorgente]

Anche se l'epigenetica negli organismi pluricellulari è ritenuta generalmente un meccanismo coinvolto nella differenziazione, con patterns epigenetici "reset", quando gli organismi si riproducono, ci sono state alcune osservazioni di eredità epigenetica transgenerazionale (ad esempio, il fenomeno della paramutazione osservato nel mais). Sebbene la maggior parte di questi tratti epigenetici multigenerazionali vengano progressivamente persi nell'arco di più generazioni, rimane la possibilità che l'epigenetica multigenerazionale possa essere un altro aspetto dell'evoluzione e dell'adattamento. La barriera di Weismann è specifica per gli animali, e l'ereditarietà epigenetica dovrebbe essere molto più comune nelle piante e nei microbi.

I tratti epigenetici possono svolgere un ruolo nell'adattamento a breve termine delle specie, consentendo una variabilità fenotipica reversibile. La modifica delle caratteristiche epigenetiche associate a una regione del DNA consente agli organismi, in una scala temporale di più generazioni, di passare da fenotipi che esprimono quel particolare gene a fenotipi che non lo esprimono e viceversa[16]. Quando la sequenza del DNA della regione non è mutato, questa modifica è reversibile . È stato anche ipotizzato che gli organismi possano usufruire di tassi di mutazione differenziale associati alle caratteristiche epigenetiche per controllare la velocità di mutazione di geni particolari[16]. Analisi recenti hanno suggerito che i membri della famiglia delle citosina deaminasi APOBEC/AID sono in grado di mediare contemporaneamente le eredità genetiche ed epigenetiche utilizzando analoghi meccanismi molecolari[17].

Si è osservato che i cambiamenti epigenetici possono anche verificarsi in risposta ad esposizioni ambientali; ad esempio topi trattati con alcuni integratori alimentari mostrano cambiamenti epigenetici che interessano l'espressione del gene Agouti, riguardante il colore della pelliccia, il peso e la propensione a sviluppare il cancro[18][19].

Sono stati riportati più di 100 casi di fenomeni di eredità epigenetica transgenerazionale in una vasta gamma di organismi, tra procarioti, piante e animali.[20]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Richard C. Francis, L'ultimo mistero dell'ereditarietà, op. cit., pag. 10
  2. ^ Riggs AD, Russo VEA, Martienssen RA, Epigenetic mechanisms of gene regulation, Plainview, N.Y, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996. ISBN 0-87969-490-4.
  3. ^ Adrian Bird, Perceptions of epigenetics in Nature, vol. 447, n. 7143, 2007, pp. 396–398. DOI:10.1038/nature05913, PMID 17522671.
  4. ^ Special report: 'What genes remember' by Philip Hunter | Prospect Magazine May 2008 issue 146
  5. ^ Russo, V.E.A., Martienssen, R.A., Riggs, A.D., 1996 Epigenetic mechanisms of gene regulation. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, NY.
  6. ^ V.L. Chandler, Paramutation: From Maize to Mice in Cell, vol. 128, n. 4, 2007, pp. 641–645. DOI:10.1016/j.cell.2007.02.007, PMID 17320501.
  7. ^ A.J. Wood and A.J. Oakey, Genomic imprinting in mammals: Emerging themes and established theories in PLOS Genetics, vol. 2, n. 11, 2006, pp. 1677–1685. DOI:10.1371/journal.pgen.0020147, PMC 1657038, PMID 17121465. available online
  8. ^ J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt, Angelman and Prader-Willi syndromes share a common chromosome deletion but differ in parental origin of the deletion in American Journal of Medical Genetics, vol. 32, n. 2, 1989, pp. 285–290. DOI:10.1002/ajmg.1320320235, PMID 2564739.
  9. ^ Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557. Robert Winston refers to this study in a lecture; see also discussion at Leeds University, here
  10. ^ NOVA | Transcripts | Ghost in Your Genes | PBS
  11. ^ JB Bishop, Witt KL and Sloane RA, Genetic toxiticities of human teratogens in Mutat Res, vol. 396, n. 1–2, dicembre 1997, pp. 9–43. DOI:10.1016/S0027-5107(97)00173-5.
  12. ^ N Gurvich, Berman MG, Wittner BS et al., Association of valproate-induced teratogenesis with histone deacetylase inhibition in vivo in FASEB J, vol. 19, n. 9, luglio 2004, pp. 1166–1168. DOI:10.1096/fj.04-3425fje, PMID 15901671.
  13. ^ Silvia Costa e Peter Shaw, 'Open Minded' cells: how cells can change fate in Trends in Cell Biology, vol. 17, n. 3, 2006, pp. 101–106. DOI:10.1016/j.tcb.2006.12.005, PMID 17194589.
  14. ^ Chahwan R, Wontakal SN, Roa S, The multidimensional nature of epigenetic information and its role in disease in Discovery medicine, vol. 11, n. 58, marzo 2011, pp. 233–43. PMID 21447282.
  15. ^ OMIM 105830
  16. ^ a b O.J. Rando and K.J. Verstrepen, Timescales of Genetic and Epigenetic Inheritance in Cell, vol. 128, n. 4, 2007, pp. 655–668. DOI:10.1016/j.cell.2007.01.023, PMID 17320504.
  17. ^ Chahwan R., Wontakal S.N., and Roa S., Crosstalk between genetic and epigenetic information through cytosine deamination in Trends in Genetics, vol. 26, n. 10, 2010, pp. 443–448. DOI:10.1016/j.tig.2010.07.005, PMID 20800313.
  18. ^ Cooney, CA, Dave, AA, and Wolff, GL, Maternal Methyl Supplements in Mice Affect Epigenetic Variation and DNA Methylation of Offspring in Journal of Nutrition, vol. 132, n. 8 Suppl, 2002, pp. 2393S–2400S. PMID 12163699. available online
  19. ^ Waterland RA and Jirtle RL, Transposable elements: Targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation in Molecular and Cellular Biology, vol. 23, n. 15, agosto 2003, pp. 5293–5300. DOI:10.1128/MCB.23.15.5293-5300.2003, PMC 165709, PMID 12861015.
  20. ^ Eva Jablonka, Gal Raz, Transgenerational Epigenetic Inheritance: Prevalence, Mechanisms, and Implications for the Study of Heredity and Evolution in The Quarterly Review of Biology, vol. 84, n. 2, giugno 2009, pp. 131–176. DOI:10.1086/598822, PMID 19606595.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • Richard C. Francis, Epigenetics: the ultimate mistery of inheritance, New York: Norton, 2011, ISBN 0393070050, ISBN 978-0393070057 ; edizione italiana: L'ultimo mistero dell'ereditarietà; traduzione di Alfredo Tutino, Roma: Le Scienze, 2011
  • Eric J. Nestler, Il codice epigenetico della mente, Le Scienze n. 522 (febbraio 2012), pp. 65-71.

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

  • Rete di ricerca Europea che si dedica al supporto di iniziative scientifiche di alto livello nel campo in rapida espansione dell'epigenetica
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