Metotrexato

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Metotrexato
Methotrexate 1u72.svg
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Nome IUPAC
Acido (2S)-2-[(4-{[(2,4-diammino-7,8-diidropteridin-6-il)metil](metil)ammino}fenil)formamido] pentanedioico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C20H22N8O5
Massa molecolare (u) 454,44 g/mol
Numero CAS [59-05-2]
Codice ATC L01BA01
PubChem 126941
Dati farmacologici
Teratogenicità altamente teratogenico
Modalità di
somministrazione
orale, endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intratecale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 17–90%
Metabolismo epatico
Emivita 3–15 ore (dipende dalla dose)
Escrezione renale 48–100%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine tossicità acuta

pericolo

Frasi H 301 - 315 - 319 - 360
Consigli P 201 - 301+310 - 305+351+338 - 308+313 [1]

Il metotrexato è una molecola antagonista della sintesi dell'acido folico che influenza la risposta immunitaria dell’individuo. Come farmaco viene utilizzato nel trattamento di alcune neoplasie e patologie auto-immuni. Dalla molecola sono derivate altre sostanze inibitrici della diidrofolato reduttasi, tra cui trimetrexate.

Farmacodinamica[modifica | modifica sorgente]

Metotrexato è un antagonista competitivo dell'acido folico, che è necessario per la sintesi del nucleoside timidina, richiesto per la sintesi del DNA. Inoltre, il folato è necessario per la sintesi delle basi puriniche, in modo che tutta la sintesi di basi puriniche sarà inibita. Il Metotrexato, quindi, inibisce la sintesi di DNA, di RNA, di timidilati e di proteine. Più specificamente il farmaco inibisce in modo competitivo e reversibile la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che partecipa alla sintesi del tetraidrofolato,[2] alla cui inibizione consegue un esaurimento dei folati endocellulari. L'affinità di metotrexato per DHFR è circa mille volte quella di folato per DHFR. La diidrofolato reduttasi catalizza la conversione di diidrofolato al tetraidrofolato attivo. Metotrexate inibisce direttamente anche l'enzima timidilatosintetasi oltre ad interferire con gli enzimi folato-dipendenti interessati nella via metabolica della neosintesi delle purine. Il farmaco interferisce quindi sia con la sintesi che con la riparazione del DNA cellulare e la replicazione della cellula stessa. L'azione citotossica della molecola è strettamente legata al ciclo cellulare e si esplica specificamente durante la sintesi del RNA e del DNA, cioè durante la fase S del ciclo delle cellule. Logicamente, quindi, il farmaco ha un maggior effetto tossico sui tessuti in rapida moltiplicazione e sulle cellule con un alto tasso di divisione ed elevata frazione di crescita. I tessuti in proliferazione attiva (come ad esempio le cellule maligne, le cellule della mucosa orale ed intestinale, le cellule della vescica, le cellule embrionali ed i precursori midollari) caratterizzati da una replicazione più frequente del loro DNA sono normalmente più sensibili agli effetti della molecola.

Se la proliferazione delle cellule maligne nei tessuti tumorali è superiore a quella dei tessuti in normale replicazione, Methotrexate compromette la crescita tumorale senza arrecare danni irreversibili ai tessuti normali. Tuttavia l'inibizione dello sviluppo e della proliferazione anche delle cellule non-cancerose, comporta una serie di effetti indesiderati più sotto elencati.

Dosi più basse di metotrexato hanno dimostrato di essere molto efficaci contro l'artrite reumatoide, la malattia di Crohn e la psoriasi.[2] In questi casi, l'inibizione della diidrofolato riduttasi (DHFR) non è probabilmente il meccanismo d'azione principale. È verosimile che l'inibizione degli enzimi del metabolismo delle basi puriniche, causi l'accumulazione di adenosina, o l'inibizione dell'attivazione della cellula T e la soppressione dell'espressione della molecola di adesione intercellulare dalle cellule T.

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

Dopo somministrazione per via orale metotrexato viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e già dopo circa mezzora dall'assunzione può essere rinvenuto nel sangue, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima (Cmax) entro 1-2 ore. La clearance plasmatica della molecola dopo il picco iniziale decresce secondo una curva ad andamento trifasico con una emivita della fase finale di 8-12 ore. Se somministrato per via intratecale, intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico viene raggiunto entro 15-30 minuti. La somministrazione per via intratecale comporta un lento rilascio da questo compartimento, con livelli plasmatici che vengono mantenuti più a lungo rispetto alla somministrazione per via endovenosa, e conseguente maggiore tossicità rispetto alla somministrazione parenterale. Per dosaggi di 30 mg/m²o inferiori, l'assorbimento di metotrexato è buono e la biodisponibilità media pari a circa il 60%. Per dosi superiori a 80 mg/m² l'assorbimento è decisamente inferiore. Circa il 50-70% del farmaco somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, ed in particolare modo all'albumina. Nei liquidi interstiziali il legame con le proteine appare invece basso, variando da 0 al 17%. Molti farmaci (salicilati, fenilbutazone, sulfamidici, l'acido para-amminobenzoico) competono per questo legame. Metotrexato viene eliminato dall'organismo per via renale (90% circa), e tramite la bile e le feci. A seguito di somministrazione per via endovenosa l’80-90% circa della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine entro 24 ore. L'escrezione biliare è limitata(10% circa o meno) della dose somministrata.

Usi clinici[modifica | modifica sorgente]

Il farmaco trova indicazione nei soggetti affetti da psoriasi, da malattia di Crohn, da artrite reumatoide (in particolare in caso di artrite psorisiaca) e da artrite reumatoide giovanile poliarticolare. Trova inoltre utilizzo anche in oncologia, contro alcune forme tumorali, particolarmente nella leucemia acuta dell'infanzia.[3].

Controindicazioni[modifica | modifica sorgente]

Metotrexato è controindicato in soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica. Il farmaco è inoltre controindicato in caso di insufficienza renale, epatopatie croniche, sindromi da immunodeficienza, gravi discrasie ematiche preesistenti (anemia, ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia), colite ulcerosa, ulcera peptica, stomatite ulcerosa.

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica sorgente]

Metotrexato a causa della sua alta tossicità viene assunto in una unica somministrazione una volta alla settimana.
In corso di trattamento si possono sviluppare diversi effetti avversi e fra questi si segnalano: anoressia, diarrea, megacolon tossico, orticaria, sonnolenza, rash cutaneo, sindrome di Stevens-Johnson, ecchimosi, fibrosi polmonare[2] e cefalea[4], disfunzione erettile, perdita della libido.
In alcuni pazienti il farmaco può determinare epatotossicità, caratterizzata in genere da un aumento, normalmente asintomatico e transitorio, dei livelli degli enzimi epatici (AST ed ALT in particolare).[5][6][7]
Nei pazienti in trattamento con metotrexato per lunghi periodi per psoriasi o artrite reumatoide si consiglia di monitorare la funzionalità epatica e di effettuare biopsie periodiche, poiché l'uso prolungato del farmaco oltre ad epatotossicità, può comportare l'insorgenza di fibrosi e cirrosi epatica.[8][9] Nell’artrite psoriasica è opportuno mantenere costantemente controllata la funzionalità epatica, in quanto gli effetti epatotossici possono comparire anche in assenza di altre manifestazioni tossiche. Per questi motivi metotrexato risulta controindicato in pazienti affetti da epatopatie.
Il farmaco può determinare gravi modificazioni a carico del sistema emopoietico, alterando il processo di emopoiesi e determinando mielosoppressione. Si rende perciò necessario somministrarlo con prudenza a soggetti affetti da alterazioni nel processo di emopoiesi o da gravi tumori maligni. Qualora si verifichi una grave depressione del midollo osseo il clinico, valutato con attenzione il rapporto tra benefici attesi e rischi potenziali, potrà decidere di effettuare una trasfusione di sangue e proseguire la terapia con metotrexato. L’insorgenza di grave leucopenia in seguito a trattamento con metotrexato potrebbe essere l'unico sintomo di una grave infezione batterica: in questo caso si dovrà istituire una terapia antibiotica adeguata e sospendere il metotrexato. Se nei pazienti affetti da psoriasi e artrite reumatoide e trattati con metotrexato si verifica una improvvisa riduzione nella conta delle cellule del sangue è opportuno sospendere l’assunzione del farmaco.
La terapia con metotrexato può favorire l’insorgenza di infezioni batteriche opportunistiche potenzialmente fatali, in particolar modo polmoniti sostenute da Pneumocystis carinii. Se un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di questo tipo di complicanza deve essere sempre presa in considerazione. Metotrexato può causare tossicità polmonare. La tossicità del farmaco risulta aumentata nei soggetti affetti da una preesistente patologia polmonare (ad esempio versamento pleurico). È per altro noto che l'eliminazione del farmaco dal "terzo spazio" (ad esempio versamento pleurico o ascite) avviene con lentezza determinando un prolungamento dell’emivita ed una tossicità inattesa. L’assunzione di metotrexato, anche a basse dosi, può inoltre causare insorgenza di effetti collaterali a livello polmonare, tra cui polmonite interstiziale acuta o cronica, non sempre reversibile con la sospensione del trattamento. Alla comparsa di tosse secca non produttiva o altri sintomi a carico dell’apparato respiratorio è quindi consigliato di interrompere il trattamento ed effettuare le opportune analisi ed indagini diagnostiche.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica sorgente]

  • Artrite reumatoide 7,5 mg 1 volta alla settimana (dose massima 20 mg)[10]
  • Malattia di Crohn, 25 mg 1 volta alla settimana[3]
  • Leucemia, 15 mg/m2 1 volta alla settimana
  • Psoriasi, 10–25 mg 1 volta alla settimana

Gravidanza e allattamento[modifica | modifica sorgente]

Metotrexato se assunto durante la gravidanza può causare embriotossicità e anomalie congenite, morte fetale e aborto.[11][12][13] È stata descritta una embriopatia da metotrexato che include deficit di crescita, microcefalia, ipoplasia delle ossa del cranio, fontanelle ampie, craniosinostosi coronale o lambdoidea, capelli della regione frontale "tirati" verso l'alto, ampio ponte nasale, arcate sopracciliari poco profonde, occhi prominenti, orecchie a basso impianto, ipoplasia mascellare, epicanto, arti corti, piede torto, ipodattilia e sindattilia.[14] La somministrazione di metotrexato a donne in età feconda può essere effettuata solo dopo che sia stato escluso uno stato di gravidanza. Se uno dei due partner assume metotrexato, la gravidanza dovrebbe essere evitata, sia durante la terapia che nel periodo successivo alla sospensione del trattamento, per un intervallo di tempo che, stando ai dati della letteratura pubblicata, varia da 3 mesi ad un anno. Metotrexato può causare alterazioni della capacità riproduttiva dei pazienti trattati, sia di sesso femminile che maschile. La Food and Drug Administration (FDA) ha inserito il metotrexato in classe X per l’impiego in gravidanza. Tale classe comprende i farmaci i cui studi hanno evidenziato lo sviluppo di anomalie fetali sia nell’animale che nell’uomo e i farmaci che, in base all’esperienza sull’uomo, aumentano il rischio di anomalie fetali.[15][16] I farmaci appartenenti alla classe X sono controindicati in donne che sono o che potrebbero essere in gravidanza, poiché i rischi derivanti dall’uso del farmaco sono maggiori dei possibili benefici. Ne consegue che la somministrazione di metotrexato durante la gravidanza risulta controindicata in donne affette da artrite reumatoide o psoriasi. Anche in donne affette da malattie neoplastiche il farmaco può essere utilizzato solo se il medico ritiene che i potenziali benefici siano maggiori dei rischi per il feto.

Metotrexato viene escreto nel latte materno e può causare effetti tossici e gravi reazioni avverse nel lattante. L’assunzione del farmaco da parte di donne che allattano al seno risulta quindi controindicata.[17][18][19]

Interazioni[modifica | modifica sorgente]

  • Acido folico: l’assunzione di acido folico o del suo metabolita acido folinico o di altri derivati sembra ridurre la risposta a metotrexato somministrato per via sistemica. Le medesime sostanze d'altro canto possono ridurre la gravità degli effetti tossici a livello del sistema gastrointestinale causati dalla terapia con il farmaco. L’assunzione di folati può inoltre rendere meno evidenti i sintomi di una eventuale carenza di vitamina B12. È perciò buona norma effettuare opportune analisi prima di somministrare acido folico o acido folinico.
  • Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): la somministrazione concomitante di FANS e metotrexato ad alte dosi può comportare un aumento ed un prolungamento nel tempo dei livelli sierici di quest'ultimo, determinandoin alcuni casi una grave soppressione del midollo osseo e anemia aplastica, oltre che tossicità a livello del sistema gastrointestinale. È necessario prestare particolare attenzione e prudenza in caso di associazione tra metotrexato e farmaci antinfiammatori non steroidei.
  • Neomicina ed altri aminoglicosidi: la contemporanea somministrazione con metotrexato può comportare un ridotto assorbimento intestinale di quest'ultimo a seguito dell'instaurarsi di fenomeni di malassorbimento.
  • Salicilati, alcuni sulfamidici, difenilidantoina, l'acido para-amino-benzoico (PABA), fenilbutazone, tetracicline ed il cloramfenicolo: tutte queste molecole hanno la caratteristica di poter spiazzare metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche, aumentandone pertanto la tossicità.

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Analisi di laboratorio: prima di iniziare la terapia con metotrexato effettuare una valutazione di base con esame dell’emocromo più conta piastrinica, esame della funzionalità epatica e renale, radiografia del torace; in seguito eseguire il controllo del quadro ematico, degli enzimi epatici e della funzionalità renale ogni 1-2 mesi nei pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica, psoriasi. Analisi più frequenti sono necessarie all’inizio del trattamento con metotrexato, in caso di variazioni della dose e durante la terapia antitumorale. Per terapie prolungate o con dosi elevate di metotrexato, può essere necessario effettuare un esame bioptico del midollo osseo e del fegato. Monitorare periodicamente i livelli sierici di metotrexato in pazienti che presentano alterazione della funzionalità renale, disidratazione, aciduria, versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale ed in caso di precedente terapia con cisplatino o ridotta clearance del farmaco [20].

Tossicità gastrointestinale: l’assunzione di metotrexato può causare effetti avversi a livello del sistema gastrointestinale; somministrare con cautela a pazienti affetti da ulcera peptica o colite ulcerativa. Sospendere l’assunzione di metotrexato in presenza di diarrea e stomatite ulcerativa, poiché potrebbero verificarsi enterite emorragica o morte del paziente per perforazione intestinale [20].

Linfomi maligni: nei pazienti in terapia con metotrexato può verificarsi la comparsa di linfomi maligni, che possono andare incontro a regressione sospendendo l’assunzione del farmaco; istituire una terapia idonea se in seguito a sospensione del trattamento con metotrexato il linfoma non regredisce [20].

Reazioni cutanee: in caso di comparsa di reazioni avverse più o meno gravi a livello cutaneo, sospendere la terapia con metotrexato [20].

Sindrome da lisi tumorale: istituire una adeguata terapia farmacologica di prevenzione o di supporto nei pazienti affetti da tumori in rapida crescita in trattamento con metotrexato, poiché potrebbe verificarsi sindrome da lisi tumorale [20].

Sistema immunitario: il metotrexato risulta controindicato in pazienti che presentano compromissione del sistema immunitario. Somministrare il farmaco con cautela in presenza di infezioni. L’impiego di vaccini vivi in concomitanza a terapia con metotrexato risulta controindicato [20].

Radioterapia: la somministrazione di metotrexato in associazione a radioterapia può determinare un aumento del rischio di osteonecrosi e necrosi dei tessuti molli [20].

Attività che richiedono attenzione e coordinazione costante: l’assunzione di metotrexato può indurre affaticamento e capogiri. Valutare gli effetti del farmaco sul paziente se questi deve svolgere attività che richiedono attenzione e coordinazione prolungate [20].

Insufficienza renale: nei pazienti affetti da insufficienza renale l’eliminazione del metotrexato risulta diminuita e aumenta il livello di esposizione al farmaco, con possibile insorgenza di effetti tossici. Monitorare il paziente e, in caso di comparsa di effetti tossici, ridurre la dose di metotrexato o sospendere l’assunzione [20].

Pazienti anziani: a causa della ridotta funzionalità epatica e renale e dei minori livelli di folati, i pazienti anziani che assumono metotrexato possono sviluppare più facilmente effetti tossici; in tali pazienti somministrare metotrexato con cautela ed eventualmente ridurre il dosaggio [20].

Pazienti pediatrici: non sono disponibili dati relativi all’efficacia e alla sicurezza dell’impiego di metotrexato per il trattamento della psoriasi e dell’artrite reumatoide in tali pazienti [20].

Conservanti: evitare l’impiego di formulazioni o diluenti che contengono conservanti in caso di somministrazione di metotrexato per via intratecale o a dosaggi elevati [20].

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 08.08.2012
  2. ^ a b c Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
  3. ^ a b Harrison, Principi di Medicina Interna (il manuale - 16ª edizione), New York - Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3.
  4. ^ Methotrexate Side Effects | Drugs.com
  5. ^ S. Kevat, M. Ahern; P. Hall, Hepatotoxicity of methotrexate in rheumatic diseases. in Med Toxicol Adverse Drug Exp, vol. 3, nº 3, pp. 197-208, PMID 3041245.
  6. ^ SG. West, Methotrexate hepatotoxicity. in Rheum Dis Clin North Am, vol. 23, nº 4, Nov 1997, pp. 883-915, PMID 9361160.
  7. ^ MG. Anelli, C. Scioscia; I. Grattagliano; G. Lapadula, Old and new antirheumatic drugs and the risk of hepatotoxicity. in Ther Drug Monit, vol. 34, nº 6, Dic 2012, pp. 622-8, DOI:10.1097/FTD.0b013e31826a6306, PMID 23128910.
  8. ^ H. Zachariae, Liver biopsies and methotrexate: a time for reconsideration? in J Am Acad Dermatol, vol. 42, nº 3, Mar 2000, pp. 531-4, PMID 10688735.
  9. ^ JA. Thomas, GP. Aithal, Monitoring liver function during methotrexate therapy for psoriasis: are routine biopsies really necessary? in Am J Clin Dermatol, vol. 6, nº 6, 2005, pp. 357-63, PMID 16343024.
  10. ^ Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3911-1.
  11. ^ LM. Buckley, CA. Bullaboy; L. Leichtman; M. Marquez, Multiple congenital anomalies associated with weekly low-dose methotrexate treatment of the mother. in Arthritis Rheum, vol. 40, nº 5, Mag 1997, pp. 971-3, DOI:10.1002/1529-0131(199705)40:5lt;971::AID-ART26gt;3.0.CO;2-7, PMID 9153561.
  12. ^ M. Del Campo, K. Kosaki; FC. Bennett; KL. Jones, Developmental delay in fetal aminopterin/methotrexate syndrome. in Teratology, vol. 60, nº 1, Lug 1999, pp. 10-2, DOI:10.1002/(SICI)1096-9926(199907)60:110::AID-TERA53.0.CO;2-H, PMID 10413333.
  13. ^ C. Nguyen, AJ. Duhl; CS. Escallon; KJ. Blakemore, Multiple anomalies in a fetus exposed to low-dose methotrexate in the first trimester. in Obstet Gynecol, vol. 99, nº 4, Apr 2002, pp. 599-602, PMID 12039119.
  14. ^ SC. Hyoun, SG. Običan; AR. Scialli, Teratogen update: methotrexate. in Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, vol. 94, nº 4, Apr 2012, pp. 187-207, DOI:10.1002/bdra.23003, PMID 22434686.
  15. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  16. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. in Drug Saf, vol. 14, nº 2, Feb 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
  17. ^ DG. Johns, LD. Rutherford; PC. Leighton; CL. Vogel, Secretion of methotrexate into human milk. in Am J Obstet Gynecol, vol. 112, nº 7, Apr 1972, pp. 978-80, PMID 5042796.
  18. ^ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs: The transfer of drugs and other chemicals into human milk. in Pediatrics, vol. 93, nº 1, Gen 1994, pp. 137-50, PMID 8265310.
  19. ^ ME. Lloyd, M. Carr; P. McElhatton; GM. Hall; RA. Hughes, The effects of methotrexate on pregnancy, fertility and lactation. in QJM, vol. 92, nº 10, Ott 1999, pp. 551-63, PMID 10627876.
  20. ^ a b c d e f g h i j k l Pharmamedix: Metotrexato http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Metotrexato&vo=Avvertenze

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • British national formulary, Guida all’uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.

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