Norfloxacina

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Norfloxacina
Norfloxacin.svg
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C16H18F1N3O3
Massa molecolare (u) 319.331 g/mol
Numero CAS [70458-96-7]
Codice ATC J01MA06
PubChem 4539
DrugBank APRD00469
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
Orale
Dati farmacocinetici
Emivita 3-4 ore
Indicazioni di sicurezza
Frasi H ---
Consigli P --- [1]

La norfloxacina (nella fase sperimentale conosciuta con la sigla AM-715)[2] è una molecola che appartiene alla classe dei chinoloni di seconda generazione. Viene solitamente impiegata nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie e delle prostatiti. In alcuni paesi la molecola è commercializzata come sale pivoxil. Con l'uso nella pratica clinica sono state messe in evidenza numerose resistenze all'azione del farmaco.

Caratteristiche strutturali e fisiche[modifica | modifica wikitesto]

Il composto si presenta come una polvere cristallina igroscopica, di colore biancastro tendente al giallo pallido. Facilmente solubile nell'acido acetico glaciale, solo lievemente solubile in acqua, etanolo e metanolo e acetone, scarsamente solubile in cloroformio; praticamente insolubile in etere. Il punto di fusione è pari a circa 221° C.

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

La molecola è dotata di un ampio spettro di azione, assai simile a quello della ciprofloxacina, e risulta molto efficace nei confronti di svariati batteri Gram–positivi e Gram–negativi. Come tutti i chinoloni la norfloxacina agisce inibendo in modo selettivo i due tipi di enzima topoisomerasi, la DNA–girasi (conosciuta anche come topoisomerasi II) e la topoisomerasi IV.[3][4] Questi enzimi sono fondamentali per la cellula batterica, in particolare per i processi di duplicazione, trascrizione e riparazione dell'acido deossiribonucleico (DNA) nei batteri. La topoisomerasi IV agisce separando la caratteristica doppia catene di DNA che deve essere replicato (cioè duplicato), prima della divisione cellulare batterica. Il suo blocco comporta la mancata separazione del DNA e pertanto il processo di replicazione dello stesso viene interrotto. Il batterio, quindi, non può più dividersi e replicarsi. La DNA girasi, d'altra parte, è responsabile del superavvolgimento del DNA: quest'ultimo processo è cruciale affinché la molecola possa essere fatta rientrare nelle cellule di nuova formazione. Il blocco di entrambi i meccanismi porta quindi alla morte del batterio. La norfloxacina è attiva principalmente sui seguenti batteri: Aeromonas hydrophila, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Salmonella, Shigella flexneri.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

La norfloxacina vine assorbita rapidamente dopo somministrazione per os. La biodisponibilità si aggira intorno al 30-40%. Dopo assunzione di 400 mg la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è pari a 1.5 μg/mL e viene raggiunta a distanza di circa un'ora dall'assunzione.[5] Nell'organismo la norfloxacina è metabolizzata ad opera del fegato e del rene. L’emivita plasmatica è pari a 3–4 ore e non appare essere dose–dipendente. Lo steady-state viene ottenuto dopo circa due giorni dall'assunzione delle dosi. La molecola viene eliminata dall'organismo attraverso le feci per una quota pari al 30% circa, ma soprattutto grazie all'escrezione renale sia attraverso la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare. Entro 24 ore dall'assunzione di una singola dose una percentuale variabile tra il 26 ed il 32% di norfloxacina viene ritrovata a livello delle urine in forma immodificata. A ciò si aggiunge un ulteriore 5-8% che viene eliminato come metaboliti attivi (sei diversi tipi) caratterizzati da una potenza antimicrobica decisamente inferiore. In volontari sani le concentrazioni urinarie raggiungono valori medi di circa 200 mcg/ml e rimangono a livelli battericidi per almeno 12 ore. La biodisponibilità del farmaco in soggetti con insufficienza renale di grado lieve (clearance della creatinina minore di 80 ml/min) o moderato (clearance della creatinina tra 30-50 ml/min) è simile a quella dei volontari sani. Invece in caso di riduzione della clearance della creatinina a meno di 30 ml/min/1,73 mq (insufficienza renale severa) l’eliminazione renale del chinolone diminuisce significativamente. L’emivita sierica efficace è di circa 8 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è inferiore al 15%.

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco trova indicazione nel trattamento di infezioni da batteri Gram negativi e particolarmente nelle infezioni non complicate del tratto urinario (cistite acuta compresa),[6] nelle gastroenteriti batteriche,[7] nella gonorrea uretrale e della cervice uterina[8][9] (anche se molti esperti ritengono questa indicazione ormai superata a causa dell'insorgenza di una elevata resistenza batterica in diversi paesi).[10][11][12] Vi si ricorre inoltre per il trattamento della prostatite dovuta a Escherichia coli.[13]

Norfloxacina non è invece efficace per la terapia della sifilide. Essendo utilizzata ad elevato dosaggio e per brevi periodi nel trattamento della gonorrea, è opportuno avere presente che l'antibiotico potrebbe mascherare o ritardare l'esordio di sintomi di una sifilide in fase di incubazione.

Anche la norfloxacina, come altri chinoloni, è stata utilizzata per il trattamento del tifo addominale e della febbre paratifoide, ma è interessante notare che questa molecola si è dimostrata clinicamente meno efficace di altri fluorchinoloni.

Effetti collaterali e indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

In generale, i fluorochinoloni sono ben tollerati, e la maggior parte degli effetti collaterali segnalati è di tipo lieve o moderato,[14] anche se, occasionalmente, si debbono registrare gravi effetti avversi.[15] Si deve comunque ricordare che il tasso globale di eventi indesiderati nei pazienti trattati con fluorochinoloni è più o meno simile a quello osservato in soggetti trattati con altre classi di antibiotici.[16][17][18] In uno studio dei Centers for Disease Control (CDC) degli Stati Uniti è stato osservato come i pazienti trattati con fluorochinoloni possono sperimentare eventi avversi abbastanza grave da condurli ad una visita di pronto soccorso più frequentemente rispetto a soggetti trattati con cefalosporine o macrolidi, ma meno frequentemente rispetto a quelli trattati con penicilline, clindamicina, sulfamidici, o vancomicina.[19] Nel corso del trattamento sono stati segnalati disturbi a carico dell'apparato gastrointestinale (dispepsia, nausea e vomito, secchezza delle fauci, stipsi e talvolta diarrea, dolore e crampi addominali, flatulenza, bruciore e dolore allo stomaco. In alcuni casi è stata segnalata la comparsa di pancreatite e di patologie epatobiliari comprendenti ittero colestatico ed epatite. Altri disturbi possono verificarsi a carico della cute e del tessuto sottocutaneo (prurito, rash cutaneo, fotosensibilità, orticaria, sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica).

Nella fase di sorveglianza post-marketing anche per questa molecola si sono evidenziati gli effetti avversi propri di altre molecole appartenenti alla classe degli antibioitico di tipo fluorchinolonico. Tra questi, in particoare, i disturbi a carico dei tendini e le esacerbazioni dei sintomi della miastenia grave, queste ultime possono raramente associarsi ad un indebolimento potenzialmente letale dei muscoli respiratori. Le forme più gravi di tendinopatia associate con l'uso di fluorchinoloni consistono nella rottura di tendini, che per la maggior parte dei casi coinvolgono il tendine di Achille. I giovani in genere riprendono abbastanza rapidamente e completamente, ma è possibile un'invalidità permanente, che è più probabile nei pazienti più anziani.

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il composto è controindicato in soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, ad altri fluorchinoloni, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmacetica. La norfloxacina non deve essere utilizzata da soggetti con storia personale o familiare di convulsioni o che presentano fattori noti per predisporre ad attacchi epilettici.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

La norfloxacina nei soggetti adulti viene somministrata per via orale almeno un'ora prima di assumere un pasto. Nelle infezioni delle vie urinarie la dose usuale è pari a 400 mg, ogni 12 ore, per un periodo di trattamento variabile da 3 a 10 giorni. Il trattamento nelle infezioni recidivanti del tratto urinario può richiedere periodi di trattamento particolarmente prolungati (fino a 12 settimane). Nei soggetti affetti da prostatite batterica il trattamento prevede sempre l'assunzione di 400 mg, ogni 12 ore, ma per un periodo continuativo di 28 giorni. Nel trattamento della gonorrea non complicata il dosaggio standard è pari a 800 mg in singola dose orale. La dose di norfloxacina deve essere ridotta in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/minuto); Nel caso di infezione del tratto urinario la dose si riduce a 400 mg una sola volta al giorno.

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

  • Teofillina: la contemporanea somministrazione di norfloxacina e teofillina comporta una riduzione dell'eliminazione dela xantina. Per questo motivo la dose della teofillina dovrebbe essere ridotta.[20][21][22]
  • Anticoagulanti orali (acenocumarolo, warfarin): la contemporanea assunzione con norfloxacina può comportare un aumentato effetto dell'anticoagulante orale. In questo caso si deve pertanto monitorare con grande attenzione il tempo di protrombina (PT).[23]
  • Antiacidi a base di alluminio e magnesio, ranitidina, sucralfato, composti contenenti ferro e calcio: la contemporanea somministrazione con norfloxacina può comportare una marcata riduzione dell'assorbimento gastroenterico dell'antibiotico con conseguente diminuzione dell'efficacia.[24][25][26]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 10.07.2012
  2. ^ Ito A, Hirai K, Inoue M, Koga H, Suzue S, Irikura T, Mitsuhashi S, In vitro antibacterial activity of AM-715, a new nalidixic acid analog in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 17, nº 2, Febbraio 1980, pp. 103–8, PMC 283741, PMID 6446258. URL consultato il 30 settembre 2014.
  3. ^ Wolfson JS, Hooper DC, The fluoroquinolones: structures, mechanisms of action and resistance, and spectra of activity in vitro in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 28, nº 4, Ottobre 1985, pp. 581–6, PMC 180310, PMID 3000292. URL consultato il 30 settembre 2014.
  4. ^ Yoshida H, Nakamura M, Bogaki M, Ito H, Kojima T, Hattori H, Nakamura S, Mechanism of action of quinolones against Escherichia coli DNA gyrase in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 37, nº 4, Aprile 1993, pp. 839–45, PMC 187778, PMID 8388200. URL consultato il 30 settembre 2014.
  5. ^ Stein GE, Review of the bioavailability and pharmacokinetics of oral norfloxacin in Am. J. Med., vol. 82, 6B, Giugno 1987, pp. 18–21, PMID 3300308.
  6. ^ Miano L, Goldoni S, Tubaro A, Paradiso Galatioto G, Gandolfi P, Review of norfloxacin in lower urinary tract infections in Eur. Urol., 17 Suppl 1, 1990, pp. 13–8, PMID 2191864.
  7. ^ Lee C, Ronald AR, Norfloxacin: its potential in clinical practice in Am. J. Med., vol. 82, 6B, Giugno 1987, pp. 27–34, PMID 3300309.
  8. ^ Lee CT, Wong EC, Norfloxacin in the treatment of gonorrhea due to penicillinase and non-penicillinase producing Neisseria gonorrheae: a review in Scand J Infect Dis Suppl, vol. 56, 1988, pp. 49–54, PMID 3150616.
  9. ^ Sivayathorn A, The use of fluoroquinolones in sexually transmitted diseases in Southeast Asia in Drugs, 49 Suppl 2, 1995, pp. 123–7, PMID 8549280.
  10. ^ Whittington WL, Knapp JS, Trends in resistance of Neisseria gonorrhoeae to antimicrobial agents in the United States in Sex Transm Dis, vol. 15, nº 4, 1988, pp. 202–10, PMID 3147524.
  11. ^ Stathi M, Flemetakis A, Miriagou V, Avgerinou H, Kyriakis KP, Maniatis AN, Tzelepi E, Antimicrobial susceptibility of Neisseria gonorrhoeae in Greece: data for the years 1994-2004 in J. Antimicrob. Chemother., vol. 57, nº 4, Aprile 2006, pp. 775–9, DOI:10.1093/jac/dkl040, PMID 16492719.
  12. ^ Stefanelli P, Emerging resistance in Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae in Expert Rev Anti Infect Ther, vol. 9, nº 2, Febbraio 2011, pp. 237–44, DOI:10.1586/eri.10.171, PMID 21342071.
  13. ^ Naber KG, The role of quinolones in the treatment of chronic bacterial prostatitis in Infection, 19 Suppl 3, 1991, pp. S170–7, PMID 1647371.
  14. ^ Owens RC, Ambrose PG, Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones in Clin. Infect. Dis., 41 Suppl 2, Luglio 2005, pp. S144–57, DOI:10.1086/428055, PMID 15942881.
  15. ^ De Sarro A, De Sarro G, Adverse reactions to fluoroquinolones. an overview on mechanistic aspects in Curr. Med. Chem., vol. 8, nº 4, Marzo 2001, pp. 371–84, PMID 11172695. URL consultato il 1 ottobre 2014.
  16. ^ Skalsky K, Yahav D, Lador A, Eliakim-Raz N, Leibovici L, Paul M, Macrolides vs. quinolones for community-acquired pneumonia: meta-analysis of randomized controlled trials in Clin. Microbiol. Infect., vol. 19, nº 4, Aprile 2013, pp. 370–8, DOI:10.1111/j.1469-0691.2012.03838.x, PMID 22489673.
  17. ^ Falagas ME, Matthaiou DK, Vardakas KZ, Fluoroquinolones vs beta-lactams for empirical treatment of immunocompetent patients with skin and soft tissue infections: a meta-analysis of randomized controlled trials in Mayo Clin. Proc., vol. 81, nº 12, Dicembre 2006, pp. 1553–66, PMID 17165634.
  18. ^ Van Bambeke F, Tulkens PM, Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antibacterial classes in Drug Saf, vol. 32, nº 5, 2009, pp. 359–78, PMID 19419232.
  19. ^ Shehab N, Patel PR, Srinivasan A, Budnitz DS, Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events in Clin. Infect. Dis., vol. 47, nº 6, Settembre 2008, pp. 735–43, DOI:10.1086/591126, PMID 18694344.
  20. ^ Green L, Clark J, Fluoroquinolones and theophylline toxicity: norfloxacin in JAMA, vol. 262, nº 17, Novembre 1989, p. 2383, PMID 2795820. URL consultato il 2 ottobre 2014.
  21. ^ Sano M, Kawakatsu K, Ohkita C, Yamamoto I, Takeyama M, Yamashina H, Goto M, Effects of enoxacin, ofloxacin and norfloxacin on theophylline disposition in humans in Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 35, nº 2, 1988, pp. 161–5, PMID 3191935.
  22. ^ Upton RA, Pharmacokinetic interactions between theophylline and other medication (Part I) in Clin Pharmacokinet, vol. 20, nº 1, Gennaio 1991, pp. 66–80, DOI:10.2165/00003088-199120010-00005, PMID 1674242. URL consultato il 2 ottobre 2014.
  23. ^ Jolson HM, Tanner LA, Green L, Grasela TH, Adverse reaction reporting of interaction between warfarin and fluoroquinolones in Arch. Intern. Med., vol. 151, nº 5, Maggio 1991, pp. 1003–4, PMID 1842668. URL consultato il 2 ottobre 2014.
  24. ^ Lehto P, Kivistö KT, Effect of sucralfate on absorption of norfloxacin and ofloxacin in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 38, nº 2, Febbraio 1994, pp. 248–51, PMC 284435, PMID 8192452. URL consultato il 2 ottobre 2014.
  25. ^ Parpia SH, Nix DE, Hejmanowski LG, Goldstein HR, Wilton JH, Schentag JJ, Sucralfate reduces the gastrointestinal absorption of norfloxacin in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 33, nº 1, Gennaio 1989, pp. 99–102, PMC 171428, PMID 2712548. URL consultato il 2 ottobre 2014.
  26. ^ Miyata K, Ohtani H, Tsujimoto M, Sawada Y, Antacid interaction with new quinolones: dose regimen recommendations based on pharmacokinetic modeling of clinical data for ciprofloxacin, gatifloxacin and norfloxacin and metal cations in Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 45, nº 1, Gennaio 2007, pp. 63–70, PMID 17256452.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Manuale di malattie infettive e tropicali. Giampiero Carosi, Francesco Castelli, Herbert M Gilles, Franco Di Nola. PICCIN, 2000. ISBN 978-88-299-1509-5