Oppioide

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Un oppioide è un qualsiasi composto chimico psicoattivo che produce effetti farmacologici simili a quelli della morfina o di altre sostanze morfino simili. Il termine ha un significato decisamente più ampio di oppiaceo, che comunque nel linguaggio comune viene spesso, ma erroneamente, utilizzato come suo sinonimo. Tra le sostanze oppioidi distinguiamo gli alcaloidi naturali, i prodotti semisintetici e totalmente sintetici, infine i peptidi oppioidi endogeni

Gli oppioidi agiscono legandosi agli specifici recettori (recettori degli oppioidi), che si trovano principalmente nel sistema nervoso centrale (SNC) e periferico (SNP) nonché nel tratto gastrointestinale. Queste sostanze interagendo con lo specifico recettore agiscono prevalentemente come modulatori delle sensazioni dolorifiche ma anche come fattori di trascrizione, tramite specifici recettori nucleari. Tutte le molecole oppioidi possono essere bloccate da antagonisti specifici, ed in particolare dal naloxone. Come già accennato il termine viene spesso usato in modo improprio per indicare gli alcaloidi che possono essere ritrovati nell'oppio, una miscela di sostanze ricavata dal lattice del Papaver somniferum, nonché i loro derivati semisintetici. Il termine corretto per indicare tali sostanze è, invece, oppiacei, e riguarda un numero di sostanze più limitato rispetto alla famiglia degli oppioidi. Gli oppioidi sono tra le droghe più antiche al mondo. L'uso terapeutico del papavero da oppio è anteriore alla storia documentata. Gli effetti analgesici (antidolorifici) degli oppioidi sono dovuti ad una diminuita percezione del dolore, ad una ridotta reazione al dolore così come ad una maggiore tolleranza al dolore. Gli effetti collaterali degli oppioidi includono sedazione, depressione respiratoria, stipsi, e un forte senso di euforia. Gli oppioidi possono causare la soppressione della tosse: molti di essi vengono effettivamente impiegati nella pratica clinica con questo scopo, e nello stesso tempo l'azione antitussigena può essere considerata un effetto collaterale ed indesiderato. La dipendenza da oppiacei può svilupparsi anche durante il loro uso terapeutico, causando una sindrome astinenziale qualora essi vengano sospesi in modo improvviso. Gli oppioidi sono certamente noti per la loro proprietà di causare dipendenza, ma probabilmente anocr più noti per la loro capacità di produrre una sensazione di euforia, la qual cosa è una delle principali motivazioni per il loro uso non medico ma di tipo ricreativo.

Etimologia[modifica | modifica sorgente]

La parola oppio deriva da opos, termine greco che indica il succo, essendo il farmaco derivato dal succo del papavero da oppio per incisione delle capsule immature del Papaver somniferum.

Cenni storici[modifica | modifica sorgente]

Probabilmente gli effetti psicologici degli oppioidi erano già noti agli antichi Sumeri, tuttavia il primo riferimento certo al papavero da oppio risale a Teofrasto, nel III secolo a.C.[1]
Avicenna nel suo testo Il canone della medicina ne vantava le qualità analgesiche,[2] mentre furono gli Arabi a diffonderne l'uso in Oriente come antidiarroico, e Paracelso intorno al 1500 ne rilanciò l'impiego in Europa, dove era stato un poco abbandonato per via degli effetti tossici.
In tempi più recenti, verso il XVIII secolo in Oriente si diffuse l'abitudine, socialmente accettata, di fumare oppio: nello stesso periodo gli europei dimostrarono di gradire maggiormente l'alcol.
L'oppio contiene numerosi alcaloidi diversi (più di 20). Il primo ad essere scoperto nel 1803 fu la morfina: lo scopritore, Sertüner, le attribuì questo nome in onore di Morfeo, dio greco dei sogni.[3] Negli anni successivi furono via via scoperte la codeina (Robiquet, 1832),[4] la papaverina (Merck, 1848) ed altri ancora. Fu nel 1874 che a partire dalla morfina venne sintetizzata la diacetilmorfina, che fu meglio conosciuta con il nome di eroina, attribuitole dalla compagnia farmaceutica Bayer, che iniziò a commercializzarla nel 1898 come rimedio per la tosse.[5]
I medici a partire dalla metà dell'Ottocento, iniziarono ad utilizzare gli alcaloidi piuttosto che i vari preparati a base d'oppio. Negli Stati Uniti furono i lavoratori cinesi a favorire il diffondersi dell'uso dell'oppio. Ben presto la facile possibilità di reperire morfina, l'invenzione della siringa (da parte dell'ortopedico francese Charles Gabriel Pravaz nel 1852),[6][7] nonché l'uso esteso che si fece della stessa morfina durante la guerra civile americana, rappresentarono la base su cui si innestò il fenomeno della farmacodipendenza da oppioidi.[8]
L'uso non clinico degli oppioidi venne criminalizzato negli Stati Uniti con l'emanazione del Harrison Narcotics Tax Act, nel 1914. Molti altri paesi in tutto il mondo approvarono leggi simili. Da allora, quasi ovunque l'utilizzo degli oppioidi non a scopo medico, è stato disapprovato e represso dalle autorità. All'incirca nello stesso periodo (1915) Pohl studiando la N-allilnorcodeina si rese conto che questa molecola era in grado di reprimere la depressione respiratoria indotta dalla morfina e dall'eroina. Fu comunque necessario attendere il 1951 e gli studi di Eckenhoff perché nalorfina entrasse ufficialmente nell'armamentario medico come antidoto per l'avvelenamento acuto da morfina.[9]

Farmacologia[modifica | modifica sorgente]

Gli oppioidi agiscono grazie al legame che si instaura fra queste molecole ed alcuni specifici recettori, recettori degli oppioidi, presenti nel sistema nervoso centrale (SNC), periferico (SNP) come pure in altri tessuti, ad esempio nel tratto gastroenterico. I tre principali tipi di recettori presenti nel SNC sono stati denominati μ (mu), κ (kappa) e δ (delta). Questi recettori sono stati recentemente rinominati rcettore MOP (MOR, OP3, recettore μ mu), recettore KOP (KOR, OP2, recettore κ kappa), recettori DOP (DOR, OP1,recettore δ delta).A questi si aggiunge un quarto recettore denominato NOP (ORL1, OP4). Di questi recettori si conoscono poi tutta una serie di sottotipi, ad esempio esistono tre sottotipi di recttori μ (chiamati appunto μ1, μ2 e μ3). Il recettore ORL1 (la sigla ORL sta per Opioid-Like Receptor) è di grande importanza clinica in quanto coinvolto nelle risposte del dolore: viene infatti chiamato anche NOP, ovvero Nociceptin Receptor. Risulta inoltre giocare un ruolo importante nello sviluppo della tolleranza agli oppioidi, in particolare agli agonisti μ, utilizzati come analgesici. Tutti questi recettori appartengono alla superfamiglia dei recettori transmembrana accoppiati a proteine G, che agiscono sulla neurotrasmissione GABAergica.

La risposta farmacodinamica ad un oppioide dipende dal tipo di recettore a cui si lega, la sua affinità per tale recettore, e dal fatto che l'oppioide sia un agonista oppure un antagonista recettoriale. Ad esempio, le proprietà analgesiche sopraspinali dell'oppioide agonista morfina, sono mediate dall'attivazione del recettore μ1, mentre la depressione respiratoria e la dipendenza fisica dai recettori μ2, e la sedazione e l'analgesia spinale dal recettore κ. Ogni gruppo di recettori oppioidi provoca una serie distinta di risposte neurologiche. Inoltre si deve tenere presente che i sottotipi recettoriali (come μ12 e μ3, per esempio) forniscono risposte ancora più specifiche.

Necessariamente semplificando possiamo dire che le interaziioni con i recettori comportano:

  • μ (mu): analgesia (soprattutto in sede sovraspinale), depressione respiratoria, miosi, riduzione della motilità gastrointestinale,euforia
  • κ (kappa): analgesia (soprattutto nel midollo spinale), miosi (meno intensa rispetto all'interazione con μ), depressione respiratoria, disforia, effetti psicotomimetici: alterazioni del pensiero, delle percezioni, stati allucinatori).
  • δ (delta): azione prevalente nel cervello, effetti antidepressivi ed anticonvulsivanti, dipendenza fisica,selettività per le encefaline.

La ricerca sta cominciando a mostrare che la morfina e gli oppioidi possono effettivamente avere effetti periferici. Recenti studi hanno scoperto recettori oppioidi sui neuroni sensoriali periferici.[10] Una frazione significativa dell'analgesia oppioide potrebbe essere mediata da tali recettori oppioidi periferici, in particolare in condizioni infiammatorie come artrite, dolore traumatico o chirurgico.[11] Il dolore infiammatorio è anche attenuato dai peptidi oppioidi endogeni per l'attivazione dei recettori degli oppioidi periferici.[12]

Unica per ogni oppioide è la distinta affinità di legame alle diverse classi di recettori oppioidi: i recettori per gli oppioidi μ, κ e δ sono attivati in modo diverso a seconda delle specifiche affinità di legame per il recettore. In altre parole gli oppioidi agiscono come agonisti totali o parziali, oppure come antagonisti dei citati recettori. Ad esempio, l'alcaloide oppiaceo morfina presenta una alta affinità di legame per il recettore μ, mentre la ketazocina mostra elevata affinità per i recettori ĸ. Esistono anche molecole antagoniste-agoniste: la pentazocina agisce come agonista sui recettori κ e antagonista sui recettori μ. Naloxone è invece un oppioide con attività antagonista sui recettori μ, κ e δ. È questo meccanismo combinatorio che consente una vasta classe di effetti a seconda della singola molecola, ciascuna con il proprio unico profilo di azione.

Oltre a quanto già detto, si deve anche considerare che alcune molecole, con l'aumento del dosaggio, vedono incrementare proporzionalmente i loro effetti (è il caso della molecola agonista morfina). Altre molecole invece, ed in particolare alcuni composti agonisti parziali oppure agonisti-antagonisti, si caratterizzano per una sorta di effetto plateau, tale per cui oltre un certo dosaggio i loro effetti non aumentano proporzionalmente con l'incremento della dose.

Le sostanze oppioidi anche se dotate di proprietà farmacodinamiche simili, differiscono notevolmente tra loro per le differenti caratteristiche farmacocinetiche: il tempo di insorgenza, la durata d'azione, il ritardo che intercorre tra le concentrazioni nel sangue e l'insorgenza delle proprietà analgesiche, il tempo necessario perché le concentrazioni tra sangue, cervello e midollo spinale raggiungano un equilibrio, tutto ciò ed altre proprietà possono influenzare la scelta da parte del terapeuta.[13]

Usi medici[modifica | modifica sorgente]

Dolore[modifica | modifica sorgente]

Gli oppioidi sono stati a lungo utilizzati per trattare il dolore acuto (come ad esempio il dolore post-operatorio).[14] Risultano estremamente preziosi nei trattamenti propri delle cure palliative, in particolare per alleviare il dolore grave, cronico, invalidante che si sviluppa in condizioni terminali di vita, come nei soggetti affetti da cancro all'ultimo stadio, così come in determinate condizioni degenerative, quale ad esempio l'artrite reumatoide.[15]
Anche se di estrema utilità gli oppioidi dovrebbero essere usati con cautela nel dolore non-oncologico cronico.
Non è sempre necessario ricorrere ad alti dosaggi per controllare il dolore presente in un tumore in fase avanzata o allo stadio terminale. Sfortunatamente quasi invariabilmente si può verificare il fenomeno della tolleranza, ovvero di una reazione fisica che rende l'organismo meno sensibile alla stessa dose di analgesico ed altri effetti degli oppiodi.
Le condizioni del paziente oncologico possono stabilizzarsi per molti mesi alla volta, oppure variare anche rapidamente: a seconda della gravità del dolore, che varia, può rendersi necessario variare il dosaggio degli oppioidi. Nonostante il fatto che gli oppioidi presentino il fenomeno della tolleranza, essi restano certamente un presidio ed una strategia di cura molto efficace nei pazienti affetti da dolore cronico da cancro.[16]
In alcuni paesi in anni recenti si è diffuso l'impiego degli oppioidi nel trattamento di diversi tipi di condizioni di dolore cronico non neoplastico. Questa pratica, in molti casi scientificamente corretta, espone a crescenti problemi di dipendenza ed abuso.[17][18]
Un utilizzo particolare consiste nell'associazione di un oppioide e di un neurolettico (ad esempio droperidolo), che può produrre uno stato di sedazione moderata ed analgesia: questa associazione prende il nome di neuroleptoanalgesia.

Tra i farmaci oppioidi ad azione centrale si ricorda la morfina, la petidina, la buprenorfina, il butorfanolo, il fentanyl, il sufetanil, l'etorfina, l'ossicodone. A partire dal 2007 anche in Italia è stato commercializzato l'idromorfone, inizialmente distribuito solo negli USA, considerata la molecola più potente di questa classe di farmaci.

Anestesia[modifica | modifica sorgente]

Gli oppioidi sono spesso utilizzati in ambito anestesiologico: sia in fase di premedicazione, che nell'induzione o mantenimento dell'anestesia. In ogni caso l'utilizzo più frequente resta quello di rinforzo ai deboli effetti analgesici degli anestetici. Agli oppioidi si ricorre spesso prima di un'operazione chirurgica, come premedicazione, con il fine di ridurre l'ansia, oppure per facilitare l'induzione dell'anestesia (ovvero il passaggio dallo stato di vigilanza alla perdita di conoscenza) in associazione a farmaci come tiopentale od propofol, ed infine per ridurre le quantità necessarie di anestetici, ma soprattutto per fornire sollievo dal dolore postoperatorio. In anestesia piuttosto che la morfina, dotata di una durata d'azione troppo lunga, si tende a preferire altre sostanze, a durata d'azione più breve che l'anestesista può controllare e dosare meglio permettendo al paziente un risveglio più facile (ad esempio fentanil, sufentanil e remifentanil). Nell'anestesia bilanciata sono spesso utilizzati in associazione ad anestetici e bloccanti neuromuscolari. Sempre in ambito anestesiologico e rianimatorio è necessario ricordare l'utilizzo di alcuni oppioidi per determinare analgesia, sedazione e soppressione degli stimoli respiratori nei pazienti che si trovano in ventilazione meccanica assistita.

Tosse[modifica | modifica sorgente]

Il principale campo di applicazione degli oppioidi, come ricordato, è quello analgesico, segnatamente l'analgesia centrale. I progressi nel campo della ricerca farmacologica hanno permesso di operare modifiche su alcune sostanze oppioidi rendendole incapaci di oltrepassare la barriera emato-encefalicae sfruttandone in questo modo gli effetti periferici, senza alcuna manifestazione degli effetti centrali. È questo il caso di destrometorfano, uno stereoisomero destrogiro del 3-metossi levorfanolo. Questa sostanza è dotata di un’azione depressiva sui centri della tosse situati nel midollo spinale e causa un innalzamento della soglia di comparsa. Anche folcodina agisce in parte per depressione dei centri tussivi midollari. Molti altri oppiodi (codeina, idrocodone, idromorfone) sono utilizzati come antitussigeni, sfruttando l'azione sedativa specifica di queste molecole sul centro della tosse, situato nel tronco cerebrale, riducendo frequenza e l'intensità degli eccessi di tosse. Nei pazienti oncologici in fase terminale di malattia per la tosse intrattabile si può comunque ricorrere alla morfina. Esisitono segnalazioni di utilizzo del metadone con questo scopo, tuttavia si preferisce evitare il ricorso a questa molecola per la sua lunga durata d'azione e la tendenza ad accumularsi.

Dispnea[modifica | modifica sorgente]

Gli oppioidi possono essere utilmente impiegati in alcune forme di dispnea, ed in particolare nella difficoltà respiratoria associata a grave insufficienza ventricolare sinistra, edema polmonare acuto, o neoplasie polmonari maligne. I medici e sanitari che si occupano di cure palliative raccomandano il ricorso agli oppioidi in pazienti affetti da dispnea grave e resistente ad altri trattamenti (compreso l'ossigeno che spesso riduce la dispnea anche in pazienti che pure non sono ipossici). Un caso particolare è rappresentato da soggetti affetti da malattia ostruttiva delle vie aeree (ad esempio asma bronchiale o broncopneumopatia cronica ostruttiva)nei quali l'uso degli oppioidi non è generalmente consigliato, oppure vi si fa ricorso con estrema cautela. Nei paesi europei morfina e diamorfina, cui si affiancano diidrocodeina, idrocodone, e ossimorfone, sono verosimilmente gli oppiodi più comunemente utilizzati con questa indicazione. Non tutti gli oppioidi sembrano comunque utilizzabili per questo scopo. Molti oppiodi, compresa morfina, idromorfone o fentanyl possono essere somministrati anche per inalazione, sotto forma nebulizzata, ma non è ancora completamente chiarito se essi siano realmente efficaci.

Diarrea[modifica | modifica sorgente]

Molte preparazioni antidiarroiche contengono codeina, morfina o altri oppiodi e vengono normalmente utilizzate come coadiuvanti nel trattamento della diarrea acuta. Queste molecole agiscono rallentando selettivamente la motilità intestinale, inibendo la peristalsi, agendo direttamente sulla muscolatura liscia longitudinale e circolare della parete dell'intestino.
Loperamide è un agonista dei recettori oppioidi, quasi del tutto priva di attività sul sistema nervoso centrale, che presenta un'elevata affinità per la classe μ (MOR, OP3, recettore μ mu), in particolare per i recettori situati nel plesso mioenterico, utilizzata proprio con fini antidiarroici. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ritiene che questo tipo di terapia farmacologica abbia un valore limitato, e gli preferisce la terapia reidratante per bocca. Va ricordato che gli oppioidi sono controindicati in età pediatrica, particolarmente nei bambini molto piccoli, e che non vi si deve ricorrere in condizioni in cui è controindicata l'inibizione della peristalsi, ovvero la subocclusione intestinale o le condizioni diarroiche associate a colite ulcerosa o colite da antibiotici.

Trattamento della dipendenza da oppioidi[modifica | modifica sorgente]

Metadone e buprenorfina sono le molecole principalmente utilizzate nel trattamento della dipendenza da oppioidi. Una dipendenza da oppiacei iatrogena può verificarsi in soggetti trattati con agonisti come la morfina, fentanil, petidina od altre sostanze per il controllo del dolore acuto o durante una degenza (superiore a 5-10 giorni) in reparti di terapia intensiva. Il trattamento di disintossicazione può essere effettuato con gradualità o rapidità. In molte nazioni il trattamento preferito consiste nella sostituzione dell'oppioide da cui si dipende con il metadone (un agonista oppioide) somministrato come sciroppo orale, quindi gradualmente scalato, sulla base dei progressi del paziente.
Il metadone è una molecola che si presta al trattamento sostitutivo perché può essere somministrato per via orale, non determina effetti euforizzanti, e la sua farmacocinetica, principalmente la lunga emivita, ne permette l'uso una sola volta al giorno.
Anche la diidrocodeina in compresse è stata utilizzata con successo. L'oppioide agonista parziale buprenorfina, per via sublinguale, è una possibile alternativa al metadone nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Buprenorfina presenta il vantaggio di dare luogo ad una sintomatologia astinenzale più breve e di più facile risoluzione rispetto al metadone, allorché venga discontinuata, ma non deve essere utilizzata in pazienti pesantemente dipendenti, potendo dar luogo ad una grave sindrome di astinenza. Nei pazienti fisicamente dipendenti (ma non tossicodipendenti o tossicomani), lo svezzamento graduale può essere effettuato utilizzando lo stesso oppioide che ha determinato la dipendenza, anche se in alcuni casi può essere necessario passare ad un oppioide differente, con un diverso profilo farmacologico.

Potenza oppioidi[modifica | modifica sorgente]

I diversi composti oppioidi possono essere suddivisi, sulla base della loro capacità di determinare una minore o maggiore analgesia, in oppioidi forti e oppioidi deboli. Tutti gli oppioidi forti hanno una capacità analgesica superiore a quella della morfina, considerata l'oppioide di riferimento. Ovviamente l'opposto accade per gli oppioidi deboli. Quando si passa da un tipo di oppioide ad un altro, ad esempio perché si deve modificare la modalità di somministrazione di un farmaco (che potrebbe non essere disponibile in cerotto o fiale), il medico deve prima trovare il cosiddetto "dosaggio equivalente" del nuovo medicinale, basandosi sul principio attivo e sul dosaggio attualmente assunto dal paziente. In letteratura medica esistono molti grafici di "equianalgesia", poi tradotti in comodi regoli che permettono con grande facilità di trovare il giusto dosaggio teorico passando da un principio attivo ad un altro. La distinzione tra oppioidi deboli e forti è stata in parte superata dalla scala analgesica proposta dall'OMS. L'Organizzazione Mondiale della Sanità propone di dividere gli oppioidi in quelli utilizzabili per il dolore lieve-moderato da quelli che sono utilizzabili per il dolore moderato-severo. Nel primo gruppo rientrano molecole come codeina o diidrocodeina. Queste sostanze si caratterizzano per un effetto plateau e sono spesso usate in associazione con analgesici non oppioidi (ad esempio paracetamolo). Nel secondo gruppo (dolore moderato-severo) l'oppioide più utilizzato è certamente la la morfina. Altre sostanze utilizzabili includono fentanil, metadone e petidina.

Classificazione[modifica | modifica sorgente]

Una possibile classificazione degli oppioidi comprende:

  • Oppiacei naturali: sono gli alcaloidi contenuti nella resina del papavero da oppio, principalmente la morfina, la codeina e la tebaina. Anche altre piante contengono oppiacei naturali: tra queste va ricordata la Mitragyna speciosa (nota anche come Kratom), le cui foglie contengono un oppioide che agisce in particolare sui recettori μ (Mu, OP3)e δ (Delta, OP1). La pianta Salvia divinorum (nota anche con il nome di Maria Pastora), una pianta diffusa in Messico, presenta naturalmente un alcaloide oppioide, noto come Salvinorina A, un agonista del recettore κ (Kappa, OP2). Altre specie di papavero, diverse da papaver somniferum, producono abbondanti quantità di tebaina, un'importante molecola da cui l'industria farmaceutica parte per la fabbricazione molti oppiacei semisintetici e sintetici. Di tutte le oltre 120 specie di papavero, solo poche producono morfina.[19]
  • Esteri della morfina: sono composti modicamente alterati dal punto di vista chimico rispetto alla molecola progenitrice, la morfina. La maggior parte di queste sostanze sono profarmaci della morfina: diacetilmorfina (morfina diacetato, eroina); nicomorfina (morfina dinicotinata);[20] dipropanoilmorfina (morfina dipropionato);[21] desomorfina; acetilpropionilmorfina;[22] dibenzoilmorfina; diacetildiidromorfina.[23]
  • Oppioidi semisintetici: derivano a partire dagli oppiacei naturali o dagli esteri della morfina, tra di essi abbiamo idromorfone, idrocodone, ossicodone, ossimorfone, etilmorfina e buprenorfina.
  • Oppioidi sintetici: sono sostanze completamente sintetiche e comprendono il fentanil, la petidina, il levorfanolo, il metadone, il tramadolo ed il destropropossifene.
  • Peptidi oppioidi endogeni: sono sostanze prodotte naturalmente nel corpo, come le endorfine, le encefaline, le dinorfine e le endomorfine. Morfina ed altri oppiacei, prodotti in minima quantità nel corpo, possono essere inclusi in questa categoria.

Tramadolo e tapentadolo sono delle molecole particolari. Tramadolo è a tutti gli effetti un oppioide e può essere considerato un derivato della codeina. La molecola si comporta come un debole agonista del recettore oppiaceo µ, ma proprio come un classico antidepressivo triciclico, blocca la ricaptazione di serotonina e noradrenalina.[24][25] Tapentadolo, agonista debole dei medesimi recettori µ, si comporta in modo assolutamente simile.[26]

Alcaloidi naturali[modifica | modifica sorgente]

Nell'oppio sono stati identificati almeno 20 alcaloidi naturali di cui i principali sono:

  • Morfina: 4-21% dell’oppio ha azione analgesica e tossicomanigena (potenziale elevato)
  • Codeina: 1-25% dell’oppio ha azione analgesica e tossicomanigena (potenziale medio).
  • Tebaina: 0,2-2% dell’oppio non ha analgesica né tossicomanigena.
  • Papaverina: 0,5-2,5% dell’oppio.[27]

Esteri della morfina[modifica | modifica sorgente]

  • Diacetilmorfina (morfina diacetato; eroina)
  • Nicomorfina (morfina dinicotinate)
  • Dipropanoilmorfina (morfina dipropionato)
  • Diacetildiidromorfina
  • Acetilpropionilmorfina
  • Desomorfina
  • Metildesorfina
  • Dibenzoilmorfina

Eteri della morfina[modifica | modifica sorgente]

  • Diidrocodeina
  • Etilmorfina
  • Eterocodeina

Derivati semisintetici degli alcaloidi[modifica | modifica sorgente]

  • Buprenorfina
  • Etorfina
  • Idrocodone
  • Idromorfone
  • Ossicodone
  • Ossimorfone

Oppioidi sintetici[modifica | modifica sorgente]

Anilidopiperidine[modifica | modifica sorgente]

Una classe di molecole fortemente lipofile che si distribuiscono rapidamente attraverso la barriera ematoencefalica dando luogo ad una risposta rapida e potente di tipo analgesico.

  • Fentanil
  • Acetil-alfametilfentanil
  • Alfametilfentanil
  • Alfentanil
  • Sufentanil
  • Remifentanil
  • Carfentanil
  • Omefentanil

Fenilpiperidine[modifica | modifica sorgente]

  • Petidina (meperidina)
  • Chetobemidone
  • MPPP
  • Allilprodine
  • Prodine
  • PEPAP

Derivati Difenilpropilamina[modifica | modifica sorgente]

  • Propossifene
  • Destropropossifene
  • Destromoramide
  • Bezitramide
  • Piritramide
  • Metadone
  • Dipipanone
  • Levometadil Acetato (LAAM)
  • Difenoxin
  • Difenossilato
  • Loperamide

Derivati Benzomorfani[modifica | modifica sorgente]

Dezocina agonista/antagonista Pentazocina agonista/antagonista Fenazocina

Derivati oripavina[modifica | modifica sorgente]

  • Buprenorfina
  • Diidroetorfina
  • Etorfina

Derivati morfinani[modifica | modifica sorgente]

  • Butorfanolo (agonista/antagonista)
  • Nalbufina (agonista/antagonista)
  • Levorfanolo
  • Levometorfano

Altri[modifica | modifica sorgente]

Lefetamina Mentolo (agonista del recettore κ, kappa, OP2) Meptazinolo Mitraginina Tilidina Tramadolo Tapentadolo

Oppioidi endogeni[modifica | modifica sorgente]

Gli oppioidi endogeni sono dei neuropeptidi prodotti per idrolisi enzimatica da precursori inattivi o per splicing alternativo di alcuni geni. È oggi chiaro che esistono alcune famiglie separate di peptidi naturali o endogeni che si legano ai recettori per gli oppioidi.[28] I principali sono:

  • Endorfine
  • Encefaline
  • Dinorfine
  • Endomorfine

La β-endorfina è espressa a partire dalla pro-opiomelanocortina (POMC), nelle cellule del nucleo arcuato, nel tronco cerebrale e nelle cellule del sistema immunitario, e agisce attraverso i recettori μ (MOP, MOR, OP3). La β-endorfina ha molti effetti, influenzando tra l'altro il comportamento sessuale e l'appetito. La β-endorfina è anche secreta nella circolazione dalla ghiandola ipofisaria. Le cellule POMC nel nucleo arcuato sono anche in grado si esprimere la α-neo-endorfina.
La met-encefalina è ampiamente distribuita nel SNC e nelle cellule immunitarie. La met-encefalina è un prodotto del gene proencefalina, e agisce attraverso i recettori μ (MOP, MOR, OP3) e δ (DOP, DOR, OP1). La leu-encefalina, anch'essa un prodotto del gene proencefalina, agisce attraverso i soli recettori δ. Leu-encefalina e Met-encefalina hanno struttura comune e differiscono solo per un amminoacido (rispettivamente: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu e Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
La dinorfina, derivante dalla pre-prodinorfina, agisce attraverso i recettori κ (KOP, KOR, OP2), ed è ampiamente distribuita nel SNC, compreso il midollo spinale e l'ipotalamo, in particolare nel nucleo arcuato e nei neuroni secerneneti ossitocina e vasopressina nel nucleo sovraottico.
L'endomorfina, di origine sconosciuta, agisce attraverso i recettori μ, e la sua azione su questi specifici recettori è decisamente più potente rispetto a quella di altri oppioidi endogeni.

Vie di somministrazione degli oppioidi[modifica | modifica sorgente]

Sul mercato esistono vari tipi di farmaci oppioidi, che si differenziano per potenza, durata d'azione e modo di somministrazione. Per quanto attiene all'utilizzo dei farmaci analgesici nel dolore neoplastico (terapia del dolore), l'OMS consiglia di preferire, ogni qualvolta sia possibile, la via di somministrazione orale e l'impiego di pochi farmaci. Solo in una minoranza di casi, non responsiva alla morfina per bocca, può rivelarsi utile cambiare principio attivo oppure prendere in considerazione una via di somministrazione alternativa. Le alternative alla via orale sono:

  • Via rettale: alternativa molto semplice, facilmente praticabile, gravata dalla imprevidibilità dell'assorbimento, che varia da individuo ad individuo. In commercio esistono preparati in forma farmacologica di supposte oppure di microclismi. La morfina è disponibile in entrambe le forme, ossicodone ed idrocodone solo come microclismi.[29][30]
  • Via sublinguale e buccale: anche questa una alternativa valida e di facile attuazione per quanti non tollerano compresse o capsule per os. Il farmaco viene posto sotto la lingua (via sublinguale), oppure tra gengive e guance o labbra. L'assorbimento nel circolo sistemico è demandato alla rete linfatica ed ematica, estremamente sviluppata, presente in queste regioni mucose. In letteratura medica alcuni studi di farmacocinetica su pazienti oncologici e volontari sani non hanno evidenziato marcate differenze di biodisponibilità della morfina tra la via orale e la sublinguale/buccale.[31][32]
  • Via transdermica: è una modalità di assunzione semplice e sicura, e per questo motivo considerata una alternativa valida e conveniente per tutti i soggetti che richiedono una via di somministrazione diversa rispetto a quella orale. Non tutte le molecole oppioidi si adattano a questa via: morfina non può essere utilizzata per via transdermica mentre fentanyl, da un punto di vista fisico-chimico, presenta ottime caratteristiche per l'utilizzo di questa modalità terapeutica. Fentanyl per via transdermica è decisamente utile in quei soggetti con dolore cronico stabilizzato, che non tollerano la morfina o la somminstrazione orale di altre molecole. Studi che confrontavano morfina per os versus fentanyl cerotto transdermico hanno messo in evidenza come l'efficacia analgesica sia sovrapponibile e come i pazienti tendano spesso a preferire la terapia con il cerotto.[33][34][35]
  • Via endovenosa: l'infusione endovenosa continua di un oppioide garantisce concentrazioni plasmatiche costanti e riduce sia i possibili effetti collaterali dovuti a picchi di concentrazione (ad esempio sonnolenza e nausea) che quelli legati a concentrazioni di "valle" (troppo basse) consistenti sostanzialmente in una riacutizzazione della sintomatologia dolorosa e dell'angoscia. Sfortunatamente per la necessità di mantenere un accesso venoso continuo un ambiente extraospedaliero, o comunque non di tipo protetto, si presta poco ad un simile trattamento.
  • Via sottocutanea: l'infusione continua per questa via comporta una biodisponibilità degli oppioidi del tutto sovrapponibile alla via endovenosa e permette di non affrontare i problemi di sovradosaggio o sottodosaggio già segnalati. In commercio sono disponibili pompe di vario genere.

Effetti collaterali e indesiderati[modifica | modifica sorgente]

Alle dosi abitualmente utilizzate le reazioni avverse più comuni nei soggetti che assumono oppioidi a scopo analgesico consistono in nausea e vomito, sonnolenza e confusione mentale, prurito, miosi e costipazione.[36][37] La gran parte dei pazienti con l'utilizzo cronico dell'oppioide viene a sviluppare tolleranza nei confronti di quasi tutti i sopracitati effetti, con l'eccezione della stipsi.[38]
In alcuni pazienti si può riscontrare una minzione difficoltosa, oppure spasmi ureterali. È stato segnalato anche un effetto antidiuretico e ritenzione urinaria. Gli spasmi possono coinvolgere anche le vie biliari e quest'ultima evenienza può comportare disturbi della funzionalità epatica con incremento degli enzimi epatici, particolarmente AST ed ALT.
Nei pazienti che ancora conservano un minimo di autonomia funzionale e restano deambulanti è più frequente si verifichino altri disturbi quali secchezza delle fauci, sensazioni vertiginose, cefalea associata o meno a vampate di calore, sudorazione copiosa, rigidità muscolare. Spesso i soggetti in trattamento accusano disturbi del ritmo cardiaco che vanno dalla semplice sensazione di cardiopalmo (palpitazioni), fino alla tachicardia oppure al suo opposto, la bradicardia. Qualche paziente può sperimentare anche ipotensione ortostatica. Altre reazioni avverse infrequenti nei pazienti che assumono oppioidi per lenire il dolore sono ipotermia, rigidità muscolare, mioclono (in genere solo in seguito ad alti dosaggi), orticaria nonché disturbi della sfera sessuale (diminuzione della libido o della potenza sessuale, disfunzione erettile). Nei soggetti in trattamento possono verificarsi, oltre a confusione mentale e tendenza all'assopimento, altri disturbi di tipo psichiatrico quali irrequietezza, agitazione psicomotoria, cambiamenti di umore, allucinazioni, delirio. La dermatite da contatto, il dolore e l'irritazione locale in sede di iniezione sono state riportate raramente. Ancora più raro il verificarsi di reazioni di tipo anafilattico, quasi sempre a seguito di somministrazione endovenosa.
Dosi elevate di oppioidi possono indurre ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, insufficienza cardio-circolatoria (fino all'edema polmonare acuto) ed il coma. Nei soggetti in età pediatrica possono verificarsi anche convulsioni. È stata anche segnalata la possibilità di sviluppo di rabdomiolisi (verosimilmente secondaria alle clonie ed alla liberazione di mioglobina dai muscoli che debbono lavorare in condizioni di sofferenza e di ipossia) e successiva progressione verso l'insufficienza renale. L'insufficienza respiratoria è probabilmente l'effetto avverso più temuto dagli anestesisti potendo condurre, nei casi più gravi, alla morte il paziente.[39]
Un sovradosaggio di oppioidi deve essere sospettato in caso si verifichi l'associazione di insufficienza respiratoria, coma e pupille a spillo. Tuttavia è necessario ricordare che le dosi tossiche di uno specifico oppioide variano notevolmente da individuo a individuo: in caso di sviluppo di tolleranza un soggetto può tollerare dosaggi che condurrebbero a morte un altro individuo. Tra i tossicodipendenti da oppiacei, ed in particolare gli eroinomani, l'edema polmonare acuto è una causa comune di morte.

Per quanto attiene alle citate vampate di calore, sembra che esse possano essere dovute al rilascio di istamina. Non tutti gli oppioidi determinano questo tipo di disturbo: fentanil e remifentanil rappresentano infatti delle importanti eccezioni, mentre morfina ed altri oppioidi hanno questo tipo di effetto, in genere dose correlato. Altri disturbi associati al rilascio di istamina sono l'orticaria, il prurito e la stessa ipotensione ortostatica.

Iperalgesia indotta da oppioidi è una reazione di tipo paradossi che è osservabili in una minoranza di pazienti in trattamento. Alcuni individui che utilizzano oppiacei per alleviare un dolore moderato o severo potrebbero paradossalmente avvertire molto più dolore dopo il ricorso all'analgesico oppioide. Questo fenomeno, anche se raro, è documentabile in alcuni pazienti cure palliative e tende a verificarsi più spesso quando il dosaggio dell'oppioide viene aumentato troppo rapidamente.[40][41][42][43][44]
È stato osservato che la soluzione a questa reazione paradossa consiste semplicemente nell'effettuare una rotazione tra diversi analgesici oppioidi fino a determinare una riduzione oppure la scomparsa del fenomeno dell'iperalgesia.[45][46][47][48]

La mortalità correlata all'utilizzo di oppioidi varia da sostanza a sostanza. Ossicodone e codeina sembra che possono predisporre ad una mortalità doppia rispetto ad idrocodone.[49] A differenza di idrocodone, codeina viene metabolizzata dal citocromo P-450, isoforma CYP2D6, e ciò può portare a farmacocinetica molto variabile a causa di polimorfismi a singolo nucleotide ed interazioni farmacologiche. Anche ossicodone è metabolizzato dal CYP2D6, ma solo in una piccola parte, mentre l'isoenzima CYP3A4 gioca un ruolo maggiore. Il metabolismo di ossicodone, clinicamente, è quindi raramente influenzato da varianti di polimorfismi a singolo nucleotide.[50]

Come è noto i pazienti tossicodipendenti da oppiacei presentano immunocompromissione. Tuttavia anche l'utilizzo di oppioidi a scopo terapeutico, in acuto e cronico, può compromettere il funzionamento del sistema immunitario. Gli oppioidi oltre a ridurre la produzione di anticorpi, l'attività delle cellule natural killer, l'espressione di citochine e l'attività fagocitaria[51] diminuiscono la proliferazione delle cellule progenitrici dei macrofagi e dei linfociti, e influenzano la differenziazione cellulare.[52] L'uso di oppioidi influenza ed altera sia l'immunità innata che l'immunità adattativa.[52][53] Verosimilmente gli oppioidi operano come delle citochine e tutte le principali proprietà delle citochine (paracrine, autocrine ed endocrine, ridondanza funzionale, pleiotropia) sono condivisi dagli oppiacei, i quali determinano effetti che sono sia dose che tempo-dipendenti.[54]

Astinenza da oppioidi[modifica | modifica sorgente]

Diacetilmorfina, conosciuta come eroina, che è particolarmente potente e si lega in maniera molto marcata ai recettori oppiacei del cervello. Una volta attraversati i recettori l'eroina si trasforma in morfina. Tuttavia vi è una sostanziale differenza fra eroina e quest'ultima. Oltre al fatto di essere proporzionalmente più potente l'eroina, a differenza della morfina, se iniettata produce il fenomeno noto come flash, ovvero una sensazione di intensa gratificazione che perdura per alcuni secondi. L'eroina produce assuefazione e provoca dipendenza fisica vera e propria dopo un uso continuativo della sostanza in maniera costante per qualche mese. A seconda di come reagisce il corpo questo periodo può variare anche molto, andando da un mese a sei o sette mesi. La dipendenza si instaura in maniera proporzionale alla quantità di sostanza usata quotidianamente. Una volta interrotta bruscamente la somministrazione della sostanza si avranno sintomi da astinenza, sintomi la cui intensità può variare da lievi disturbi come insonnia ed agitazione, a sintomi molto più marcati. Un tossicodipendente che utilizza eroina da molto tempo, una volta sospesa, andrà incontro all'astinenza in un lasso di tempo che varia dalle 8 alle 16 ore dall'ultima somministrazione. Nelle prime 24 ore si manifesterà attraverso un'irrequietezza estrema (la parola inglese craving indica questo stato, in cui il pensiero è fisso sul desiderio della sostanza) sudorazione, palpitazioni, naso che cola e pupille dilatate. Proseguendo oltre le 24 ore si manifesteranno nausea, vomito, scariche di diarrea, crampi, dolori muscolari, totale insonnia, sudorazione profusa e vampate di caldo e freddo, costringendo la persona in astinenza a scoprirsi completamente per poi vestirsi in maniera pesante. La sindrome da astinenza da eroina raggiunge il suo picco fra il terzo e il quinto giorno dall'ultima volta che è stato usato lo stupefacente, per poi ridursi gradualmente nell'arco di 8-10 giorni. Un'altra questione è l'aspetto psicologico della privazione, che dura molto più a lungo e che, se non è stata presa una decisione profonda, porta spesso a ricadute, per questo motivo il periodo di astinenza non dovrebbe mai essere affrontato da soli. Esistono farmaci sintomatici per ridurre, almeno in parte, questi sintomi, di solito vengono utilizzate benzodiazepine o neurolettici per l'agitazione e l'insonnia e farmaci antidolorifici e miorilassanti per il dolore ed i crampi.

Note[modifica | modifica sorgente]

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Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

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