Metadone

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Vai a: navigazione, cerca
Avvertenza
 Le informazioni qui riportate hanno solo un fine illustrativo: non costituiscono e non provengono né da prescrizione né da consiglio medico. Wikipedia non dà consigli medici: leggi le avvertenze.
Metadone
Methadone.svg
Methadone spacefill.png
Nome IUPAC
(RS 6 dimetilammino-4,4 difenil-3 eptanone)
Identificatori
Numero CAS 76-99-3
Codice ATC N02AC52
PubChem 4095
DrugBank DB00333
Caratteristiche generali
Formula C21H27N1O1
MM 309.445 g/mol
SMILES CCC(=O)C(CC(C)N(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1
Sinonimi (+/-)-Methadone; (+/-)-Methadone hydrochloride; dl-Methadone; DL-Methadone hydrochloride; Methadon; Methadone HCL; Methadone hydrochloride; Phenadone hydrochloride
Proprietà chimico-fisiche
Punto di fusione 235.0 °C
Punto di ebollizione 77 °C
Solubilità in acqua in acqua 48.5 mg L * -1 (25 °C) mg/mL (20 °C)
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica Narcotico; Analgesico; Agonista oppioidi; Antitussivo;
Teratogenicità
Modalità di
somministrazione		 orale (NB: In Italia), intravenosa, insufflatione, sublinguale, rectale.
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 40-90% (orale)
Legame proteico 85-90%
all'α1-glicoproteina acida
Metabolismo epatico
Emivita 24 - 36 ore
Escrezione urinaria e fecale

Il metadone (noto con diversi nomi tra cui: Polamidon, Eptadone, Dolophine, ecc,) è un oppioide sintetico, usato in medicina come analgesico nelle cure palliative e come terapia sostitutiva (disassuefante) della dipendenza da stupefacenti.

È stato sintetizzato in Germania nel 1937; pur chimicamente differente dalla morfina o dall'eroina, agisce come queste primariamente sul μ-recettore degli oppioidi (agonista puro) con effetti clinici simili.

Il metadone è utilizzato utilmente nel controllo del dolore cronico per la sua lunga durata d'azione ed il basso costo. Inoltre, da molti anni, viene usato nel trattamento della dipendenza da oppiacei, pur essendo noto il suo potenziale rischio di dipendenza e tolleranza farmacologica. La sindrome di astinenza da metadone, pur quantitativamente simile a quella della morfina, ha un esordio più lento ma più prolungato e con una sintomatologia più lieve.[1]

Nel 2005 l'Organizzazione mondiale della sanità (WHO) lo ha incluso nella lista dei farmaci essenziali;[2] ciò, anche, per la ben documentata efficacia nella terapia delle tossicodipendenze.[3]

Indice

[modifica] Cenni storici

Nel 1939 vi fu la scoperta della petidina, chiamata (Pethidine, Dolantin, Demerol, Dolosal. etc.),[4] da parte di O. Eisleb e O. Schaumann,[5] dopo decenni di ricerca, di composti di origine vegetale petidino-simili, ciò grazie ad una dose di fortuna e sagacia farmacologica. La novità della scoperta sta anche nel fatto che per la prima volta fu scoperta una molecola analgesica chimicamente non correlata alla struttura della morfina.[6]

Successivamente Max Bockmühl e Gustav Ehrhart[7][8] lavorarono su composti con una struttura simile alla petidina (Dolantin) nella speranza di trovare una sostanza che fosse solubile in acqua ed utilizzabile come ipnotico e che fosse anche in grado di rallentare il transito gastrointestinale per facilitare la chirurgia.[9][10] I due dipendenti della IG Farbenindustrie a Höchst-Am-Main, in Germania, sviluppano così il metadone, che fu poi brevettato l'11 settembre 1941.[11]

La sostanza non fu usata e preferita alla petidina come sostituto della morfina, che durante la II guerra mondiale era divenuta difficile trovare in Germania. Per la mancanza di correlazione chimica con la morfina e per gli effetti collaterali diversi, non venne riconosciuta come un analgesico; si dovettero aspettare le ricerche successive alla II guerra mondiale per comprendere il potenziale terapeutico di questa sostanza.[12][13]

Il nome è erroneamente ritenuto tragga origine da "adolfina" in onore di Adolf Hitler, ma ciò è solo una leggenda metropolitana. Il nome Dolophine, infatti, deriva dalla unione delle parole francesi Dolor e fin, esso è sempre stato un marchio registrato di Eli Lilly;[14] è ancor oggi usato con lo stesso nome.

Dopo la guerra il brevetto del farmaco fu espropriato come risarcimento per i danni di guerra e i documenti vennero esportati negli Stati Uniti. Nel 1947 la società farmaceutica statunitense Eli Lilly con il nome di Dolophine lo introdusse nel mercato USA e successivamente in altri paesi nel mondo. In Germania il farmaco fu reintrodotto nel 1949 con il nome di Polamidon, dalla Hoechst AG, erede della IG Farben, oggi confluita in Sanofi Aventis.[12]

Dal 1960 il metadone negli USA è usato, in programmi medici molto ben organizzati, come sostanza utile nello svezzamento farmacologico definitivo della dipendenza da oppioidi (eroina), partendo dal presupposto scientifico che la dipendenza agli oppioidi va trattata alla stregua di una comune malattia metabolica.[15] Questi programmi successivamente sono stati variamente ripresi nel mondo.

In Italia sin dall'agosto del 1980 viene utilizzato come sostituto dell'eroina contro i sindromi somatici dovuti all'astinenza durante lo svezzamento da eroina ed oppioidi.[16] Significativamente, inoltre, da alcuni decenni anche in Italia la sostanza farmacologica trova un utile impiego nella terapie del dolore oncologico o cronico incoercibile,[17][18] in alternativa alla morfina, ossicodone,[19] idromorfone e fentanyl.[20][21]

[modifica] Caratteristiche strutturali e fisiche

[modifica] Sintesi del composto

Sintesi del metadone secondo il brevetto: US Patent # 4242274 (Taylor, 1980)[1]

Il metadone è prodotto interamente per via sintetica, a differenza dell'eroina che è ottenuta da sostanze semi-naturali prodotte sinteticamente dagli alcaloidi dell'oppio, come la morfina. Chimicamente e strutturalmente si differenzia nettamente dalla morfina e dalla eroina. Il processo di sintesi chimica del metadone racemico è abbastanza semplice, si ottiene a partire dal nitrile con la sintesi di Kolbe e con il difenilacetonitrile che è facilmente disponibile.[22] Si può ottenere la formazione di un racemo L-(+) con l'acido tartarico.[23]

Chimicamente correlate al metadone vi sono le seguenti molecole:[24][25][26][27][28][29]

  • Metadone (4,4-diphenyl-6-dimethylaminoheptanone-3,6- dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone);
  • Isometadone (4,4-diphenyl-5-methyl-dimethylaminohexa-none-3, 6-dimethylamino-5-methyl-4,4-diphenyl-3-hexanone);
  • Alfa-metadol (α-4,4-diphenyl-6-dimethylaminoheptanol- 3, α-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol);
  • Beta-metadol (β-4,4-diphenyl-6-dimethylamino-3-heptanol, β-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol);
  • Alfa-acetilmetadol (α-4,4-diphenyl-6-dimethylamino-3-acetoxyheptane, α-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-acetoxyheptane);
  • Beta-acetilmetadol (β-4,4-diphenyl-4-dimethylamino-3-acetoxyheptane, β 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-acetoxyheptane);
  • Fenadoxone (4,4-diphenyl-6-morpholinoheptanone-3, 6- morpholino-4,4-diphenyl-3-heptanone);
  • 4,4-Difenil-6-dimetilamino-3-exanone;
  • 4-Morfolino-2,2-difenil. etil butirato (etil-2,2-difenil-4-morfolinobutirato);
  • 4-Dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-propionossibutano;
  • 4,4-Difenil-6-piperidino-3-eptanone (6-piperidino-4,4- difenileptan-3-one).

[modifica] Reattività e caratteristiche chimiche

Si presenta in forma di cristalli incolori e inodore o sotto forma di polvere bianca cristallina. Solubile in acqua, facilmente solubile in alcool e in cloroformio, praticamente insolubile in etere e in glicerolo. Il pH di una soluzione all'1% in acqua è compreso tra 4,5 e 6,5. Va conservato in contenitori ermeticamente chiusi ad una temperatura di 25 °C, le escursioni consentite vanno da 15 gradi a 30 °C. Va protetto dalla luce.[30]

Il metadone è una sostanza chirale, pertanto, si presenta come una miscela racemica di due molecole speculari (enantiomeri) in rapporto reciproco di 1:1, rispettivamente la forma levogira di metadone (L)-metadone e la forma destrogira (D)-metadone (in senso orario). La forma destrogira possiede le potenti proprietà antitosse, ma è privo quasi del tutto di proprietà analgesiche; ne consegue che il L-Polamidon (levometadone) è circa due volte più efficace come analgesico, della forma racemica di metadone.[31]

L'enantiomero puro ha un punto di ebollizione a 100 °C; la miscela racemica (eutettica) si scioglie prima con un punto di fusione di 77 °C. Gli enantiomeri puri come il metadone cloridrato hanno un punto di ebollizione a 248 °C; mentre nel caso della miscela di enantiomeri 1:1, il punto di fusione è 237 °C.[32]

[modifica] Incompatibilità chimica

L'iniezione di metadone cloridrato è stato segnalato essere fisicamente e/o chimicamente incompatibile con soluzioni contenenti:aminofillina, cloruro di ammonio, sodio amobarbital, sodio clorotiazide, sodio fenitoina, eparina sodica, meticillina sodica, sodio nitrofurantoina, sodio pentobarbital, fenobarbital sodico, bicarbonato di sodio e sodio tiopentale.[33]

[modifica] Farmacocinetica

Metadone

Il metadone cloridrato è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale o dopo un'iniezione sottocutanea o intramuscolare. È ampiamente distribuito nei tessuti, si diffonde attraverso la placenta, ed è distribuito nel latte materno.[34][35] La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è elevata. Viene metabolizzato a livello epatico, principalmente con una N-demetilazione e ciclizzazione, ed i metaboliti sono escreti nella bile e nelle urine. Il metabolismo è principalmente catalizzato dal CYP3A4, benché altri isoenzimi del citocromo P450 anche possono avere un ruolo. Ha una lunga emivita ed è soggetto ad accumulo.

La farmacocinetica del metadone è particolare per il fatto di avere una lunga emivita di eliminazione, con conseguente accumulo a seguito di dosi ripetute, con ampie variazioni interindividuali, che possono essere nell'ordine di grandezza di un fattore di 100 (da 4 a 130 ore).[36][37] Ciò per la diversa variabilità genetica tra gli individui riguardo alla produzione degli isoenzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6; inoltre molte sostanze interferiscono con questi, alterando la emivita del farmaco.[38]

L-Metadone enantiomero
L-Metadone enantiomero
 
D-Metadone
D-Metadone

Il metadone oltre alle notevoli variazioni interindividuali ha differenze nella farmacocinetica anche a seguito di dosi singole piuttosto che multiple. L'emivita di eliminazione, infatti, varia notevolmente da 15 a 60 ore, e può essere molto più lunga della 18 ore dichiarate a seguito di una singola dose. Una fine regolazione del dosaggio per ogni singolo paziente è necessaria con le somministrazioni ripetute.

La maggior parte degli studi di farmacocinetica sono stati fatti su soggetti tossicodipendenti. L'enantiomero levogiro (L-metadone) mostra una maggiore affinità per il recettore μ con una superiore potenza analgesica, valutata da 8 a 50 volte di più rispetto a D-metadone.[39]

Tuttavia, entrambi gli enantiomeri si legano a i recettori NMDA. Allo stesso modo l'effetto terapeutico desiderato del farmaco: l'analgesia e la soppressione di sindrome di astinenza, si trovano quasi interamente con il R-isomero.[40]

[modifica] Assorbimento

La principale via di somministrazione del metadone è quella orale, infatti, viene rapidamente assorbito dopo somministrazione per via orale ed ha un'alta biodisponibilità orale. Dopo 30 minuti si ritrova nel plasma; il picco ematico è raggiunto dopo circa 4 ore con una dose singola sotto forma di compresse. Il metadone può essere assorbito dalla mucosa buccale. Il picco di concentrazione nel SNC si ottiene dopo 1-2 ore a seguito di una somministrazione intramuscolare o sottocutanea; con queste somministrazioni vi è una relazione lineare tra efficacia e dose somministrata.[41]

[modifica] Distribuzione

Il metadone subisce un notevole distribuzione nei tessuti e il legame proteico è del 60 - 90%, in particolare con la glicoproteina α1-acida.[41]

[modifica] Metabolismo

Il metadone ha due principali metaboliti:[41][42]

  • 2-etilidine-1, 5-dimetil-3,3-difenilpirrolidine (EDDP),
  • 2-etil-3,3-difenl-5-metilpirrolidine,

sono entrambi inattivati nel fegato.

Altri metaboliti, sono stati descritti e tra questi il metadolo e il normetadol. È metabolizzato dagli enzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6, con una grande variabilità tra individui.[43] Il N-demetilato dal CYP 3A4 è un metabolita inattivo del metadone.[44]

Il fegato può anche essere un importante sito di accumulo del metadone, che non modificato può spesso essere riciclato nel plasma con ricircolo enteroepatico. Ciò rende difficile la gestione della posologia del farmaco, in quanto questo serbatoio naturale può modificare la cinetica plasmatica del farmaco somministrato ripetutamente.[45]

[modifica] Eliminazione

I metaboliti vengono escreti con le feci e urine insieme con il metadone non metabolizzato. L'escrezione urinaria di metadone è pH-dipendente, minore è il pH maggiore è l'eliminazione.[41]

[modifica] Farmacodinamica

Il metadone agisce sul complesso recettore ionoforo per il NMDA, su cui agisce il glutammato; essendo questo un mediatore chimico ad azione eccitatoria, il blocco competitivo di questo recettore, operato dal metadone, determina azioni antieccitatorie[46] (si riduce la trasmissione elettrica).

Il metadone approssimativamente ha una potenza simile alla morfina, ma provoca meno euforia ed ha una più duratura azione farmacologica; è molto meglio assorbito rispetto la morfina e come essa determina stipsi e incrementa la pressione biliare. Inoltre, induce come la morfina dipendenza fisica.[47]

L'impiego principale in algologia del metadone è nei pazienti con dolore oncologico e/o non rispondenti alle morfina o altri oppiacei forti. Inoltre, quando vi sono effetti avversi agli altri oppioidi viene comunemente usato in rotazione con gli oppioidi.[48] Esso possiede diversi vantaggi sia farmacodinamici che farmacocinetici in confronto agli altri oppioidi, quali: un'alta biodisponibilità sia orale che rettale, un'attività analgesica multimodale con un'analgesia di lunga durata, una mancanza di metaboliti attivi, un'escrezione prevalentemente fecale, un basso costo e solamente un debole effetto immunosoppressivo. Al contrario gli svantaggi sono l'alto legato con le proteine plasmatiche e la lunga e variabile emivita plasmatica, un ampio metabolismo con il citocromo P450 e le conseguenti numerose interazioni farmacologiche, la difficoltà nel trovare la dose equianalgesica con gli altri oppioidi, la possibile comparsa di un prolungamento dell'intervallo QT, ed infine quando somministrato per via sottocutanea la comparsa di reazioni locali.[49]

Il metadone[50] è un oppiaceo sintetico unico per le sue caratteristiche farmacologiche. Le differenze più importanti con gli altri oppioidi sono, in primo luogo la sua notevolissima biodisponibilità orale che arriva fino al 90%, inoltre, può essere rilevato nel plasma dopo 30 minuti la somministrazione orale, con livelli plasmatici di picco dopo 4-6 ore. Ciò al contrario dei farmaci oppioidi che hanno un assorbimento scadente e irregolare. In secondo luogo, è la sua variabile e prolungata durata d'azione che può oscillare tra le 12 a le 150 ore dopo una singola dose. Lo stady state può essere raggiunto dopo un giorno o dopo una settimana e ciò può essere spiegato dalle variazioni del citocrono P450 3A (CYP3A) e dall'attività di legame con α1-lipoproteina.[51] Per questi motivi il metadone è inadatto come trattamento di prima linea nel dolore acuto. Inoltre la sua tossicità ritardata può perdurare anche dopo la sospensione dello stesso, a causa del suo accumulo nei compartimenti extra vascolari.

Una pompa PCA (patient-controlled analgesia infusion pump), configurata per la somministrazione epidurale di fentanil e bupivacaina per una terapia analgesica post-operatoria

Però il suo particolare profilo farmacocinetico permette la somministrazione una volta al giorno in soggetti con astinenza da oppiacei.[52]

Ancora è molto utile nei programmi di rotazione degli oppiodi in quanto sembra esserci solo una tolleranza parziale con gli altri agonisti oppiodi.[53] Ciò permette il rescue (salvataggio) del soggetto che non risponde più ad un altro oppiode.[54]

Agisce, oltre che sul recettore μ, anche sui recettori NMDA (recettori ionotropici del glutammato).[55] Quest'azione è ben documentata e si è rivelata di grande utilità nel dolore neuropatico dove è possibile usare il metadone con successo.[56][57] In realtà il farmaco è anche usato in questo tipo di dolore, ma viene soprattutto usato nel dolore cronico oncologico.[58][59]

Si usa anche di recente nel dolore acuto malgrado la sua cinetica non favorevole, sfruttando in questo caso le formulazioni iniettabili, specie quando vi è una componente nel dolore di tipo neuropatico[60] o vi è una tolleranza ad altri oppioidi come la morfina[61] o fentanil.[62] Ciò specie di fronte a casi difficili di dolore intrattabile; usando la via endovena o la pompa elastomerica (PCA).[61][62][63] Questo è però un approccio rischioso per l'alto rischio di accumulo del farmaco nei compartimenti extracellulari.

Si è anche usato per via epidurale nel dolore acuto postoperatorio con buoni risultati, con infusioni continue o intermittenti ad intervalli di "soli 8 ore".[64][65]

In sintesi, il metadone è un potente agonista oppiaceo con un favorevole profilo farmacocinetico che permette una somministrazione orale una volta o due volte al giorno. Ha anche attività antagonista sul recettore NMDA, utile per la sua attività analgesica, soprattutto negli stati di dolore neuropatico. A causa della limitata tolleranza crociata con gli altri oppiacei, può essere di molto utile nella gestione degli stati dolore nocicettivo di pazienti diventati tolleranti ad altri oppioidi di più frequente uso, come la morfina o il fentanil (rotazione degli oppioidi).[59]

[modifica] Indicazioni

[modifica] Indicazioni approvate

Le indicazioni approvate (in label) secondo il foglietto illustrativo, del 01/04/2006, sono:[66]

Sindromi dolorose di entità severa in pazienti che non rispondono più a un trattamento sequenziale con farmaci analgesici, antinfiammatori non steroidei, oppioidi deboli.

Trattamento di disassuefazione da narcotico-stupefacenti. Il trattamento disintossicante e il trattamento di mantenimento devono essere seguiti sotto controllo medico. Se il metadone viene somministrato per il trattamento dell´eroino-dipendenza per più di tre settimane, il procedimento passa dal trattamento della sindrome acuta d´astinenza alla terapia di mantenimento.

Sebbene il metadone generi dipendenza, esso è utilizzato come terapia contro le sindromi d'astinenza da eroina e come terapia a mantenimento per i seguenti motivi:

  • Concentrazione nell'arco della giornata quasi costante, basta una somministrazione al giorno.
  • La somministrazione orale non ha gli effetti euforizzanti della somministrazione in endovena.

L'uso come analgesico nelle sindromi dolorose di natura oncologia e non, è supportato da una notevole letteratura, e tra questi lavori, vi sono anche studi sulle gravi sindromi dolorose della schiena o Low Back Pain (LBP).[67]

[modifica] Indicazioni non approvate

Il metadone viene usato in due indicazioni non approvate (Off-label) dalle autorità regolatorie; la prima come antitosse e la seconda, ancora sperimentale, come antileucemico.

[modifica] Antitosse

Il metadone sotto forma di linctus (sciroppo a base di sostanze medicamentose che esercita un'azione locale sulla mucosa della gola) ad una concentrazione pari a circa un terzo della concentrazione di metadone liquido utilizzato per la tossicodipendenza da oppiacei, è usato nei paesi ove è reperibile, come uno sciroppo per i violenti accessi di tosse nei malati oncologici.[68] Alcuni studi hanno dimostrato che gli antitussigeni stupefacenti sono utili nella tosse improduttiva;[69] secondo altri studi ciò è discutibile o di nessun beneficio.[70]

[modifica] Altri antitosse oppiacei

Altri oppiacei naturali e semi-sintetici con effetti antitosse sono:

Tra gli antitussigeni sintetici vi sono: il dimemotorfano e il destrometorfano e il gruppo dei nelmorfinani, il tipepidina derivata dal tiambutene, e altri farmaci derivati dal metadone, come il levometadone, il normetadone e il levopropossifene.

[modifica] Trattamento della leucemia

Ricercatori tedeschi hanno scoperto che il metadone è anche, sorprendentemente, un antileucemico per forme resistenti di leucemia. Infatti, uno studio, pubblicato il 1 agosto 2008 su un numero di Cancer Research, una rivista della American Association for Cancer Research, suggerisce che il metadone è una promettente nuova terapia per la leucemia, in particolare in pazienti che non rispondono alla chemioterapia e alla radioterapia.[71] Due altri studi successivi, suggeriscono un'attività citotossica del metadone potenzialmente utile in questa ed altre indicazioni.[72][73]

[modifica] Tossicologia

Un edema polmonare di tipo ritardato può insorgere a seguito della somministrazione in vena del metadone, esso agisce attraverso meccanismi di tipo centrale che modificano la permeabilità capillare polmonare.[74]

Sono diversi gli agenti tossici che indirettamente possono indurre un'attivazione metabolica con interessamento della cellule della teca e della granulosa ovarica tra questi l'eroina e il metadone che hanno un effetto attivante l'asse ipotalamo-ipofisi.[75] Inoltre, il metadone può è sospettato di indurre una tossicità nelle prime fasi dello sviluppo per trasmissione parentale attraverso la placenta.[76]

La sindrome di astinenza neonatale si verifica tra i 30 e il 90% dei neonati esposti in utero all'eroina o al metadone. I sintomi dell'astinenza neonatale sono più frequenti se la dose di metadone quotidiana assunta dalla madre supera i 20 mg. La maggior parte dei neonati avranno sintomi da sospensione brusca e diventano sintomatici 48 ore dopo il parto, ma si segnalano anche crisi di astinenza nei neonati che iniziano a distanza 7-14 giorni dopo il parto. In questi casi l'allattamento al seno è protettivo nei confronti della sindrome da astinenza del neonato.[77]

Molti studi suggeriscono che donne, che fanno terapia di mantenimento con metadone, durante la gravidanza, avranno un aumento di peso del feto e una gestazione più lunga. Pur presentando i neonati un peso alla nascita e una circonferenza cranica inferiore. Mentre non si rileva alcun aumento dei difetti congeniti nella prole delle donne che consumano in gravidanza metadone.[77]

[modifica] Controindicazioni

Il metadone è gravato da numerose e importanti controindicazioni che ne sconsigliano l'uso in molti tipi di pazienti diversi.[66]

Il metadone non è raccomandato nei bambini, per la scarsa documentazione esistente.[66]

[modifica] Effetti collaterali

Gli effetti collaterali[78] più gravi sono: depressione respiratoria e in minor misura da depressione circolatoria, arresto respiratorio, shock ed arresto cardiaco. Raramente casi di prolungamento dell´intervallo QT e casi di torsione di punta.

Gli effetti collaterali più frequenti sono: senso di vuoto alla testa, vertigine, sedazione, nausea, vomito, sudorazione e ipotensione ortostatica.

Altre reazioni avverse sono:

Il glicerolo presente nella composizione può determinare: mal di testa, disturbi di stomaco e diarrea. Il sodio benzoato può determinare: irritazione delle mucose. Inoltre, può aumentare il rischio di itterizia nel neonato.[66]

[modifica] Dosi terapeutiche

[modifica] Analgesia

Il metadone è un analgesico di III livello (forte) nella scala analgesica dell'OMS, perché non ha effetto tetto

La dose di metadone cloridrato utilizzata nel trattamento del dolore oncologico o cronico incoercibile va da 2,5 a 10 mg somministrato con intervalli di 3-8 ore a seconda dell'intensità del dolore. Comunemente e inizialmente, il range posologico va 5 a 10 mg ogni 6 a 8 ore regolando il dosaggio del farmaco in base alla risposta.[66]

Per evitare il rischio di accumulo e di sovradosaggio si raccomanda nell'uso prolungato di metadone di non somministrarlo più di due volte al giorno. Può essere somministrato per via orale o per iniezione sottocutanea o intramuscolare. Quando la via parenterale è richiesta, nei pazienti disfagici la via intramuscolare è preferita alla sottocutanea.[66]

[modifica] Rotazione degli oppioidi

Nei pazienti con dolore a cronico presente da molto tempo a volte è necessario eseguire la cosiddetta rotazione degli oppioidi.[79]

Si intende con essa il passaggio da un oppioide ad un altro, di solito, ad intervalli di circa un paio di settimane e, più comunemente, diversi mesi. La rotazione degli oppioidi è utile, perché il passaggio ad un altro oppioide permette di mantenere basse le dosi, e con ciò meno effetti collaterali, per ottenere l'effetto desiderato.[80]

Quando con il nuovo oppioide, usato in sostituzione del primo, sono necessarie dosi più elevate può crescere, la tolleranza e la tossicità in relazione all'aumentare gli effetti analgesici. Allora è il momento ruotare di nuovo verso un altro oppioide. Tale rotazione degli oppioidi è una pratica standard per la gestione di pazienti con problemi di sviluppo di tolleranza. Di solito, quando si fa la rotazione degli oppioidi, non si può scendere ad una dose corrispondente a quella iniziale, perché c'è una tolleranza crociata, che occorre superare con dosi più alte del nuovo oppioide.

Tuttavia, il metadone ha una più bassa tolleranza crociata, quando si passa ad esso da altri oppioidi, rispetto agli altri oppiacei.[81] Questo permette che il metadone può essere iniziato con una dose bassa, e il tempo per il passaggio ad un successivo oppioide è più lungo.[80][82]

Inoltre, secondo quanto riportato da molti pazienti con dolore, il metadone offre meno sedazione a dosaggio equivalente con altri oppioidi, rendendolo per questo motivo preferibile ad essi. L'uso del metadone è vantaggioso per questo motivo essendo la sedazione una seria complicanza della terapia con oppioidi nel dolore da cancro e nel dolore cronico incoercibile.[83]

[modifica] Rotazione morfina vs metadone

Per il calcolo delle dosi equivalenti si fa riferimento a tabelle simili a quella riportata. La rotazione di ogni oppioide che va sostituito con il metadone va effettuata in due tappe, prima l'oppioide da sostituire deve essere equiparato al dosaggio equivalente di morfina OS; quindi il dosaggio equivalente di morfina ottenuto va equiparato al rispettivo dosaggio equivalente di metadone secondo le opportune tavole di conversione (vedi dopo).[54][84][85]

Per esempio: Fentanil TDS -> Morfina OS -> Metadone OS

Equivalenza per la conversione immediata di morfina in rotazione con il metadone[86]

Dose di morfina Ratio di conversione a metadone
<100 mg/24 h 1: 3 1 mg metadone ogni 3 mg di morfina
101 – 300 mg/24 h 1: 5
301 – 600 mg/24 h 1: 10
601 – 800 mg/24 h 1: 12
801 - 1-1,000 mg/24 h 1: 15
> 1.000 mg/24 h 1: 20

[modifica] Dipendenza da oppioidi

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi la voce metadone (tossicodipendenze).

Il metadone cloridrato è usato come parte del trattamento della dipendenza da oppiacei, anche se con l'uso prolungato di metadone si può determinare dipendenza. Nel trattamento dell' astinenza da oppioidi, o nella detossificazione da questi, il metadone è somministrato inizialmente in dosi sufficienti a sopprimere i sintomi di astinenza. Scopo di queste terapie è quello di garantire un'accettabile vita sociale e lavorativa dei tossicodipendenti evitando anche così fenomeni criminali legati alla ricerca della dose quotidiana di stupefacente.[87]

Una miscela contenente 1 mg/ml di metadone cloridrato viene comunemente utilizzata per le persone dipendenti da oppiacei. Una dose giornaliera da 10 a 20 mg di metadone cloridrato per via orale può essere somministrata inizialmente e, se necessario, aumentata da 10 a 20 mg al giorno fino a quando non si manifestano segni di crisi di astinenza o di intossicazione. Dopo la stabilizzazione, che spesso è raggiunta con una dose giornaliera di 40 a 60 mg, la dose di metadone va gradualmente diminuita fino al raggiungimento della sospensione totale.[88]

Dosi simili possono anche essere somministrato per iniezione sottocutanea o intramuscolare. Alcuni schemi di trattamento per la dipendenza da oppiacei possono anche prevedere una terapia di mantenimento con metadone molto prolungata nel tempo, questa viene regolata sulle esigenze personali dell'individuo con una dose giornaliera. Sono stati riportati casi di soggetti trattati con 120 mg o più al giorno.[88]

In Italia una serie di regolamenti di polizia sanitaria e norme giuridiche regolamentano la distribuzione ed assunzione della terapia sostitutiva nelle tossicodipendenze con il metadone; la somministrazione del metadone avviene in strutture chiamate SERT.[89]

[modifica] Sovradosaggio

Gli effetti tossici del sovradosaggio da metadone possono essere trattati con naloxone.[90] Nonostante la maggior durata d'azione nel tempo del metadone, il naloxone è preferito, con la necessità di dosi ripetute di naloxone nella terapia del trattamento dell'overdose. Il naltrexone ha una emivita più lunga me è più difficile da titolare. Se una dose eccessiva di antagonista degli oppioidi viene somministrata ad un paziente dipendente, il risultato sarà una crisi d'astinenza anche grave. Quando, invece, si usa il naloxone, esso viene prontamente eliminato e la eventuale crisi d'astinenza dura poco; al contrario le dosi di naltrexone richiedono più tempo per essere eliminato dal paziente.[90]

Il problema della overdose da metadone consiste nell'azione fugace del naloxone che una volta terminata costringe a pronte somministrazioni di ulteriori dosi per evitare gli effetti di sovradosaggio subentranti, che sono in funzione dei dosaggi di metadone ingerito.[91][92]

[modifica] Gravidanza e allattamento

L'uso in gravidanza nelle donne che intendono sospendere l'assunzione di eroina, è possibile, purché ciò sia fatto sotto stretto controllo medico. Il farmaco può essere usato fino alla fine della gravidanza con dosaggi stabili. L'eventuale sospensione del trattamento va effettuato sotto stretto controllo di medici specialisti e non andrebbe mai fatto prima della XIV settimana di gestazione e non dopo la XXXII, per evitare il rischio di aborto e di parto pre-termine, rispettivamente.[66] Il farmaco non può essere usato durante il travaglio di parto.[41]

[modifica] Avvertenze

Il medicinale contiene saccarosio: 1 ml di sciroppo contiene 0.4 g di zucchero. Questo va tenuto presente nei soggetti diabetici compensati. La massima dose giornaliera comporta l'assunzione di 48 g di zucchero; è quindi sconsigliato per i pazienti che soffrono di intolleranza ereditaria al fruttosio, di disturbi nell'assorbimento degli zuccheri: glucosio e galattosio, o di mancanza degli enzimi: sucrasi e isomaltasi, necessari alla digestione degli zuccheri.[66]

[modifica] Interazioni

I farmaci che acidificano le urine o le alcalinizano possono avere un effetto importante sulla farmacocinetica del metadone in quanto l'eliminazione corporea (clearance) a pH acido è maggiore; mentre questa diminuisce a pH urinario alcalino.[93]

Molti farmaci andrebbero assunti sotto stretta sorveglianza se si consuma succo di pompelmo, tra questi vi è anche il metadone.[31]

[modifica] Antibatterici

I sintomi da astinenza sono stati segnalati in pazienti sottoposti a metadone, quando hanno usato la rifampicina che è un potente induttore enzimatico.[94][95][96] Invece, con l'uso contemporaneo di ciprofloxacina, che inibisce i citocromi: CYP1A2 e CYP3A4, si hanno segni di tossicità da metadone;[97] con casi di torsione di punta.[98]

[modifica] Antidepressivi

Gli SSRI come fluoxetina[99][100] e fluvoxamina[99][100] e non solo,[101] possono potenziare gli effetti di alcuni analgesici oppioidi; tali interazioni possono determinare la tossicità da metadone quando usati in contemporanea.[102][103][104]

[modifica] Antiepilettici

Sono stati riportati casi di sindrome da astinenza conseguenti all'uso contemporaneo di metadone e antiepilettici[105] quali la carbamazepina, il fenobarbital[106] e la fenitoina.[107][108]

[modifica] Antimicotici

L'uso del metadone con il fluconazolo è causa dell'aumento delle concentrazioni sieriche di metadone, anche se non sembra necessario fare un aggiustamento della posologia.[109]

[modifica] Antivirali

Il metadone aumenta forse le concentrazioni plasmatiche di zidovudina.[110] Vi è una limitata evidence che nelfinavir o ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di metadone.[111]Indinavir[112] e saquinavir[113] non hanno avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metadone. Lopinavir-ritonavir insieme possono ridurre le concentrazioni di metadone e determinare torsione di punta.[114]

Nevirapina è stata segnalata come capace di ridurre le concentrazioni plasmatiche di metadone con sintomi di astinenza manifesti quando viene somministrata a pazienti insieme al metadone.[115] Un'interazione simile può esserci quando l'efavirenz è viene assunto insieme al metadone.[116]

[modifica] Altre interazioni

Altre interazioni degne di nota sono documentate tra il metadone e i seguenti farmaci:

Atracurio,[117] Baclofen,[118] Buprenorfina,[91][117] Desflurano,[119] Duloxetina,[120] Etomidate,[119][121] Isoflurano,[119][122] Ketamina,[123][124]Linezolid,[125] Mepiramine,[126] Metoclopramide,[127] Procainamide,[128] Propofol,[123] Rocuronio,[129]Trifluoperazina,[130] Amiodarone,[131][132] Astemizolo,[133] Desipramina,[134] Droperidol,[135] Qatifloxacina[136] e Rifabutina.[136][137]

[modifica] Note

  1. ^ (EN) methadone [PharmGKB]
  2. ^ Methadone WHO Model Lists of Essential Medicines
  3. ^ RP Mattick, C Breen, J Kimber, Marina Davoli: "Methadone maintenance therapy versus no opioid replacement therapy for opioid dependence" Cochrane Drugs and Alcohol Group, 2009
  4. ^ (EN) UNODC - Bulletin on Narcotics - 1956 Issue 1 - 002
  5. ^ O. Eisleb and O. Schaumann, Dtsch. Med. Wschr. 65, 867 (1939).
  6. ^ (EN) UNODC - Bulletin on Narcotics - 1951 Issue 2 - 005
  7. ^ Max Bockmühl e Ehrhart, Eichler A. O e Farah (1957) Experimentellen Handbuch Der Pharmakologie. Springer-Verlag, Berlin.
  8. ^ (EN) disinformation | m is for methadone
  9. ^ Bäumler E (1968) A Century of Chemistry. Econ Verlag, Dusseldorf.
  10. ^ Erhahart G e Ruschig H. (1972) Arzneimittel Entwicklung Darstellung Wirkung , Band 1, Therapeutica mit Wirkung auf das Nervensystem Z
  11. ^ (DE) Methadone patent application
  12. ^ a b (EN) web.archive.org
  13. ^ Drugs and society, Jones & Bartlett Learning, 269–. ISBN 978-0-7637-3732-0
  14. ^ Methadone Briefing. URL consultato il 9 luglio 2007. (archiviato dall'url originale il 20 novembre 2003)
  15. ^ Nicholas Seivewright, assisted by Mark Parry: "Community Treatment of Drug Misuse: More Than Methadone"; Cambridge University Press, 2009
  16. ^ Nicola Garzotto, Psichiatria pratica, PICCIN, 1985, 197–. ISBN 978-88-299-0184-5
  17. ^ Mercadante, S. (novembre 1999). Opioid rotation for cancer pain: rationale and clinical aspects.. Cancer 86 (9): 1856-66. PMID 10547561.
  18. ^ Mercadante S, Ferrera P, Villari P, Adile C, Casuccio A. (luglio 2011). Switching from oxycodone to methadone in advanced cancer patients. Supportive Care in Cancer 20 (1): pp. 191-194. PMID 21901297.
  19. ^ Benítez-Rosario, MA. (giugno 2009). Morphine-methadone opioid rotation in cancer patients: analysis of dose ratio predicting factors.. J Pain Symptom Manage 37 (6): 1061-8. DOI:10.1016/j.jpainsymman.2008.05.016. PMID 19171458.
  20. ^ Gensini GF. (maggio 2011). New disposition for pain therapy in Italy, center for headache should be integrated in the network. Neurological Sciences 32: p. 67-70. PMID 21533716.
  21. ^ Walker, PW. (ottobre 2008). Switching from methadone to a different opioid: what is the equianalgesic dose ratio?. J Palliat Med 11 (8): 1103-8. DOI:10.1089/jpm.2007.0285. PMID 18980450.
  22. ^ E. Breitmaier: Alkaloide, Teubner-Verlag, 1997, S. 158.
  23. ^ Merck & Co., US 2 644 010, 1953.
  24. ^ World Health Organization (1949), Official Records of the World Health Organization, No. 19, p. 32.
  25. ^ World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1950, No. 21.
  26. ^ World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1952, No. 57.
  27. ^ World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1954, No. 76.
  28. ^ World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1955, No. 95.
  29. ^ World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1956, No. 102.
  30. ^ Analytical Methods for Therapeutic Drug Monitoring and Toxicology, John Wiley and Sons, 15 febbraio 2011, 309–. ISBN 978-0-470-45561-6
  31. ^ a b Ebadi, Manuchair S., Desk Reference of Clinical Pharmacology, Second Edition, Boca Raton, CRC, 2007, pp. 420. ISBN 1-4200-4743-4
  32. ^ Kuhnert-Brandstätter, M.; Friedl, L.: Beitrag zur thermischen Analyse und zur Polymorphie optischer Antipoden: Pantolacton, Methadon und Usninsäure, Mikrochim. Acta 1979 II, S. 97–110.
  33. ^ (EN) pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
  34. ^ de Castro A, Jones HE, Johnson RE, Gray TR, Shakleya DM, Huestis MA (gennaio 2011). Maternal methadone dose, placental methadone concentrations, and neonatal outcomes. Clinical Chemistry 2011 57: pp. 449-458. PMID 21245372.
  35. ^ Glatstein MM, Garcia-Bournissen F, Finkelstein Y, Koren G (dicembre 2008). Methadone exposure during lactation. College of Family Physicians of Canada. PMID 19074706.
  36. ^ Kell MJ (1994). Utilization of plasma and urine methadone concentrations to optimize treatment in maintenance clinics: I. Measurement techniques for a clinical setting. Journal of addictive diseases: the official journal of the ASAM, American Society of Addiction Medicine 13 (1): 5–26. PMID 8018740.
  37. ^ Eap CB, Buclin T, Baumann P (2002). Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone: implications for the treatment of opioid dependence. Clinical pharmacokinetics 41 (14): 1153–93. PMID 12405865.
  38. ^ John Manfredonia. Prescribing Methadone for Pain Management in End-of-Life Care. JAOA The Journal of the American Osteopathic Association, 18 marzo 2005
  39. ^ Ebadi, Manuchair S., Desk Reference of Clinical Pharmacology, Second Edition, Boca Raton, CRC, 2007, pp. 420. ISBN 1-4200-4743-4
  40. ^ Lynn RK, Olsen GD, Leger RM, Gordon WP, Smith RG, Gerber N (1976). The secretion of methadone and its major metabolite in the gastric juice of humans: comparison with blood and salivary concentrations. Drug Metab. Dispos. 4 (5): 504–9. PPMID 10151.
  41. ^ a b c d e Iain Buxton, Goodman and Gilman's manual of pharmacology and therapeutics, McGraw-Hill Professional, 28 settembre 2007, 361–. ISBN 978-0-07-144343-2
  42. ^ Larson ME, Richards TM (dicembre 2009). Quantification of a methadone metabolite (EDDP) in urine: assessment of compliance. Clin Med Res 7 (4): 134–41. DOI:10.3121/cmr.2009.859. PMID 19920164.
  43. ^ Shiran MR, Lennard MS, Iqbal MZ, et al. (gennaio 2009). Contribution of the activities of CYP3A, CYP2D6, CYP1A2 and other potential covariates to the disposition of methadone in patients undergoing methadone maintenance treatment. Br J Clin Pharmacol 67 (1): 29–37. DOI:10.1111/j.1365-2125.2008.03312.x. PMID 19133059.
  44. ^ Armstrong SC, Cozza KL (2002). Med-psych drug-drug interactions update. Psychosomatics 43 (2): 169–70. PMID 11998586.
  45. ^ Reingardiene D, Jodziūniene L, Lazauskas R (2009). [Methadone treatment and its dangers]. Medicina (Kaunas) 45 (5): 419–25  (in Lithuanian). PMID 19535889.
  46. ^ Matsui A, Williams JT (novembre 2010). Activation of µ-opioid receptors and block of KIR 3 potassium channels and NMDA receptor conductance by l- and d-methadone in rat locus coeruleus. Br. J. Pharmacol. 161 (6): 1403–13. DOI:10.1111/j.1476-5381.2010.00967.x. PMID 20659105.
  47. ^ Luigi X. Cubeddu, Pharmacology, Lippincott Williams & Wilkins, 1º luglio 2008, 165–. ISBN 978-0-7817-7155-9
  48. ^ Pollock AB, Tegeler ML, Morgan V, Baumrucker SJ (giugno 2010). Morphine to Methadone Conversion: An Interpretation of Published Data. Am J Hosp Palliat Care. DOI:10.1177/1049909110373508. PMID 20555039.
  49. ^ Leppert W (luglio 2009). The role of methadone in cancer pain treatment--a review. Int. J. Clin. Pract. 63 (7): 1095–109. DOI:10.1111/j.1742-1241.2008.01990.x. PMID 19570126.
  50. ^ Schmidt, Robert F., Encyclopedia of Pain (in en), Berlin, Springer, 2006. ISBN 3-540-33447-5
  51. ^ Romach MK, Piafsky KM, Abel JG, Khouw V, Sellers EM (febbraio 1981). Methadone binding to orosomucoid (alpha 1-acid glycoprotein): determinant of free fraction in plasma. Clin. Pharmacol. Ther. 29 (2): 211–7. PMID 7193106.
  52. ^ Vetulani J (2001). Drug addiction. Part III. Pharmacotherapy of addiction. Pol J Pharmacol 53 (5): 415–34. PMID 11990060.
  53. ^ Davis AM, Inturrisi CE (maggio 1999). d-Methadone blocks morphine tolerance and N-methyl-D-aspartate-induced hyperalgesia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 289 (2): 1048–53. PMID 10215686.
  54. ^ a b Benítez-Rosario MA, Feria M, Salinas-Martín A, Martínez-Castillo LP, Martín-Ortega JJ (dicembre 2004). Opioid switching from transdermal fentanyl to oral methadone in patients with cancer pain. Cancer 101 (12): 2866–73. DOI:10.1002/cncr.20712. PMID 15529307.
  55. ^ Inturrisi CE (2005). Pharmacology of methadone and its isomers. Minerva Anestesiol 71 (7-8): 435–7. PMID 16012416.
  56. ^ Shah S, Diwan S (2010). Methadone: does stigma play a role as a barrier to treatment of chronic pain?. Pain Physician 13 (3): 289–93. PMID 20495594.
  57. ^ Yennurajalingam S, Peuckmann V, Bruera E (gennaio 2004). Recent developments in cancer pain assessment and management. Support Cancer Ther 1 (2): 97–110. DOI:10.3816/SCT.2004.n.003. PMID 18628186.
  58. ^ Shaiova L (aprile 2005). The role of methadone in the treatment of moderate to severe cancer pain. Support Cancer Ther 2 (3): 176–80. DOI:10.3816/SCT.2005.n.010. PMID 18628169.
  59. ^ a b Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, et al. (2007). Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 12 (1): 13–21. PMID 17372630.
  60. ^ Watson CP (agosto 2005). Methadone for neuropathic pain: a new use for an old drug?. Can J Neurol Sci 32 (3): 271–2. PMID 16225164.
  61. ^ a b Fitzgibbon DR, Ready LB (novembre 1997). Intravenous high-dose methadone administered by patient controlled analgesia and continuous infusion for the treatment of cancer pain refractory to high-dose morphine. Pain 73 (2): 259–61. PMID 9415514.
  62. ^ a b Santiago-Palma J, Khojainova N, Kornick C, et al. (ottobre 2001). Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl. Cancer 92 (7): 1919–25. PMID 11745266.
  63. ^ Sabatowski R, Kasper SM, Radbruch L (gennaio 2002). Patient-controlled analgesia with intravenous L-methadone in a child with cancer pain refractory to high-dose morphine. J Pain Symptom Manage 23 (1): 3–5. PMID 11779660.
  64. ^ Prieto-Alvarez P, Tello-Galindo I, Cuenca-Peña J, Rull-Bartomeu M, Gomar-Sancho C (gennaio 2002). Continuous epidural infusion of racemic methadone results in effective postoperative analgesia and low plasma concentrations. Can J Anaesth 49 (1): 25–31. DOI:10.1007/BF03020415. PMID 11782325.
  65. ^ Prieto-Alvarez MP, Fuentes-Bellido JG, López-Cebollada J, Lorenzo-Foz JP (ottobre 1997). [Comparative study of postoperative analgesia with methadone and fentanyl in continuous peridural perfusion]. Rev Esp Anestesiol Reanim 44 (8): 305–9  (in Spanish; Castilian). PMID 9424683.
  66. ^ a b c d e f g h (IT) Metadone Cl Molteni 1Mg
  67. ^ Reid MC, Engles-Horton LL, Weber MB, Kerns RD, Rogers EL, O'Connor PG (marzo 2002). Use of opioid medications for chronic noncancer pain syndromes in primary care. J Gen Intern Med 17 (3): 173–9. PMID 11929502.
  68. ^ Molassiotis A, Smith JA, Bennett MI, et al. (2010). Clinical expert guidelines for the management of cough in lung cancer: report of a UK task group on cough. Cough 6: 9. DOI:10.1186/1745-9974-6-9. PMID 20925935.
  69. ^ Bolser DC (febbraio 2010). Pharmacologic management of cough. Otolaryngol. Clin. North Am. 43 (1): 147–55, xi. DOI:10.1016/j.otc.2009.11.008. PMID 20172264.
  70. ^ Dicpinigaitis PV (aprile 2009). Currently available antitussives. Pulm Pharmacol Ther 22 (2): 148–51. DOI:10.1016/j.pupt.2008.08.002. PMID 18771744.
  71. ^ Claudia Friesen, Mareike Roscher, Andreas Alt and Erich Miltner (2008). Methadone, Commonly Used as Maintenance Medication for Outpatient Treatment of Opioid Dependence, Kills Leukemia Cells and Overcomes Chemoresistance. Cancer Research 68 (15): 6059–6064. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-08-1227. PMID 18676827.
  72. ^ Perez-Alvarez S, Cuenca-Lopez MD, de Mera RM, et al. (novembre 2010). Methadone induces necrotic-like cell death in SH-SY5Y cells by an impairment of mitochondrial ATP synthesis. Biochim. Biophys. Acta 1802 (11): 1036–47. DOI:10.1016/j.bbadis.2010.07.024. PMID 20691259.
  73. ^ Perez-Alvarez S, Iglesias-Guimarais V, Solesio ME, et al. (aprile 2011). Methadone induces CAD degradation and AIF-mediated necrotic-like cell death in neuroblastoma cells. Pharmacol. Res. 63 (4): 352–60. DOI:10.1016/j.phrs.2010.12.001. PMID 21145398.
  74. ^ Rousseaux, Colin George; Haschek, Wanda M.; Wallig, Matthew A., Fundamentals of toxicologic pathology, Amsterdam, Elsevier/Academic Press, 2010, 121, 357,. ISBN 0-12-370469-3
  75. ^ Rousseaux, Colin George; Haschek, Wanda M.; Wallig, Matthew A., Fundamentals of toxicologic pathology, Amsterdam, Elsevier/Academic Press, 2010, pp. 609. ISBN 0-12-370469-3
  76. ^ Rousseaux, Colin George; Haschek, Wanda M.; Wallig, Matthew A., Fundamentals of toxicologic pathology, Amsterdam, Elsevier/Academic Press, 2010, pp. 642. ISBN 0-12-370469-3
  77. ^ a b Peter Staats; Wallace, Mark, Pain medicine and management: just the facts, New York, McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2005, pp. 228. ISBN 0-07-141182-8
  78. ^ Methadone. MedlinePlus (archiviato dall'url originale il 27 febbraio 2008)
  79. ^ Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancer patients in Journal of Pain and Symptom Management. Volume 10, Issue 5, July 1995, Pages 378-384
  80. ^ a b S. Mercadante, La gestione del dolore postoperatorio. Linee guida di trattamento. Con CD-ROM, Elsevier srl, 2007, 67–. ISBN 978-88-214-2992-7
  81. ^ Individualized use of methadone and opioid rotation in the comprehensive management of cancer pain associated with poor prognostic indicators in <pain. Elsevier, Amsterdam, PAYS-BAS, 1996, vol. 67, no1, pp. 115-119 (30 ref.)
  82. ^ Aldo Zangara, Terapia medica ragionata, PICCIN, 2002, 92–. ISBN 978-88-299-1649-8 URL consultato il 24 febbraio 2011.
  83. ^ Moryl, N. (aprile 2002). Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in patients with cancer pain.. Pain 96 (3): 325-8. PMID 11973005.
  84. ^ Cancer nursing: principles and practice, Jones & Bartlett Learning, 2005, 676–. ISBN 978-0-7637-4720-6
  85. ^ Dx/Rx: palliative cancer care, Jones & Bartlett Learning, 27 gennaio 2006, 30–. ISBN 978-0-7637-2639-3
  86. ^ Harrison's Manual of Oncology, McGraw Hill Professional, 183–. ISBN 978-0-07-141189-9
  87. ^ Connock, M. (marzo 2007). Methadone and buprenorphine for the management of opioid dependence: a systematic review and economic evaluation.. Health Technol Assess 11 (9): 1-171, iii-iv. PMID 17313907.
  88. ^ a b Joseph, H.. Methadone maintenance treatment (MMT): a review of historical and clinical issues.. Mt Sinai J Med 67 (5-6): 347-64. PMID 11064485.
  89. ^ Testo unico di pubblica sicurezza, Maggioli Editore, 2008, 786–. ISBN 978-88-387-4029-9
  90. ^ a b Nicholls, L. (febbraio 2010). Opioid dependence treatment and guidelines.. J Manag Care Pharm 16 (1 Suppl B): S14-21. PMID 20146550.
  91. ^ a b Nicholls L, Bragaw L, Ruetsch C (febbraio 2010). Opioid dependence treatment and guidelines. J Manag Care Pharm 16 (1 Suppl B): S14–21. PMID 20146550.
  92. ^ Mannelli P, Patkar AA, Peindl K, Gorelick DA, Wu LT, Gottheil E (aprile 2009). Very low dose naltrexone addition in opioid detoxification: a randomized, controlled trial. Addict Biol 14 (2): 204–13. DOI:10.1111/j.1369-1600.2008.00119.x. PMID 18715283.
  93. ^ Nilsson MI, Grönbladh L, Widerlöv E, Anggård E (1983). Pharmacokinetics of methadone in methadone maintenance treatment: characterization of therapeutic failures. Eur. J. Clin. Pharmacol. 25 (4): 497–501. PMID 6653644.
  94. ^ Deiss RG, Rodwell TC, Garfein RS (gennaio 2009). Tuberculosis and illicit drug use: review and update. Clin. Infect. Dis. 48 (1): 72–82. DOI:10.1086/594126. PMID 19046064.
  95. ^ Totah RA, Allen KE, Sheffels P, Whittington D, Kharasch ED (aprile 2007). Enantiomeric metabolic interactions and stereoselective human methadone metabolism. J. Pharmacol. Exp. Ther. 321 (1): 389–99. DOI:10.1124/jpet.106.117580. PMID 17259447.
  96. ^ Raistrick D, Hay A, Wolff K (ottobre 1996). Methadone maintenance and tuberculosis treatment. BMJ 313 (7062): 925–6. PMID 8876100.
  97. ^ Herrlin K, Segerdahl M, Gustafsson LL, Kalso E (dicembre 2000). Methadone, ciprofloxacin, and adverse drug reactions. Lancet 356 (9247): 2069–70. DOI:10.1016/S0140-6736(00)03409-7. PMID 11145498.
  98. ^ Nair MK, Patel K, Starer PJ (dicembre 2008). Ciprofloxacin-induced torsades de pointes in a methadone-dependent patient. Addiction 103 (12): 2062–4. DOI:10.1111/j.1360-0443.2008.02390.x. PMID 19469750.
  99. ^ a b Eap CB, Bertschy G, Powell K, Baumann P (aprile 1997). Fluvoxamine and fluoxetine do not interact in the same way with the metabolism of the enantiomers of methadone. J Clin Psychopharmacol 17 (2): 113–7. PMID 10950475.
  100. ^ a b Iribarne C, Picart D, Dréano Y, Berthou F (1998). In vitro interactions between fluoxetine or fluvoxamine and methadone or buprenorphine. Fundam Clin Pharmacol 12 (2): 194–9. PMID 9565774.
  101. ^ Bush E, Miller C, Friedman I (dicembre 2006). A case of serotonin syndrome and mutism associated with methadone. J Palliat Med 9 (6): 1257–9. DOI:10.1089/jpm.2006.9.1257. PMID 17187532.
  102. ^ Baumann P (dicembre 1996). Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (6): 444–69. PMID 8968657.
  103. ^ Moreno Brea MR, Rojas Corrales O, Gibert-Rahola J, Micó JA (1999). [Drug interactions of methadone with CNS-active agents]. Actas Esp Psiquiatr 27 (2): 103–10  (in Spanish; Castilian). PMID10380152.
  104. ^ Greenwald MK (gennaio 2008). Behavioral economic analysis of drug preference using multiple choice procedure data. Drug Alcohol Depend 93 (1-2): 103–10. DOI:10.1016/j.drugalcdep.2007.09.002. PMID 17949924.
  105. ^ Alleyne S, Alao A, Batki SL (2006). Lamotrigine-associated rash and blood dyscrasias in a methadone-treatment patient with hepatitis C. Psychosomatics 47 (3): 257–8. DOI:10.1176/appi.psy.47.3.257. PMID 16684944.
  106. ^ Jackson L, Ting A, McKay S, Galea P, Skeoch C (luglio 2004). A randomised controlled trial of morphine versus phenobarbitone for neonatal abstinence syndrome. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 89 (4): F300–4. DOI:10.1136/adc.2003.033555. PMID 15210660.
  107. ^ McBay AJ (aprile 1973). Toxicological findings in fatal poisonings. Clin. Chem. 19 (4): 361–5. pmid 4574410.
  108. ^ Tong TG, Pond SM, Kreek MJ, Jaffery NF, Benowitz NL (marzo 1981). Phenytoin-induced methadone withdrawal. Ann. Intern. Med. 94 (3): 349–51. PMID 7224382.
  109. ^ Cobb MN, Desai J, Brown LS, Zannikos PN, Rainey PM (giugno 1998). The effect of fluconazole on the clinical pharmacokinetics of methadone. Clin. Pharmacol. Ther. 63 (6): 655–62. DOI:10.1016/S0009-9236(98)90089-3. PMID 9663180.
  110. ^ Trapnell CB, Klecker RW, Jamis-Dow C, Collins JM (luglio 1998). Glucuronidation of 3'-azido-3'-deoxythymidine (zidovudine) by human liver microsomes: relevance to clinical pharmacokinetic interactions with atovaquone, fluconazole, methadone, and valproic acid. Antimicrob. Agents Chemother. 42 (7): 1592–6. PMID 9660989.
  111. ^ Moody DE, Fang WB, Lin SN, Weyant DM, Strom SC, Omiecinski CJ (dicembre 2009). Effect of rifampin and nelfinavir on the metabolism of methadone and buprenorphine in primary cultures of human hepatocytes. Drug Metab. Dispos. 37 (12): 2323–9. DOI:10.1124/dmd.109.028605. PMID 19773542.
  112. ^ Kharasch ED, Hoffer C, Whittington D, Walker A, Bedynek PS (marzo 2009). Methadone pharmacokinetics are independent of cytochrome P4503A (CYP3A) activity and gastrointestinal drug transport: insights from methadone interactions with ritonavir/indinavir. Anesthesiology 110 (3): 660–72. DOI:10.1097/ALN.0b013e3181986a9a. PMID 19225389.
  113. ^ Coles LD, Lee IJ, Hassan HE, Eddington ND (agosto 2009). Distribution of saquinavir, methadone, and buprenorphine in maternal brain, placenta, and fetus during two different gestational stages of pregnancy in mice. J Pharm Sci 98 (8): 2832–46. DOI:10.1002/jps.21644. PMID 19116954.
  114. ^ Lüthi B, Huttner A, Speck RF, Mueller NJ (maggio 2007). Methadone-induced Torsade de pointes after stopping lopinavir-ritonavir. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 26 (5): 367–9. DOI:10.1007/s10096-007-0293-5. PMID 17440756.
  115. ^ Esteban J, Pellín Mde L, Gimeno C, et al. (dicembre 2008). Increase of R-/S-methadone enantiomer concentration ratio in serum of patients treated with either nevirapine or efavirenz. Drug Metab Lett 2 (4): 269–79. PMID 19356104.
  116. ^ Manfredi R, Calza L, Chiodo F (aprile 2004). Efavirenz versus nevirapine in current clinical practice: a prospective, open-label observational study. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 35 (5): 492–502. PMID 15021314.
  117. ^ a b Keller GA, Ponte ML, Di Girolamo G (gennaio 2010). Other drugs acting on nervous system associated with QT-interval prolongation. Curr Drug Saf 5 (1): 105–11. PMID 20210727.
  118. ^ Haney M, Hart CL, Foltin RW (agosto 2006). Effects of baclofen on cocaine self-administration: opioid- and nonopioid-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology 31 (8): 1814–21. DOI:10.1038/sj.npp.1300999. PMID 16407903.
  119. ^ a b c Mellon RD, Simone AF, Rappaport BA (marzo 2007). Use of anesthetic agents in neonates and young children. Anesth. Analg. 104 (3): 509–20. DOI:10.1213/01.ane.0000255729.96438.b0. PMID 17312200.
  120. ^ Vorspan F, Ksouda K, Bloch V, et al. (settembre 2010). A case report of transient but clinically relevant interaction between methadone and duloxetine: a reply to McCance-Katz et al. Am J Addict 19 (5): 458–9. DOI:10.1111/j.1521-0391.2010.00062.x.
  121. ^ Gaudreau J (1992). [Aurore, child martyr. Essay on violence done to children]. Sante Ment Que 17 (1): 55–72  (in French). PMID 1515533.
  122. ^ Bosmans T, Schauvliege S, Gasthuys F, et al. (marzo 2011). Cardiovascular effects of epidural administration of methadone, ropivacaine 0.75% and their combination in isoflurane anaesthetized dogs. Vet Anaesth Analg 38 (2): 146–57. DOI:10.1111/j.1467-2995.2011.00595.x. PMID 21303446.
  123. ^ a b Meyer MR, Maurer HH (febbraio 2011). Absorption, distribution, metabolism and excretion pharmacogenomics of drugs of abuse. Pharmacogenomics 12 (2): 215–33. DOI:10.2217/pgs.10.171. PMID 21332315.
  124. ^ Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Arcuri E, David F (settembre 2009). Opioid switching and burst ketamine to improve the opioid response in patients with movement-related pain due to bone metastases. Clin J Pain 25 (7): 648–9. DOI:10.1097/AJP.0b013e3181a68a85. PMID 19692808.
  125. ^ Steinberg M, Morin AK (gennaio 2007). Mild serotonin syndrome associated with concurrent linezolid and fluoxetine. Am J Health Syst Pharm 64 (1): 59–62. DOI:10.2146/ajhp060227. PMID 17189581.
  126. ^ Katchman AN, Koerner J, Tosaka T, Woosley RL, Ebert SN (marzo 2006). Comparative evaluation of HERG currents and QT intervals following challenge with suspected torsadogenic and nontorsadogenic drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 316 (3): 1098–106. DOI:10.1124/jpet.105.093393. PMID 16278312.
  127. ^ Chen PP, Chui PT, Gin T (settembre 1996). Comparison of ondansetron and metoclopramide for the prevention of post-operative nausea and vomiting after major gynaecological surgery. Eur J Anaesthesiol 13 (5): 485–91. PMID 8889424.
  128. ^ Junttila MJ, Gonzalez M, Lizotte E, et al. (aprile 2008). Induced Brugada-type electrocardiogram, a sign for imminent malignant arrhythmias. Circulation 117 (14): 1890–3. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.746495. PMID 18391123.
  129. ^ Auer U, Mosing M, Moens YP (2007). The effect of low dose rocuronium on globe position, muscle relaxation and ventilation in dogs: a clinical study. Vet Ophthalmol 10 (5): 295–8. DOI:10.1111/j.1463-5224.2007.00553.x. PMID 17760708.
  130. ^ Hofling CK, Winslow WW, Kellner R (1972). Drug therapy. Prog Neurol Psychiatry 27: 339–54. PMID 4575598.
  131. ^ Prosser JM, Mills A, Rhim ES, Perrone J (settembre 2008). Torsade de pointes caused by polypharmacy and substance abuse in a patient with human immunodeficiency virus. Int J Emerg Med 1 (3): 217–20. DOI:10.1007/s12245-008-0052-0. PMID 19384521.
  132. ^ Poluzzi E, Raschi E, Moretti U, De Ponti F (giugno 2009). Drug-induced torsades de pointes: data mining of the public version of the FDA Adverse Event Reporting System (AERS). Pharmacoepidemiol Drug Saf 18 (6): 512–8. DOI:10.1002/pds.1746. PMID 19358226.
  133. ^ Furlan V, Taburet AM (2001). [Drug interactions with antiretroviral agents]. Therapie 56 (3): 267–71  (in French). PMID 11475806.
  134. ^ Silva de Lima M, Farrell M, Lima Reisser AA, Soares B (2010). WITHDRAWN: Antidepressants for cocaine dependence. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002950. DOI:10.1002/14651858.CD002950.pub2. PMID 20166064.
  135. ^ Gongadze N, Kezeli T, Antelava N (dicembre 2007). Prolong QT interval and "torsades de pointes" associated with different group of drugs. Georgian Med News (153): 45–9. PMID 18250496.
  136. ^ a b Brahm NC, Yeager LL, Fox MD, Farmer KC, Palmer TA (agosto 2010). Commonly prescribed medications and potential false-positive urine drug screens. Am J Health Syst Pharm 67 (16): 1344–50. DOI:10.2146/ajhp090477. PMID 20689123.
  137. ^ Gerber JG, Rhodes RJ, Gal J (gennaio 2004). Stereoselective metabolism of methadone N-demethylation by cytochrome P4502B6 and 2C19. Chirality 16 (1): 36–44. DOI:10.1002/chir.10303. PMID 14628297.

[modifica] Bibliografia

[modifica] Linee guida

Le Linee guida pubblicate nel mondo che riguardano il metadone sono n. 10, secondo una ricerca effettuata su Pubmed ed aggiornata al 25 febbraio 2011; così suddivise per argomento:

[modifica] Linee guida nel dolore oncologico

  1. Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al. (marzo 2001). Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br. J. Cancer 84 (5): 587–93. DOI:10.1054/bjoc.2001.1680. PMID 11237376.

[modifica] Linee guida nel dolore non oncologico

  1. Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG, et al. (febbraio 2009). Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain 10 (2): 113–30. DOI:10.1016/j.jpain.2008.10.008. PMID 19187889.
  2. Trescot AM, Helm S, Hansen H, et al. (marzo 2008). Opioids in the management of chronic non-cancer pain: an update of American Society of the Interventional Pain Physicians' (ASIPP) Guidelines. Pain Physician 11 (2 Suppl): S5–S62. PMID 18443640.
  3. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, et al. (2007). Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 12 (1): 13–21. PMID 17372630.
  4. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, et al. (2007). Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 12 (1): 13–21. PMID 17372630.

[modifica] Linee guida nelle tossicodipendenze

  1. Westra M, de Haan HA, Arends MT, van Everdingen JJ, Klazinga NS (2009). [Guideline 'Medicinal care for drug addicts in penal institutions']. Ned Tijdschr Geneeskd 153: A726  (in Dutch; Flemish). PMID 20051159.
  2. Miró JM, Torre-Cisnero J, Moreno A, et al. (2005). [GESIDA/GESITRA-SEIMC, PNS and ONT consensus document on solid organ transplant (SOT) in HIV-infected patients in Spain (March, 2005)]. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 23 (6): 353–62  (in Spanish; Castilian). PMID 15970168.
  3. Michel L, Maguet O (2005). [Guidelines for substitution treatments in prison populations]. Encephale 31 (1 Pt 1): 92–7  (in French). PMID 15971645.
  4. Barry J, Bourke M, Buckley M, et al. (2004). Hepatitis C among drug users: consensus guidelines on management in general practice. Ir J Med Sci 173 (3): 145–50. PMID 15693384.
  5. Fiellin DA, Barthwell AG (2003). Guideline development for office-based pharmacotherapies for opioid dependence. J Addict Dis 22 (4): 109–20. PMID 14723481.
  6. Yoast R, Williams MA, Deitchman SD, Champion HC (2001). Report of the Council on Scientific Affairs: methadone maintenance and needle-exchange programs to reduce the medical and public health consequences of drug abuse. J Addict Dis 20 (2): 15–40. DOI:10.1300/J069v20n02_03. PMID 11318395.

[modifica] Testi

[modifica] Farmacologia e clinica

Consultabili:

[modifica] Tossico-dipendenze

[modifica] Voci correlate

[modifica] Collegamenti esterni

[modifica] Altri progetti

Questa è una voce di qualità. Clicca qui per maggiori informazioni
Wikimedaglia
Questa è una voce di qualità.
È stata riconosciuta come tale il giorno 14 gennaio 2012 — vai alla valutazione.
Naturalmente sono ben accetti altri suggerimenti e modifiche che migliorino ulteriormente il lavoro svolto.

Criteri di ammissione  ·  Valutazione  ·  Segnalazioni  ·  Riesame  ·  Voci di qualità in altre lingue

Estratto da "http://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Metadone&oldid=47142297"
Strumenti personali
Namespace
Varianti
Azioni
Navigazione
Comunità
Stampa/esporta
Strumenti
Altre lingue