Ketamina

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Ketamina
Ketamine Structural Formulae.png
Nome IUPAC
(RS)-2-(2-clorofenil)-2-metilammino-cicloesan-1-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C13H16ClNO
Massa molecolare (u) 237,725 g/mol
Numero CAS [6740-88-1]
Codice ATC N01AX03
PubChem 3821
DrugBank APRD00493
Dati farmacocinetici
Metabolismo Epatico, ad opera dell'enzima CYP3A4
Emivita 2,5 - 3 ore
Escrezione Renale (>90%)
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
Nocivo
Frasi R 22‐36/37/38

La ketamina è un farmaco principalmente utilizzato come anestetico dissociativo per uso sia umano che veterinario, e più recentemente a livello sperimentale contro il disturbo bipolare[1] e l'alcolismo[2][3].

È chimicamente parente della fenciclidina, nota al pubblico come polvere d'angelo, che sostituì come anestetico generale, per i minori effetti collaterali (la fenciclidina può infatti causare psicosi e reazioni violente indotte) e una durata d'azione minore (45 minuti-1 ora) che lo rendevano più maneggevole e sicuro. Farmacologicamente può essere considerata un'antagonista del recettore NMDA (N-metil-d-aspartato).[4]

La Ketamina è una "core medicine" segnalata dalla World Health Organization's nella "Essential Drugs List", una lista che elenca i farmaci indispensabili per un ospedale.[5]. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ne ha autorizzato l'uso negli USA come anestetico dissociativo generale a partire dagli anni 70.

In Italia è commercializzata dalla società farmaceutica Parke-Davis con il nome di Ketalar, e da altre società con i nomi di Ketanest e Ketaset. A dosi sub-anestetiche la molecola causa forti dissociazioni psichiche[non chiaro][senza fonte] (nonché lieve analgesia) e ha trovato perciò largo uso come sostanza stupefacente.
Ketamina è un composto chirale. La maggior parte delle preparazioni farmaceutiche di ketamina sono racemiche, anche se alcune marche vantano differenze di proporzioni tra gli enantiomeri. L'enantiomero più attivo è la (S)-ketamina.[6] Recentemente, in alcuni studi sperimentali, la ketamina ha dimostrato di poter indurre, a dosaggi subanestetici, un rapido e deciso miglioramento del tono dell'umore in pazienti affetti da depressione maggiore e non responsivi alla comune terapia farmacologica.[7][8] In soggetti affetti da disturbo depressivo maggiore, ketamina produce un rapido effetto antidepressivo, agendo nel giro di due ore contro le diverse settimane necessarie ad altri antidepressivi tipici per esercitare i propri effetti.[9]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

La ketamina presenta un'azione anestetica generale, di tipo non barbiturico, con un rapido onset. Negli animali da esperimento, una volta somministrata per via endovenosa, produce un'azione catalettica e anestetica. Non sembra invece avere proprietà sedative od ipnotiche.
Nell'uomo per via endovenosa ed al dosaggio di 1 mg/kg, provoca analgesia e anestesia nel giro di 30 secondi. Lo stato anestetico perdura per un tempo variabile da 3 a 10 minuti. L'azione analgesica di ketamina è verosimilmente da mettere in relazione con l'attività di blocco del recettore NMDA.[10]
Ketamina ad alte dosi, sufficienti a determinare attività anestetica, nelle cellule di neuroblastoma umano in coltura, è in grado di legarsi ai recettori per gli oppiacei di tipo μ, tuttavia in assenza di attività agonista.[11] Ketamina interagisce con i recettori muscarinici,[12] con le vie discendenti del dolore monoaminergiche[13] e con i canali del calcio voltaggio-dipendenti.[14]
Ketamina ha un'azione broncodilatatrice[15] e tende ad aumentare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. Gli effetti sulla respirazione, particolarmente nella fase iniziale, sono invece di tipo depressivo. Ketamina determina un'anestesia dissociativa,[16] in quanto ha effetti depressivi sul sistema talamo-corticale e attivanti il sistema limbico e la formazione reticolare.
Sia nell'animale che nell'uomo ketamina ha dimostrato un'azione anticonvulsivante. Il farmaco determina un aumento del consumo cerebrale di ossigeno, con incremento del flusso cerebrale, una riduzione della resistenza vascolare cerebrale. Aumenta inoltre la pressione del liquido cefalorachidiano. Di conseguenza aumenta la frequenza respiratoria (ma non nei piccoli roditori), il tono simpatico e le secrezioni delle vie aeree. Riguardo all'apparato cardio-vascolare induce aumento della pressione arteriosa, della gittata cardiaca e della contrattilità miocardica: per tale caratteristica (azione cronotropa e inotropa positiva) viene raccomandato come farmaco induttore dell'anestesia generale nei pazienti in grave stato di shock (soprattutto nei soggetti in shock emorragico).

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Dopo somministrazione per via parenterale (endovenosa ed intramuscolare) ketamina viene rapidamente assorbita e si distribuisce ampiamente nei tessuti biologici. Ketamina non si lega in quantità apprezzabile alle proteine sieriche. Il farmaco viene escreto prevalentemente per via urinaria (tra l'85% ed il 95%), sia in forma immodificata che come metaboliti.[17][18]

Tossicità[modifica | modifica wikitesto]

Nel ratto la DL50 ammonta a 58 mg/kg per via venosa, 223 mg/kg per via intraperitoneale e 446 mg/kg per via orale. In esperimenti su topi da laboratorio è stato riscontrato che la ketamina può danneggiare il sistema nervoso centrale dei topi, causando la cosiddetta lesione di Olney (vacuolizzazione neuronale), che però compare, al contrario di altre sostanze antagoniste dei recettori NMDA, solo ad alti dosaggi (40 mg/kg).[19]

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Un flaconcino da 10 ml (pari a 1000 mg) di ketamina

Ketamina è ampiamente utilizzata per interventi chirurgici, in genere di breve durata, soprattutto in campo pediatrico, traumatologico e in ambito veterinario. Viene anche usata per indurre l'anestesia prima di somministrare altri anestetici generali, oppure come supplemento all'impiego di altri anestetici. A titolo d'esempio viene spesso impiegata nel corso di manovre di sbrigliamento, in caso di medicazioni dolorose (ad esempio nei pazienti ustionati) e altri interventi chirurgici superficiali. Ad essa si può ricorrere nel caso di diverse manovre neurodiagnostiche (mielogrammi, ventricologrammi, punture lombari) e procedure diagnostiche e chirurgiche su occhio, orecchio, naso e bocca.

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Dosaggi sub-anestetici possono portare il soggetto a forti allucinazioni visivo-auditive definite come "di pre-morte", con la percezione di "entità disincarnate", apparenti visioni del futuro (flashforward) e vista del proprio corpo dall'esterno. Nella fase di risveglio il paziente può provare eccitazione che si caratterizza per sogni vividi (piacevoli o spiacevoli), associati o meno ad attività psicomotoria, che si manifesta con sintomi di confusione mentale e comportamento irrazionale. In alcuni soggetti può comparire un aumento del tono della muscolatura scheletrica con comparsa di movimenti tonici e clonici, simili alle convulsioni.

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Ketamina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmaceutica. È inoltre controindicata nella gravidanza ed in particolare nelle pazienti affette da eclampsia o pre-eclampsia. Il suo uso è relativamente controindicato nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa, broncopneumopatia cronica ostruttiva e con disturbi psichici, a meno che i benefici non superino i rischi. Il suo uso è inoltre sconsigliato nei soggetti che soffrono di epilessia o con patologie cardiache.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

  • Anestesiologia: dose di induzione

Negli adulti per via endovenosa: la dose iniziale può variare da 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg in termini di ketamina base.
Per via intramuscolare: dose iniziale 4 – 6 mg/kg
Nei bambini per via endovenosa, il dosaggio può variare da 1 mg/kg a 2 mg/kg, sempre in termini di ketamina base.

  • Sedoanalgesia:

Negli adulti per via endovenosa il dosaggio è di 1–2 mg/kg iniziali e quindi 0,5–1 mg/kg in boli ripetuti.
Per via intramuscolare 2,5–5 mg/kg.
Va tenuto presente che la via intramuscolare oltre ad essere più lenta e richiedere dosaggi maggiori, è anche gravata da un maggior numero di effetti indesiderati

Usi come stupefacente[modifica | modifica wikitesto]

L'assunzione cronica di ketamina a scopo stupefacente nell’uomo induce dipendenza. Negli assuntori è stata evidenziata una riduzione delle capacità mnestiche, in particolare della memoria a breve termine, e intensi sintomi psichiatrici.

Nella classifica di pericolosità delle varie droghe stilata dalla rivista medica Lancet, la ketamina occupa il sesto posto.[20]

Ketamina ed anestesia[modifica | modifica wikitesto]

La ketamina è un anestetico di carattere dissociativo. Poiché si tratta di un anestetico in grado di sopprimere la respirazione molto meno rispetto alla maggior parte di altri anestetici disponibili, risulta ancora ampiamente usata in campo medico anestesiologico.[21] Tuttavia, soprattutto a causa delle allucinazioni che può causare, non è generalmente utilizzata come anestetico primario, anche se può divenire l'anestetico di scelta quando non siano disponibili affidabili apparecchiature di ventilazione. Ketamina è anche uno dei pochi anestesici somministrabili per via orale, endovenosa ed intramuscolare.[22] Il paziente sottoposto ad anestesia con ketamina, pur avendo un notevole grado di analgesia, non dorme come dopo somministrazione di tiobarbiturico o altro anestetico endovenoso. Il paziente può infatti vocalizzare suoni, presentare nistagmo, conservare i riflessi faringo-laringei e può presentare lacrimazione. Il paziente mantiene sia i riflessi oculari che quelli laringei e vede l'aumento di tutte le secrezioni (saliva, lacrime, secrezioni tracheo-bronchiali). In alcuni casi per questo motivo si preferisce associare un farmaco capace di ridurre il flusso salivare, come ad esempio l'atropina. ketamina può causare intensa attività onirica e, come già detto, talvolta psicosi allucinatoria. Al risveglio il paziente deve recuperare gradatamente l'orientamento spazio-temporale e trovarsi in assenza di stimoli che potrebbero provocare allucinazioni. Le allucinazioni possono essere prevenute da una precedente somministrazione di una benzodiazepina, cui può associarsi la acepromazina, l'droperidolo, la xilazina, il butorfanolo, la medetomidina ed il propofol.

È stato dimostrato a livello sperimentale che neuroni coltivati in vitro in condizioni di anossia sopravvivono per più tempo rispetto ad altre colture campione non trattate con la suddetta sostanza. C'è ragione di pensare che l'organismo sfrutti molecole con azione simile in condizioni d'arresto cardiaco per preservare l'integrità del sistema nervoso centrale e periferico.

Ketamina e disturbo depressivo[modifica | modifica wikitesto]

Un'ampia letteratura scientifica studia[23] l'uso dell'anestetico ketamina nel disturbo depressivo.[24][24][25][26][27][28] La ketamina è un antagonista non selettivo ad alta affinità per il recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), essa viene comunemente usata in ambito pediatrico e in veterinaria. Ha trovato un largo uso come sostanza stupefacente per le sue attività eccitanti ed allucinogene. L'interesse all'uso della ketamina come un antidepressivo, nasce per la sua azione molto rapida e perché non agisce sui recettori monoaminergici "classici";[23] oltre che aumentare la risposta alla terapia elettroconvulsiva,[29] inoltre, potenzialmente potrebbe avere anche un ruolo come anestetico chirurgico elettivo nei pazienti depressi. Il limite di questa terapia è dato dal fatto che la ketamina da risultati clinici temporanei, che scompaiono dopo giorni o poche settimane, pur con alcune eccezioni segnalati da alcuni autori. Verosimilmente essa sarà il capostipite di una nuova classe di farmaci da sintetizzare e studiare.[23]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ http://www.sciencedaily.com/releases/2012/05/120530100247.htm?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=ketamine-improved-bipolar-depression-within-minutes-study-suggests
  2. ^ EM Krupitsky, AYa Grineko, TN Berkaliev, AI Paley, UN Tetrov, KA Mushkov e YuS Borodikin, The combination of psychedelic and aversive approaches in alcoholism treatment in Alcoholism Treatment Quarterly, vol. 9, nº 1, 1992, pp. 99–105, DOI:10.1300/J020V09N01_09.
  3. ^ EM Krupitsky e AY Grinenko, Ketamine psychedelic therapy (KPT): A review of the results of ten years of research in Journal of Psychoactive Drugs, vol. 29, nº 2, 1997, pp. 165–83, DOI:10.1080/02791072.1997.10400185, PMID 9250944.
  4. ^ NL. Harrison, MA. Simmonds, Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex. in Br J Pharmacol, vol. 84, nº 2, febbraio 1985, pp. 381-91, PMID 2858237.
  5. ^ WHO world health organization, Essential Medicines. WHO Model List (revised March 2005), marzo 2005. URL consultato il 6 aprile 2013.
  6. ^ A.D. Krüger, Current aspects of using ketamine in childhood in Anaesthesiologie Und Reanimation, vol. 23, nº 3, 1998, pp. 64–71, PMID 9707751.
  7. ^ N. Diazgranados, L. Ibrahim; NE. Brutsche; A. Newberg; P. Kronstein; S. Khalife; WA. Kammerer; Z. Quezado; DA. Luckenbaugh; G. Salvadore; R. Machado-Vieira, A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. in Arch Gen Psychiatry, vol. 67, nº 8, agosto 2010, pp. 793-802, DOI:10.1001/archgenpsychiatry.2010.90, PMID 20679587.
  8. ^ CA. Zarate, JB. Singh; PJ. Carlson; NE. Brutsche; R. Ameli; DA. Luckenbaugh; DS. Charney; HK. Manji, A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. in Arch Gen Psychiatry, vol. 63, nº 8, agosto 2006, pp. 856-64, DOI:10.1001/archpsyc.63.8.856, PMID 16894061.
  9. ^ AE. Autry, M. Adachi; E. Nosyreva; ES. Na; MF. Los; PF. Cheng; ET. Kavalali; LM. Monteggia, NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses. in Nature, vol. 475, nº 7354, luglio 2011, pp. 91-5, DOI:10.1038/nature10130, PMID 21677641.
  10. ^ EE. Prommer, Ketamine for pain: an update of uses in palliative care. in J Palliat Med, vol. 15, nº 4, aprile 2012, pp. 474-83, DOI:10.1089/jpm.2011.0244, PMID 22500483.
  11. ^ K. Hirota, KS. Sikand; DG. Lambert, Interaction of ketamine with mu2 opioid receptors in SH-SY5Y human neuroblastoma cells. in J Anesth, vol. 13, nº 2, 1999, pp. 107-9, DOI:10.1007/s005400050035, PMID 14530949.
  12. ^ ME. Durieux, Inhibition by ketamine of muscarinic acetylcholine receptor function. in Anesth Analg, vol. 81, nº 1, luglio 1995, pp. 57-62, PMID 7598283.
  13. ^ S. Koizuka, H. Obata; M. Sasaki; S. Saito; F. Goto, Systemic ketamine inhibits hypersensitivity after surgery via descending inhibitory pathways in rats. in Can J Anaesth, vol. 52, nº 5, maggio 2005, pp. 498-505, DOI:10.1007/BF03016530, PMID 15872129.
  14. ^ Pharmaceutical Society of Australia, Australian Medicines Handbook: sezione 2.1.1 - IV general anaesthetics, Australian Medicines Handbook Pty Ltd., 2011, p. 13.
  15. ^ Peck T.E., Hill S.A., Williams M., Pharmacology for anaesthesia and intensive care (3rd edition), Cambridge University Press, Cambridge, 2008, p. 111, ISBN 978-0-521-70463-2.
  16. ^ SA. Bergman, Ketamine: review of its pharmacology and its use in pediatric anesthesia. in Anesth Prog, vol. 46, nº 1, 1999, pp. 10-20, PMID 10551055.
  17. ^ J. Wieber, R. Gugler; JH. Hengstmann; HJ. Dengler, Pharmacokinetics of ketamine in man. in Anaesthesist, vol. 24, nº 6, giugno 1975, pp. 260-3, PMID 1155748.
  18. ^ BH. Pypendop, JE. Ilkiw, Pharmacokinetics of ketamine and its metabolite, norketamine, after intravenous administration of a bolus of ketamine to isoflurane-anesthetized dogs. in Am J Vet Res, vol. 66, nº 12, dicembre 2005, pp. 2034-8, DOI:10.2460/ajvr.2005.66.2034, PMID 16379643.
  19. ^ JW. Olney, J. Labruyere; MT. Price, Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. in Science, vol. 244, nº 4910, giugno 1989, pp. 1360-2, PMID 2660263.
  20. ^ Tabella di pericolosità delle varie droghe - studio da The Lancet riportato dal Corriere..
  21. ^ F. Heshmati, MB. Zeinali; H. Noroozinia; R. Abbacivash; A. Mahoori, Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit. in Iran J Allergy Asthma Immunol, vol. 2, nº 4, dicembre 2003, pp. 175-80, DOI:10.02.04/ijaai.175180, PMID 17301376.
  22. ^ SE. Lankenau, B. Sanders; JJ. Bloom; D. Hathazi; E. Alarcon; S. Tortu; MC. Clatts, First injection of ketamine among young injection drug users (IDUs) in three U.S. cities. in Drug Alcohol Depend, vol. 87, 2-3, marzo 2007, pp. 183-93, DOI:10.1016/j.drugalcdep.2006.08.015, PMID 16979848.
  23. ^ a b c Pubmed: ketamine depression - PubMed - NCBI, 6 aprile 2014. URL consultato il 6 aprile 2014.
  24. ^ a b JW. Murrough, DV. Iosifescu; LC. Chang; RK. Al Jurdi; CE. Green; AM. Perez; S. Iqbal; S. Pillemer; A. Foulkes; A. Shah; DS. Charney, Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial. in Am J Psychiatry, vol. 170, nº 10, Oct 2013, pp. 1134-42, DOI:10.1176/appi.ajp.2013.13030392, PMID 23982301.
  25. ^ F. Segmiller, T. Rüther; A. Linhardt; F. Padberg; M. Berger; O. Pogarell; HJ. Möller; C. Kohler; C. Schüle, Repeated S-ketamine infusions in therapy resistant depression: a case series. in J Clin Pharmacol, vol. 53, nº 9, Sep 2013, pp. 996-8, DOI:10.1002/jcph.122, PMID 23893490.
  26. ^ P. Sos, M. Klirova; T. Novak; B. Kohutova; J. Horacek; T. Palenicek, Relationship of ketamine's antidepressant and psychotomimetic effects in unipolar depression. in Neuro Endocrinol Lett, vol. 34, nº 4, 2013, pp. 287-93, PMID 23803871.
  27. ^ KG. Rasmussen, TW. Lineberry; CW. Galardy; S. Kung; MI. Lapid; BA. Palmer; MJ. Ritter; KM. Schak; CL. Sola; AJ. Hanson; MA. Frye, Serial infusions of low-dose ketamine for major depression. in J Psychopharmacol, vol. 27, nº 5, maggio 2013, pp. 444-50, DOI:10.1177/0269881113478283, PMID 23428794.
  28. ^ CG. Abdallah, M. Fasula; B. Kelmendi; G. Sanacora; R. Ostroff, Rapid antidepressant effect of ketamine in the electroconvulsive therapy setting. in J ECT, vol. 28, nº 3, Sep 2012, pp. 157-61, DOI:10.1097/YCT.0b013e31824f8296, PMID 22847373.
  29. ^ K. Järventausta, W. Chrapek; O. Kampman; K. Tuohimaa; M. Björkqvist; H. Häkkinen; A. Yli-Hankala; E. Leinonen, Effects of S-ketamine as an anesthetic adjuvant to propofol on treatment response to electroconvulsive therapy in treatment-resistant depression: a randomized pilot study. in J ECT, vol. 29, nº 3, Sep 2013, pp. 158-61, DOI:10.1097/YCT.0b013e318283b7e9, PMID 23475029.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

Hidalgo Downing Eduardo, Ketamina, Il fattore k della psichedelia, Lecce, Bepress, 2008.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

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