Lorazepam

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Lorazepam
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Nome IUPAC
(RS)-9-cloro-6-(2-clorofenil)-4-idrossi-2,5-diazabiciclo[5.4.0]undeca-5,8,10,12-tetraen-3-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C15H10Cl2O2N2
Massa molecolare (u) 321,16
Numero CAS [846-49-1]
Codice ATC N05BA06
PubChem 3958
DrugBank APRD00116
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua insolubile
Temperatura di fusione 166-168 °C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica Sedativo - Ipnotico - Anticonvulsionante - Benzodiazepina
Teratogenicità sconsigliato, da attuarsi con cautela durante la gravidanza e l'allattamento
Modalità di
somministrazione
orale o endovenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 85%
Metabolismo Epatico
Emivita 10-20 ore
Escrezione Renale
Proprietà tossicologiche
LD50 (mg/kg) * 4500 (ratti) mg/kg
* 1500 (topi)
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
Nocivo
Frasi R 63
Frasi S 36/37

Il Lorazepam è un farmaco della categoria delle benzodiazepine. Inizialmente venduto in Italia sotto il nome di Tavor, il Lorazepam possiede proprietà ansiolitiche, anticonvulsanti, sedative e miorilassanti. Il Lorazepam è un fortissimo ansiolitico e dal 1977 è comunemente utilizzato per trattare l'ansia e l'insonnia. Come altre benzodiazepine, il Lorazepam può dare luogo a dipendenza e assuefazione.

Usi[modifica | modifica sorgente]

Avendo il Lorazepam dei fortissimi effetti ansiolitici è impiegato principalmente nei trattamenti rapidi su pazienti con attacchi d'ansia e contro attacchi di panico.

Il Lorazepam è un forte sedativo dagli effetti ipnotici, e la durata degli effetti clinici di una singola dose lo rende una scelta appropriata per il trattamento a breve termine dell'insonnia, soprattutto in presenza di forti stati d'ansia e di panico. Conseguenze dovute all'interruzione del trattamento possono verificarsi dopo alcune settimane di somministrazione di consistenti dosi del farmaco.

In soggetti a cui il farmaco non è familiare, la prima somministrazione e soprattutto a dosi relativamente alte, il Lorazepam come le altre benzodiazepine può generare anche un potente effetto di amnesia anterograda. Viene utilizzato anche per ridurre l'ansia, e indurre amnesia a pazienti che devono subire esami o procedure mediche molto invasive, come ad esempio endoscopie o in pratiche odontoiatriche.

Se assunto per via orale, il Lorazepam impiega dai 15 ai 60 minuti prima di fare effetto, mentre è decisamente più veloce se assunto per via endovenosa, agendo in soli 5 minuti.

Le proprietà anticonvulsionanti e il profilo farmacocinetico, rendono il Lorazepam per via endovenosa un efficace metodo per placare gravi crisi d'ansia, anche se genera dei prolungati effetti collaterali. L'assunzione per via orale viene utilizzata soprattutto nelle forme più gravi di epilessia anche se si sviluppa una resistenza agli effetti del farmaco.

Il Lorazepam può essere anche utilizzato nel trattamento delle sindromi d'astinenza da alcol; purché la funzionalità epatica non sia compromessa, in quanto quest'ultima è necessaria per il metabolismo del farmaco.

Qualora vi sia la necessità di sedare rapidamente dei pazienti violenti o molto agitati, il Lorazepam viene somministrato in combinazione con l'Aloperidolo in quanto, se somministrato da solo, in primo luogo impiegherebbe troppo tempo ad agire, inoltre presenterebbe troppi effetti collaterali. Ovviamente in questi casi la somministrazione più indicata è per via endovenosa.

Occasionalmente viene utilizzato anche in chemioterapia in aggiunta agli antiemetici per evitare un'eccessiva agitazione dei pazienti che si potrebbe manifestare sotto forma di nausea e vomito.

Composizione e somministrazione[modifica | modifica sorgente]

Compresse da 0,5 mg di Lorazepam marchiate Ativan.

Il Lorazepam puro è una polvere bianca, praticamente insolubile in acqua e olio. Come farmaco è disponibile sia come compresse che come soluzione iniettabile. Esistono compresse da 0,5 mg, 1 mg, 2 mg e 2,5 mg di Lorazepam, con alcune differenze tra le varie nazioni.

La soluzione iniettabile viene invece somministrata tramite una profonda iniezione intramuscolare o tramite la flebo. Tale soluzione è fornita in fiale da 1 mL contenente dai 2 ai 4 mg di Lorazepam. I solventi utilizzati in questa soluzione sono il glicole polietilenico e il glicole propilenico. Contiene inoltre alcol benzilico come conservante.

Queste iniezioni devono essere svolte lentamente e con del personale idoneo ad intervenire in caso si presentassero effetti collaterali, quali dispnea, ipotensione, o perdita del controllo delle vie aeree. Di norma vengono prescritte dalle 2 alle 4 dosi di Lorazepam al giorno, in quanto una dose clinicamente rilevante di farmaco, è in grado di agire dalle 6 alle 12 ore.

Effetti collaterali[modifica | modifica sorgente]

Ognuno dei cinque effetti del Lorazepam può essere considerato collaterale se non è terapeuticamente necessario al paziente. Gli effetti collaterali del Lorazepam dipendono dalla dose di farmaco che si assume, infatti sono strettamente collegati questi due fattori: maggiore sarà la dose di farmaco che si assume e maggiori saranno gli effetti collaterali causati. Pertanto è molto importante cercare di usare la dose minima necessaria alla terapia per evitare il maggior numero di effetti collaterali.

Tra i vari effetti collaterali, quello sedativo è quello maggiormente riscontrato. In un gruppo di circa 3500 pazienti curati per l'ansia, il (15,9%) ha accusato appunto l'effetto sedativo del farmaco; capogiri nel (6,9%) dei casi; nel (4,2%) debolezza; e nel (3,4%) instabilità. Anche l'età è un fattore molto importante; infatti all'aumentare di essa aumentano anche gli effetti collaterali e la loro durata.

In alcuni casi si possono verificare anche effetti paradosso, comuni nelle benzodiazepine; ad esempio una maggiore ostilità, aggressione, scoppi d'ira, agitazione e sbalzi di umore. Questi stimoli sono dati soprattutto dalla frustrazione del paziente, anche se molto spesso è per cercare di far fronte ad essa che viene somministrato il Lorazepam.

  • Tendenza al suicidio: Le benzodiazepine spesso portano ai pazienti una tendenza suicida. Anche se il Lorazepam non presenta effetti tossici, è necessario somministrare questo farmaco con moltissima attenzione, e quindi non può essere assolutamente prescritto in dosi elevate come unico farmaco per curare la depressione.
  • Amnesia: Il Lorazepam può dar luogo a forti amnesie nei pazienti, tuttavia con un uso regolare si sviluppa rapidamente una tolleranza a questo effetto.

Per evitare le amnesie è necessario somministrare inizialmente dosi di farmaco non superiori a 2 mg. Tendenzialmente dopo 2 o 3 giorni si riesce a sviluppare una tolleranza.

Controindicazioni[modifica | modifica sorgente]

Il Lorazepam non deve essere somministrato a pazienti nelle seguenti condizioni:

  • Grave insufficienza respiratoria: le benzodiazepine, agendo sul sistema nervoso centrale, potrebbero alterare la frequenza respiratoria; inoltre gli effetti sedativi del farmaco potrebbero inibire la volontà del paziente di "lottare" per respirare.
  • Stato di ebbrezza o sotto effetto di stupefacenti: il Lorazepam può agire sinergicamente con l'alcol, gli stupefacenti o altre psicoattive. È quindi importante evitare l'assunzione di tale farmaco a pazienti ubriachi o che hanno fatto uso di droghe.
  • Atassia: questo disturbo consiste nella perdita di coordinazione muscolare rendendo così molto difficoltoso ogni movimento volontario. Il Lorazepam non deve essere somministrato a pazienti che presentano già questo disturbo.
  • Sindrome delle apnee nel sonno: come detto in precedenza, il Lorazepam, agendo sul sistema nervoso centrale interferisce con l'attività respiratoria del paziente. L'effetto sedativo del farmaco, sommato alla maggior durata delle apnee che esso induce, può portare alla morte per asfissia.
  • Miastenia gravis: questa malattia neuromuscolare è caratterizzata da debolezza muscolare e affaticabilità; ed il Lorazepam può esacerbare questi sintomi.
  • Gravidanza e allattamento: il Lorazepam, se assunto nel primo trimestre di gestazione può causare seri danni al feto; ed è per questo motivo che il farmaco è stato catalogato dalla FDA nella List of Schedule IV drugs.

Sono state fatte ricerche inconcludenti le quali cercavano di dimostrare che, l'assunzione di Lorazepam all'inizio della gravidanza, determinasse al feto una riduzione del QI, disturbi nello sviluppo neurologico, malformazioni fisiche nella struttura cardiaca e del viso, ed altre malformazioni.[senza fonte]

Tuttavia esso può causare l'ipotonia nel neonato o insufficienze respiratorie. Un'assunzione regolare durante il primo trimestre può causare inoltre sindromi d'astinenza da Lorazepam al neonato; e ciò può causare ipotonia, riluttanza nel succhiare il latte materno, apnea, cianosi ed una ridotta risposta del metabolismo se il neonato è sottoposto al freddo. I primi sintomi di ipotonia e di astinenza possono durare per un lasso di tempo che va da poche ore dopo il parto fino ad alcuni mesi di distanza. Il Lorazepam potrebbe anche inibire la glucuronazione, e di conseguenza causare l'ittero neonatale. Infine il Lorazepam è presente anche nel latte materno, e pertanto è sconsigliato l'allattamento al seno.

Gravidanza e allattamento[modifica | modifica sorgente]

Lorazepam non deve essere somministrato nel primo trimestre di gravidanza. Durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio, a dosi elevate, il farmaco nel neonato può causare ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria. I neonati di madri in terapia prolungata nel tempo con benzodiazepine durante le fasi avanzate della gravidanza, possono sviluppare alla nascita dipendenza fisica e presentare una maggior incidenza di sintomatologia astinenziale nel periodo postnatale. La Food and Drug Administration (FDA) ha inserito il lorazepam in classe D per l’uso dei farmaci in gravidanza. In questa classe rientrano i farmaci per i quali, nonostante l’evidenza positiva di rischi sul feto umano, i benefici terapeutici potrebbero giustificarne l’uso in gravidanza.[1][2]

Lorazepam viene escreto nel latte materno. Il farmaco perciò non deve essere somministrato alle madri che allattano al seno.

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Modalità di somministrazione: la somministrazione parenterale di lorazepam deve essere effettuata utilizzando egual volume di soluzione compatibile. Il farmaco deve essere inoculato lentamente e con ripetute aspirazioni; è da evitare la somministrazione intra-arteriosa, perché può produrre uno spasmo dell’arteria con conseguente gangrena, per la quale può essere necessaria l’amputazione, o lo stravaso perivascolare.

La sospensione della terapia con la benzodiazepina deve avvenire in modo graduale per evitare l’instaurarsi di una sindrome astinenziale con crampi addominali, allucinazioni, deliri e convulsioni. Dosi elevate di lorazepam possono causare parziale ostruzione delle vie aeree: monitorare la funzione respiratoria e mantenere pervie le vie aeree[3].

Uso prolungato: non somministrare il lorazepam per lunghi periodi di tempo in quanto può dare origine a fenomeni di dipendenza e assuefazione. È necessario effettuare test di funzionalità epatica e controlli ematici nei pazienti sottoposti a terapie prolungate con il farmaco[3].

Pazienti pediatrici: il lorazepam non è raccomandato nei pazienti pediatrici nel trattamento dell’ansia e dell’insonnia associata ad ansia. La presenza fra gli eccipienti di alcol benzilico, macrogol e glicole propilenico aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità in questa classe di pazienti. Nei neonati, che presentano attività epatica ancora immature, il lorazepam può indurre iperbilirubinemia per competizione con la bilirubina per il processo di glicuronidazione[3].

Pazienti anziani: il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani in particolare se con problemi respiratori in quanto si può verificare l’insorgenza di fenomeni di apnea e arresto cardiaco. Nei pazienti di età superiore ai 50 anni trattati con lorazepam si ha una maggiore e più profonda sedazione; può essere necessaria una diminuzione della posologia del farmaco per evitare stati confusionali[3].

Insufficienza epatica o renale: in pazienti affetti da insufficienza epatica o renale può essere necessaria una diminuzione della posologia del farmaco. Nei pazienti con insufficienza epatica il lorazepam può causare o aggravare l’encefalopatia[3].

Dipendenza: dosi ripetute possono determinare dipendenza fisica e psichica. Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, la sospensione brusca del trattamento provoca sintomi da astinenza quali: cefalea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, tinnito, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, movimenti involontari, vomito, allucinazioni, scosse epilettiche o convulsioni, depressione, insonnia, agitazione e sudorazione. La dipendenza al farmaco può svilupparsi anche a dosaggi terapeutici[3].

Depressione: l’uso prolungato di benzodiazepine può smascherare uno stato depressivo preesistente[3].

Effetto rebound: all'interruzione del trattamento con lorazepam può presentarsi una sindrome transitoria nella quale i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata[3].

Reazioni paradosse: è necessaria cautela nei pazienti affetti da nevrosi depressive o psicosi in quanto il lorazepam può indurre effetto paradosso. Irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi e alterazioni del comportamento sono più frequenti nei bambini e negli anziani; nel caso in cui si manifestassero queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto[3].

Depressione respiratoria: le benzodiazepine possono indurre depressione respiratoria dose-dipendente. Il rischio di depressione respiratoria aumenta con la somministrazione endovenosa, quando l’assorbimento del farmaco è più rapido, e quando è associato a farmaci oppioidi[3].

Sonnolenza: la sonnolenza è uno degli effetti collaterali più frequenti del lorazepam. Si raccomanda pertanto cautela nello svolgimento di attività che richiedono uno stato di veglia e di coordinazione costanti[3].

Amnesia: le benzodiazepine possono provocare disturbi della memoria e amnesia anterograda, che possono verificarsi anche a dosaggi terapeutici, il rischio tuttavia aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati ad alterazioni del comportamento[3].

Ipotensione: nonostante l’ipotensione si sia verificata solo raramente, le benzodiazepine devono essere somministrate con cautela nei pazienti nei quali un abbassamento della pressione arteriosa può determinare complicazioni cardio e cerebro-vascolari. Particolarmente a rischio sono i pazienti anziani[3].

Alcool: le bevande alcoliche non devono essere consumate per almeno 24-48 ore dopo la somministrazione del lorazepam, a causa degli effetti di potenziamento sulla depressione del sistema nervoso centrale. Le benzodiazepine in generale devono essere somministrate con attenzione nei pazienti con una storia di abuso di alcool o droga[3].

Cimetidina, eritromicina, disulfiram e probenecid: somministrati in concomitanza con lorazepam ne diminuiscono il metabolismo epatico aumentandone gli effetti collaterali[3].

Alcol benzilico: nei neonati, la somministrazione di soluzioni endovenose contenenti alcol benzilico come conservante è stata associata alla "sindrome da depressione respiratoria", caratterizzata da depressione del sistema nervoso centrale, acidosi metabolica, respirazione difficoltosa ed alti livelli di alcol benzilico e dei suoi metaboliti trovati nel sangue e nelle urine. Sintomi aggiuntivi possono comprendere graduale deterioramento neurologico, convulsioni, emorragia intracranica, anomalie ematologiche, desquamazione cutanea, insufficienza epatica e renale, ipotensione, bradicardia e collasso cardiocircolatorio. Sebbene le normali dosi terapeutiche contengano quantità molto piccole di queste sostanze, i prematuri, i neonati con basso peso alla nascita e i pazienti pediatrici che ricevono alte dosi di farmaco, possono essere più sensibili agli effetti di tali sostanze[3].

Glicole propilenico: la tossicità associata al glicole propilenico si manifesta sul sistema nervoso centrale con convulsioni, emorragia intraventricolare, assenza di reattività agli stimoli, tachipnea, tachicardia e sudorazione[3].

Levodopa, digossina, fenitoina, amiodarone, contraccettivi orali, loxapina: l’associazione del lorazepam con questi farmaci non è raccomandata[3].

Sedativi: i farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale con attività sedativa (agonisti oppioidi, fenotiazine, barbiturici, alcool, bloccanti H1, anestetici generali, inibitori delle MAO e antidepressivi triciclici) possono aumentare la sedazione e la depressione respiratoria e cardiovascolare indotte dal lorazepam[3].

Scopolamina: l’associazione con scopolamina non è raccomandata, poiché aumenta la sedazione e le allucinazioni e determina comportamento aggressivo[3].

Psicofarmaci: in associazione a lorazepam aumentano il rischio di effetti avversi neurologici anche gravi[3].

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  2. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. in Drug Saf, vol. 14, nº 2, Feb 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Pharmamedix: Lorazepam http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Lorazepam&vo=Avvertenze