Fentanyl

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Fentanyl
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Fentanyl-3D-balls.png
Nome IUPAC
N-(1-(2- feniletil)-4- piperidinil)-N- fenil-propanammide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C22H28N2O
Massa molecolare (u) 336,471
Numero CAS [437-38-7]
Codice ATC N01AH01
PubChem 3345
DrugBank APRD00347
SMILES CCC(=O)N(C1CCN(CCc2 ccccc2)CC1)c1ccccc1
Proprietà chimico-fisiche
Temperatura di fusione 87.5
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 92% (sottocutanea)
50% (sublinguale)
33% (orale)
Metabolismo epatico
Emivita 7 ore (periodo 3-12 ore)
Escrezione Urina
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
Molto tossico
Frasi R 26/27/28-42/43
Frasi S 36/37/39-45

Il fentanyl (noto anche come fentanil o fentanile, o con i nomi commerciali Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentanest, Fentora, Onsolis, Instanyl, Abstral e altri) è un potente analgesico oppioide sintetico, appartenente alla classe delle fenilpiperidine.

Il fentanyl è circa 100 volte più potente della morfina: 100 microgrammi di Fentanyl equivalgono approssimativamente a 30 mg di morfina e 125 mg di petidina (meperidina) in attività analgesica, con una rapida insorgenza e breve durata d'azione. Si tratta di un agonista forte del recettore μ per gli oppioidi. Storicamente è stato utilizzato per trattare il dolore cronico ed è comunemente usato prima di interventi chirurgici o manovre "invasive" come anestetico, in associazione con una benzodiazepina. Ha una LD50 di 3,1 mg/kg nei ratti e una LD50 di 0,03 mg/kg nelle scimmie.

Il fentanyl fu sintetizzato dal dottor Paul Janssen nel 1960, grazie all'avvenuta sintesi, alcuni anni prima, della petidina.[1] Janssen riuscì infatti a sviluppare il fentanil analizzando alcune sostanze strutturalmente analoghe e correlate alla petidina, dotata anch'essa di attività oppioide.[2] L'uso diffuso di fentanyl ha innescato la produzione di fentanil citrato (il sale del farmaco, formato dalla combinazione di acido citrico e fentanyl in un rapporto stechiometrico di 1:1). Fentanil citrato è entrato a far parte della pratica clinica come anestetico generale sotto il nome commerciale di Sublimaze intorno al 1960. In seguito molti altri analoghi del fentanil sono stati sviluppati e introdotti nella pratica medica, e tra questi sufentanil, alfentanil, remifentanil e lofentanil. Questi ultimi sono ancora più potenti, fino a 10 mila volte la morfina, con attività negli esseri umani a partire da 1 µg.

A metà degli anni Novanta il fentanyl ha visto la sua prima comparsa per le cure palliative con l'introduzione nella pratica clinica del cerotto a base di fentanyl, denominato Durogesic. Nel decennio successivo è stato introdotto il primo "lecca-lecca" a base di fentanyl, una formulazione oromucosale chiamata Actiq, e successivamente delle compresse orosolubili denominate Fentora.
Grazie alla possibilità di rilascio controllato tramite cerotti transdermici, il fentanyl è divenuto attualmente l'oppiaceo sintetico più ampiamente utilizzato nella pratica clinica. Sono tutt'oggi allo studio ed in via di sviluppo diverse nuove modalità di erogazione, tra cui uno spray sublinguale per i pazienti affetti da cancro.[3]

Effetti[modifica | modifica wikitesto]

Ha effetto simile a quello degli altri oppiacei, specialmente nelle compresse sublinguali, in cui l'uso illecito è schiacciare le compresse per poi sniffarle.

Più alto è il dosaggio, più alto è il rischio di un'overdose, e soprattutto dell'instaurarsi di una tolleranza.

Tre sono le "righe" da cui per ogni compressa, tutte identiche ma con principio attivo pure base vengono ricavate schiacciando le compresse.[non chiaro]

Una dose da 800 microgrammi di fentanyl equivale a 200 milligrammi di morfina pura. Nell'eroina di strada, o comunque illecita, ha una percentuale di morfina pura che si aggira attorno ai 350–600 mg ogni grammo,cioè dai 150 mg ai 400 di eroina base pura (eroina grezza).[non chiaro]

Così come equivale a 35 mg di metadone, il fentanyl, essendo più potente, reagisce al dolore in tempi brevi (30 secondi a confronto del picco max raggiunto da 2 ore di metadone o 25/35 minuti della morfina in compresse).

Molti interessati dallo sballo e dalla cosiddetta "botta da roba" quadriplicata, riescono a finire anche 10 compresse al giorno, anche se non ci sono stati segnalati ancora casi simili: si parlerebbe di 8 mg di Fentanyl, pari a 6 grammi di morfina pura, oppure a 4 grammi di eroina.

Dato che è priva di eccipienti, la compressa di fentanyl è anche iniettabile: questa procedura è pericolosissima, e il rischio di un'overdose è diecimila volte più elevato che con l'eroina.[senza fonte]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Il fentanyl è un agonista puro degli oppiacei e come tale, la sua principale azione terapeutica è rappresentata dall'analgesia. La molecola fornisce la maggior parte degli effetti tipici di altri oppiacei, in particolare, oltre all'analgesia, l'ansiolisi, l'euforia, la sensazione di benessere, la stipsi e la miosi, la soppressione della tosse e la depressione respiratoria. Questi effetti sono determinati dall'agonismo per i recettori oppioidi μ. La sua maggior potenza rispetto alla morfina dipende in gran parte dalla sua elevata lipofilia. A causa di questo, può più facilmente penetrare nel sistema nervoso centrale. Come per altri analgesici agonisti puri, all'aumentare della dose si assiste ad un aumento dell'attività analgesica. Non esiste una vera dose massima predefinita, in quanto il limite dell'efficacia analgesica è imposto solo dalla comparsa di eventuali effetti collaterali, i più gravi dei quali includono la sonnolenza e la depressione respiratoria.

Analgesia[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti analgesici del Fentanyl sono correlati alle concentrazioni ematiche raggiunte dal farmaco. In generale la concentrazione efficace (e la tossicità) aumentano con l'aumentata tolleranza acquisita agli oppioidi. Tuttavia il grado di tolleranza varia notevolmente da individuo a individuo. Ne consegue che la dose di Fentanyl da utilizzarsi dovrebbero essere sempre titolata individualmente alla ricerca dell'effetto desiderato.

Sistema nervoso centrale[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti del Fentanyl sul sistema nervoso centrale sono diversificati. Non è noto il preciso meccanismo su cui si basa l'azione analgesica, anche se la molecola è notoriamente una agonista del recettore mu per gli oppiacei. Specifici recettori per gli oppioidi endogeni sono stati identificati in tutto il cervello e nel midollo spinale.
La depressione respiratoria indotta dal farmaco è probabilmente dovuta ad un'azione diretta sui centri respiratori del tronco cerebrale, che vengono depressi nella loro attività di stimolazione elettrica e vedono inoltre una ridotta reattività agli aumenti dell'anidride carbonica. L'azione di depressione del riflesso della tosse è anch'essa dovuta ad un effetto diretto sul centro tosse nel midollo. Gli effetti antitussigeni si registrano a dosaggi inferiori a quelli normalmente richiesti per indurre analgesia. Il fentanil provoca inoltre miosi, ma non è chiaro tramite quale interazione.

Sistema gastrointestinale[modifica | modifica wikitesto]

Il fentanyl provoca una ridotta motilità gastrointestinale e aumento del tono della muscolatura liscia di stomaco e duodeno. La digestione del cibo viene ritardata e le contrazioni propulsive peristaltiche del piccolo intestino e del colon vengono ridotte. Nel contempo l'ipertono della muscolatura liscia intestinale può comportare l'insorgenza di stipsi. È stata inoltre registrata una riduzione delle secrezioni gastriche, biliari e pancreatiche, con tendenza allo spasmo dello sfintere di Oddi.

Sistema cardiovascolare[modifica | modifica wikitesto]

Il fentanyl determina un rilascio di istamina, il quale talvolta si accompagna a vasodilatazione periferica. Altre manifestazioni del rilascio di istamina includono il prurito, il rash cutaneo, l'iperemia congiuntivale (occhi rossi), la sudorazione e l'ipotensione ortostatica.

Sistema respiratorio[modifica | modifica wikitesto]

Il fentanyl può provocare una depressione respiratoria. Il rischio di tale evenienza è minore nei pazienti in terapia cronica con oppiacei che hanno sviluppano tolleranza agli effetti di queste sostanze. Durante la fase di titolazione del farmaco la comparsa di sonnolenza deve essere vista come un evento sentinella, precursore della depressione respiratoria. Il picco della depressione respiratoria può già comparire da 15 a 30 minuti dall'inizio dell'assunzione di fentanil e può persistere per diverse ore. Va tenuto presente che alcuni soggetti possono sperimentare depressione respiratoria grave o fatale anche alle normali dosi raccomandate. Il fentanyl, se somministrato rapidamente per via endovenosa a dosi elevate massicce può interferire con la respirazione in quanto provoca rigidità dei muscoli della respirazione.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Dopo la somministrazione endovenosa, il Fentanyl si distribuisce con grande rapidità nei tessuti biologici. Il farmaco si accumula nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo e viene rilasciato lentamente nel sangue. L'emivita è variabile tra le 3 e le 12 ore. Il volume di distribuzione di fentanil è di 4 l/Kg. Il fentanyl viene metabolizzato principalmente a livello epatico. Il farmaco subisce un'elevata clearance di primo passaggio. L'eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria, sotto forma di metaboliti e solo un 10% circa come farmaco immodificato. Circa il 9% di una dose somministrata per via endovenosa si ritrova nelle feci, soprattutto come metaboliti. Quando il farmaco viene somministrato per via endovenosa, l'inizio d'azione è pressoché immediato. Il massimo effetto analgesico e depressivo respiratorio viene raggiunto nel giro di alcuni minuti. La durata d'azione dell'analgesia è di 30-60 minuti, dopo una dose endovenosa singola di 100 mcg (equivalenti a 0,1 mg). Somministrato per via intramuscolare, l'inizio di azione del Fentanyl si osserva dopo circa 7-8 minuti. La durata d'azione è maggiore raggiungendo le 1-2 ore. Si deve tenere presente che la durata della depressione respiratoria indotta da fentanil può essere decisamente più lunga dell'effetto analgesico. Il fentanyl ha la proprietà di rallentare la frequenza respiratoria, ed il picco della depressione respiratoria di una singola dose per via endovenosa si nota tra i 5 ed i 15 minuti dopo l'iniezione.

Chimica[modifica | modifica wikitesto]

Sintesi[modifica | modifica wikitesto]

La sintesi del fentanyl (N -fenil- N - (1-fenetile-4-piperidinil) propanamide) è stata realizzata dalla Janssen Pharmaceutica in quattro fasi, a partire dal 4-piperidinone cloridrato. La sequenza ha inizio con la N-alchilazione del 4-piperidinone cloridrato con il 2-feniletilbromide a dare N-fenetil-4-piperidinone (NPP). La tappa successiva comprende l'amminazione riduttiva del NPP avvalendosi di anilina e boroidruro di sodio a dare a 4-anilino-N-fenetilpiperidina (ANPP). L'ultima tappa comporta la N-acilazione della ammina terziaria con anidride propionica a formare il prodotto finale, fentanil.

Analoghi[modifica | modifica wikitesto]

L'industria farmaceutica ha sviluppato diversi analoghi del Fentanyl:

  • Alfentanil (nome commerciale Alfenta), una molecola dotata d'attività analgesica e durata d'azione ultra-breve (da 5 a 10 minuti).
  • Sufentanil (nome commerciale Sufenta), un potente analgesico (da 5 a 10 volte più potente del Fentanyl) utilizzato in alcune particolari procedure chirurgiche, ed in particolare per quei soggetti pesantemente tolleranti o dipendenti dagli oppioidi. L'affinità della molecola per i suoi siti di legame è così elevata che, teoricamente, è sufficiente per rompere il blocco determinato dalla buprenorfina (una sostanza agonista-antagonista) ed alleviare il dolore causato da un trauma acuto in quei pazienti che assumono alti dosaggi di buprenorfina.
  • Remifentanil (nome commerciale ULTIVA), attualmente la molecola oppioide dotata della più breve durata d'azione. Remifentanil ha il vantaggio di un rapido offset (cessazione dell'azione), perfino quando viene utilizzato per infusioni prolungate nel tempo.
  • Carfentanil (nome commerciale Wildnil) è un analogo di fentanil ma dotato di una potenza analgesica pari a 10.000 volte quella della morfina. Questo farmaco ha trovato largo impiego nella pratica veterinaria per immobilizzare alcuni animali di grandi dimensioni, come ad esempio gli elefanti.
  • Lofentanil un altro analogo di fentanil dotato di potenza leggermente superiore a quella del citato carfentanil.

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Il fentanyl per via endovenosa è ampiamente utilizzato per l'anestesia e l'analgesia, più spesso in sale operatorie e reparti di terapia intensiva. Viene spesso somministrato in combinazione con una benzodiazepina, come ad esempio midazolam (in genere preferito al diazepam per la più breve emivita) per produrre analgesia durante il periodo di anestesia. Estremamente comune è il suo utilizzo nell'induzione dell'anestesia associandolo ad un agente ipnotico come propofol.
Se ne sfrutta l'azione analgesica anche in molte procedure diagnostiche o terapeutiche, quali ad esempio l'endoscopia, il cateterismo cardiaco, la chirurgia orale ed altre. Inoltre il Fentanyl (in genere per via transdermica) è spesso usato nel trattamento del dolore cronico ed in particolare del dolore neoplastico.
È stato utilizzato anche in endodonzia per migliorare l'azione anestetica locale durante il trattamento canalare.[4]

Formulazioni transdermiche[modifica | modifica wikitesto]

Il fentanyl è disponibile come cerotto transdermico per il trattamento e la gestione del dolore cronico(Durogesic / Duragesic / Matrifen). Il cerotto rilascia gradualmente il principio attivo che tende ad accumularsi nei tessuti adiposi dell'organismo. Da questi siti di deposito, successivamente, il farmaco viene rilasciato lentamente nel sangue per un periodo di tempo che può raggiungere le 72 ore, consentendo così un sollievo dal dolore per un lungo periodo.
I cerotti transdermici di Fentanyl (commercializzati da numerose società farmaceutiche come medicinale equivalente) sono prodotti in diversi formati: cerotti da 5,25 cm² caratterizzati da una velocità di rilascio di 12,5 mcg/ora, cerotti da 10,5 cm² con velocità di rilascio di 25 mcg/ora, 21,0 cm² e rilascio di 50 mcg/ora, 31,5 cm² e rilascio di 75 mcg/ora, 42 cm² e rilascio di 100 mcg/ora.
Il dosaggio, come si è visto, varia al variare delle dimensione del cerotto, in quanto il tasso di assorbimento transdermico, ad una determinata temperatura cutanea, è generalmente costante. Il tasso di assorbimento dipende da una serie di fattori: la temperatura corporea, le caratteristiche individuali della pelle, la quantità di grasso corporeo e il posizionamento del cerotto stesso.
I diversi sistemi di rilascio utilizzati dai vari produttori possono determinare un diverso tasso di assorbimento individuale. Il cerotto tipicamente avrà effetto, in condizioni normali, nel giro di 8-12 ore. Per questo motivo i cerotti di fentanil sono spesso prescritti in associazione ad altri oppiacei (ad esempio la morfina, il metadone, l'idromorfone e l'ossicodone) per gestire adeguatamente il dolore acuto. Nel contesto delle cure palliative, fentanil per via transdermica ha un ruolo preciso. Viene infatti utilizzato in:

  • pazienti già stabilizzati con altri oppiacei che hanno persistenti problemi di deglutizione e non possono utilizzare o tollerare la via parenterale o quella sottocutanea;
  • pazienti con insufficienza renale da moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min) a grave (clearance della creatinina < 30 ml/min)
  • pazienti che hanno manifestato fastidiosi effetti negativi con l'assunzione di morfina, idromorfone oppure ossicodone.

Formulazione per somministrazione oromucosale[modifica | modifica wikitesto]

Un esempio di formulazione oromucosale di fentanyl (nome commerciale: Actiq) 400 microgrammi

In commercio esiste una formulazione solida di fentanil citrato su un bastone a forma di lecca-lecca (Actiq), che va posizionato in bocca, appoggiato contro la guancia, e poi ritmicamente mosso all’interno del cavo orale utilizzando l'apposito applicatore. Questo tipo di azione, tipica dell'utilizzo dei lecca lecca, permette far sciogliere lentamente in bocca il prodotto massimizzandone l’assunzione oromucosale. La formulazione oromucosale è stata aromatizzata con un sapore ai frutti di bosco, e proprio come un lecca lecca o Chupa Chups, si trova collocata su un bastoncino che ne permette la rotazione ed il tamponamento sulla superficie della mucosa orale, delle guance, della lingua e delle gengive. La formulazione va tenuta in bocca e non masticata, perché l'uso corretto permette il rapido rilascio di fentanyl nell'organismo. Infatti l'assorbimento di fentanil attraverso la mucosa della bocca avviene in modo decisamente più rapido rispetto all’assimilazione sistemica, secondaria ad ingestione, con assorbimento da parte del tratto gastrointestinale. Infatti, pur in presenza di una buona capacità di assorbimento da parte dell'intestino tenue, va tenuto presente l'importante metabolismo di primo passaggio, il quale porta ad una biodisponibilità orale del 33% circa. I soggetti con problemi di secchezza delle fauci possono avvalersi del prodotto avendo l'accortezza di inumidire la mucosa della bocca con poche gocce d'acqua. La formulazione oromucosale va consumata nell’arco di circa 15 minuti. Se il consumatore dovesse mostrare segni marcati di effetti di natura oppioide, in primo luogo sonnolenza, prima dell’esaurimento completo dell’unità, è doveroso interrompere immediatamente l'assunzione rimuovendo il prodotto dalla bocca e valutare la possibilità di ridurre in futuro il dosaggio od il tempo di esposizione. La formulazione oromucosale è destinata ad individui tolleranti agli oppioidi e si è dimostrata efficace nel trattamento del dolore neoplastico. È utile anche per il dolore acuto grave che possono manifestare soggetti sofferenti di gravi patologie osteostrosicheche, di dolore lombare, in alcuni casi di neuropatia, di artrite acuta ed in altri casi di dolore cronico di natura non neoplastica. Un interessante applicazione della formulazione oromucosale è il suo possibile utilizzo nei piccoli pazienti pediatrici, coinvolti in traumi e per i quali si pone un problema di gestione del dolore. Questa formulazione permette spesso un approccio più "soft", evitando in prima istanza l'incannulamento di una vena periferica, permettendo dunque una maggiore compliance del piccolo paziente. Per contro si rende necessario un attento monitoraggio del bambino ed una attenta titolazione della dose terapeutica.
La formulazione è disponibile in sei dosaggi: pastiglie da 200 µg, da 400 µg, da 600 µg ed 800 µg cui si aggiungono dosaggi da 1200 µg e 1600 µg. Le confezioni commerciali contengono da un minimo di 3 ad un massimo di 15 pastiglie. Esistono anche formulazioni prodotte da società farmaceutiche come medicinale equivalente.

Formulazione in spray nasale[modifica | modifica wikitesto]

Recentemente si sono resi disponibili in commercio formulazioni per spray nasale. Ad ogni erogazione nasale vengono nebulizzati in una narice 50 µg di principio attivo. La dose può essere progressivamente aumentata fino a raggiungere un dosaggio sufficiente ad assicurare un deciso miglioramento della sintomatologia dolorosa. Se i risultati ottenuti non sono considerati soddisfacenti, è possibile somministrare nuovamente la stessa quantità di farmaco ma a non meno di 10 minuti di distanza dalla prima erogazione. In commercio esistono formulazioni spray nasale di diverso dosaggio, con concentrazioni disponibili pari a 50 µg di principio attivo, 100 µg e 200 µg. Gli spray nasali ed alcune formulazioni con appositi inalatori possono provocare una risposta rapida, ma la rapida insorgenza di elevate concentrazioni ematiche può rischiare di compromettere il profilo di sicurezza del farmaco. Un'ultima considerazione è inerente l'elevato costo di questi apparecchi. La confezione di 10 dosi da 50 µg ha un costo al pubblico di circa 107 €, contro un costo di circa 43 € per le compresse orosolubili (4 compresse), ed un costo di circa 3 € per 5 fiale di fentanil da 100 µg.

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti collaterali più importanti (oltre il 10% dei pazienti) includono diarrea, nausea, costipazione, secchezza delle fauci, sonnolenza, confusione, astenia (debolezza), e la sudorazione. Con minore frequenza (3-10% dei pazienti) si registrano dolore addominale, cefalea, affaticamento, anoressia e calo ponderale (perdita di peso), vertigini, nervosismo, allucinazioni, ansia, depressione, sintomi simil-influenzali, dispepsia, dispnea (respiro corto), ipoventilazione, apnea e ritenzione urinaria. Fentanil è stato anche associato con l'afasia.[5][6] Pur essendo un analgesico più potente, il fentanil tende a indurre minore senso di nausea e minore rilascio di istamina, e di conseguenza meno prurito, rispetto alla morfina.[7]

Come altri per altri farmaci liposolubili, la farmacodinamica di fentanil non è di facile interpretazione. I produttori riconoscono che non ci sono dati sicuri sulla farmacodinamica di fentanil nei pazienti anziani, nei soggetti cachettici o debilitati, vale a dire il tipo di paziente che spesso ricorre a fentanil per via transdermica. Questo fatto potrebbe spiegare il crescente numero di segnalazioni, registrate fin dagli anni '70, di un grave effetto avverso, la depressione respiratoria.[8][9][10][11][12][13][14] Nel 2006 l'agenzia statunitense Food and Drug Administration ha iniziato a tenere sotto osservazione una serie di morti sospette causate da arresti respiratori e\o cardiaci. L'agenzia del farmaco del Regno Unito ha messo in guardia i medici sui possibili rischi correlati all'uso di fentanyl solo nel settembre 2008.[15]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ TH. Stanley, The history and development of the fentanyl series. in J Pain Symptom Manage, vol. 7, 3 Suppl, aprile 1992, pp. S3-7, PMID 1517629.
  2. ^ J. Black, P. Janssen, A personal perspective on Dr. Paul Janssen. in J Med Chem, vol. 48, nº 6, marzo 2005, pp. 1687-8, DOI:10.1021/jm040195b, PMID 15771410.
  3. ^ Long Term Safety and Efficacy Study of Fentanyl Sublingual Spray for the Treatment of Breakthrough Cancer Pain, Clinicaltrials.gov/. URL consultato il 12 aprile 2013..
  4. ^ EA. Elsharrawy, YM. Elbaghdady, A double-blind comparison of a supplemental interligamentary injection of fentanyl and mepivacaine with 1:200,000 epinephrine for irreversible pulpitis. in J Pain Symptom Manage, vol. 33, nº 2, febbraio 2007, pp. 203-7, DOI:10.1016/j.jpainsymman.2006.07.020, PMID 17280925.
  5. ^ Ducharme MP, Munzenberger P, Severe withdrawal syndrome possibly associated with cessation of a midazolam and fentanyl infusion in Pharmacotherapy, vol. 15, nº 5, 1995, pp. 665–8, PMID 8570440.
  6. ^ Ray BR, Baidya DK, Gregory DM, Sunder R, Intraoperative neurological event during cesarean section under spinal anesthesia with fentanyl and bupivacaine: Case report and review of literature in J Anaesthesiol Clin Pharmacol, vol. 28, nº 3, luglio 2012, pp. 374–7, DOI:10.4103/0970-9185.98349, PMC 3409953, PMID 22869950. URL consultato il 12 aprile 2013.
  7. ^ Mayes S, Ferrone M, Fentanyl HCl patient-controlled iontophoretic transdermal system for the management of acute postoperative pain in Ann Pharmacother, vol. 40, nº 12, dicembre 2006, pp. 2178–86, DOI:10.1345/aph.1H135, PMID 17164395.
  8. ^ Smydo J, Delayed respiratory depression with fentanyl in Anesth Prog, vol. 26, nº 2, 1979, pp. 47–8, PMC 2515983, PMID 295585.
  9. ^ van Leeuwen L, Deen L, Helmers JH, A comparison of alfentanil and fentanyl in short operations with special reference to their duration of action and postoperative respiratory depression in Anaesthesist, vol. 30, nº 8, Ago 1981, pp. 397–9, PMID 6116461.
  10. ^ Brown DL, Postoperative analgesia following thoracotomy. Danger of delayed respiratory depression in Chest, vol. 88, nº 5, novembre 1985, pp. 779–80, DOI:10.1378/chest.88.5.779, PMID 4053723.
  11. ^ Bülow HH, Linnemann M, Berg H, Lang-Jensen T, LaCour S, Jonsson T, Respiratory changes during treatment of postoperative pain with high dose transdermal fentanyl in Acta Anaesthesiol Scand, vol. 39, nº 6, Ago 1995, pp. 835–9, DOI:10.1111/j.1399-6576.1995.tb04180.x, PMID 7484044.
  12. ^ Nilsson C, Rosberg B, Recurrence of respiratory depression following neurolept analgesia in Acta Anaesthesiol Scand, vol. 26, nº 3, Giu 1982, pp. 240–1, DOI:10.1111/j.1399-6576.1982.tb01762.x, PMID 7113633.
  13. ^ McLoughlin R, McQuillan R, Transdermal fentanyl and respiratory depression in Palliat Med, vol. 11, nº 5, Set 1997, p. 419, DOI:10.1177/026921639701100515, PMID 9472602.
  14. ^ Regnard C, Pelham A, Severe respiratory depression and sedation with transdermal fentanyl: four case studies in Palliat Med, vol. 17, nº 8, Dic 2003, pp. 714–6, PMID 14694924.
  15. ^ MHRA, Drug safety advice: Fentanyl patches: serious and fatal overdose from dosing errors, accidental exposure, and inappropriate use in Drug Safety Update, vol. 2, nº 2, Set 2008, p. 2.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]