Fentanyl
| Fentanyl | |
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| Nome IUPAC | |
| N-(1-(2- feniletil)-4- piperidinil)-N- fenil-propanammide | |
| Identificatori | |
| Numero CAS | |
| Codice ATC | N01 |
| PubChem | |
| DrugBank | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula | C22H28N2O |
| MM | 336.471 g/mol |
| SMILES | CCC(=O)N(C1CCN(CCc2 ccccc2)CC1)c1ccccc1 |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Punto di fusione | 87.5 °C |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | |
| Teratogenicità | |
| Modalità di somministrazione |
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| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 92% (sottocutanea) 50% (sottolinguale) 33% (orale) |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 7 ore (periodo 3-12 ore) |
| Escrezione | Urina |
Il Fentanyl (noto anche come fentanil, marche Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Onsolis, Instanyl, Abstral ed altri) è un potente sintetico analgesico narcotico oppioide appartenente alla classe delle fenilpiperidine diverso quindi dalla morfina che è un fenantreno, con una rapida insorgenza e breve durata d'azione. Si tratta di un agonista forte al μ-oppioidi recettori. Storicamente è stato utilizzato per trattare il dolore cronico ed è comunemente usato prima di interventi chirurgici o manovre "invasive" come anestetico in associazione con una benzodiazepina. Il fentanyl è circa 100 volte più potente della morfina: 100 microgrammi di Fentanyl equivalgono approssimativamente a 10 mg di morfina e 75 mg di petidina (meperidina) in attività analgesica. Ha una LD50 di 3,1 milligrammi per chilogrammo nei ratti e una LD50 di 0,03 milligrammi per chilogrammo nelle scimmie. Il Fentanyl fu sintetizzato dal dottor Paul Janssen nel 1960, in seguito alla nascita della petidina. L'uso diffuso di fentanil ha innescato la produzione di fentanil citrato (il sale formato dalla combinazione di acido citrico e fentanyl in una stechiometria 1:1), che ha inserito la pratica clinica come un anestetico generale sotto il nome Sublimaze uscito dal commercio nel 1960. In seguito molti altri analoghi del fentanil sono stati sviluppati e introdotti nella pratica medica, tra cui sufentanil, alfentanil, remifentanil e lofentanil, analgesici ancora più potenti fino a 100 volte del Fentanyl stesso, avendo quindi una potenza analgesica superiore le 1000 volte rispetto alla morfina. A metà degli anni 1990 il fentanil ha visto la sua prima comparsa per le cure palliative con l'introduzione clinica del Duragesic cerotto, seguito nel decennio successivo dall'introduzione del primo livello di fentanil per uso personale: Actiq lecca-lecca e Fentora compresse orosolubili. Attraverso il metodo di rilascio tramite cerotti transdermici il fentanil è attualmente l'oppiaceo sintetico più ampiamente utilizzato nella pratica clinica, con diversi nuovi metodi di erogazione attualmente in sviluppo.
Indice |
[modifica] Meccanismo d'azione
Il Fentanyl fornisce la maggior parte degli effetti tipici di altri oppiacei (in particolare analgesia, euforia e depressione respiratoria) attraverso il suo agonismo dei recettori oppioidi μ. La sua maggior potenza rispetto a quella della morfina è in gran parte a causa dalla sua elevata lipofilia. A causa di questo, può più facilmente penetrare nel sistema nervoso centrale.
[modifica] Chimica
[modifica] Sintesi
La sintesi del fentanil ( N -fenil- N - (1-fenetile-4-piperidinil) propanamide) da Janssen Pharmaceutica è stata realizzata in quattro fasi, a partire dal 4-piperidinone cloridrato. Il piperidinone cloridrato 4 per la prima volta ha reagito con 2-phenylethylbromide per dare N-fenetile-4-piperidinone (NPP). Trattamento della centrale nucleare intermedio con anilina seguita dalla riduzione con sodio boroidruro offrano 4-anilino- N -fenetile-piperidina (ANPP). Infine ANPP e anidride propionico reagiscono per formare il prodotto ammide.
[modifica] Analoghi
L'industria farmaceutica ha sviluppato diversi analoghi del fentanil:
- Alfentanil (nome commerciale Alfenta), un ultra-breve durata d'azione analgesica (da cinque a 10 minuti).
- Sufentanil (nome commerciale Sufenta), un potente analgesico (da cinque a 10 volte più potente del fentanyl) per l'uso negli ambulatori specifici e chirurgia in pazienti pesantemente oppioidi-tolleranti/oppioid-dipendenti. La sua affinità di legame è sufficientemente elevata per rompere un blocco da buprenorfina e alleviare il dolore da trauma acuto nei pazienti che assumono alti dosaggi di buprenorfina.
- Remifentanil (nome commerciale ULTIVA), attualmente la più breve durata d'azione degli oppioidi, ha il vantaggio di una rapida compensazione, anche dopo infusioni prolungate.
- Carfentanil (nome commerciale Wildnil) è un analogo di fentanil con una potenza analgesica 10.000 volte quella della morfina e viene utilizzato nella pratica veterinaria per immobilizzare alcune grandi animali come gli elefanti.
- Lofentanil è un analogo di fentanil con una potenza leggermente superiore a quella del carfentanil.
[modifica] Uso terapeutico
Fentanil per via endovenosa è ampiamente utilizzato per l'anestesia e analgesia , più spesso in sale operatorie e reparti di terapia intensiva. Si è spesso somministrato in combinazione con una benzodiazepina, come il midazolam,diazepam,lorazepam per produrre sedazione procedurale per l'endoscopia, cateterismo cardiaco, chirurgia orale, ecc. Inoltre il fentanil è spesso usato in terapia del cancro e altre malattie croniche gestione del dolore per la sua efficacia nel ridurre il dolore. È anche utile per migliorare le azioni di anestesia locale durante il trattamento canalare. Secondo EA Elsharrawy sul Journal of Pain Symptom Management (33, 203-207, 2007), l'iniezione intraligamentare di 0,4 ml di fentanil (0,05 mg / ml) è molto efficace nel ridurre il dolore quando viene utilizzato in concomitanza con anestesia locale per un pulpectomia procedura (in cui il nervo "caldo" viene rimosso). Fentanil cerotto transdermico (Durogesic / Duragesic / Matrifen) è utilizzato nella gestione del dolore cronico. Il cerotto "lavora" con il rilascio di fentanil nei grassi del corpo, che poi rilasciano lentamente il farmaco nel sangue più di 48 a 72 ore, consentendo una lunga durata di sollievo dal dolore. Le patch sono disponibili in generici e sono disponibili per ridurre i costi. Fentanyl cerotti sono prodotti in cinque formati patch: 12 microgrammi / ora, 25 mcg / h, 50 mcg / h, 75 mcg / h, e 100 mg / h. Il dosaggio è in base alla dimensione della patch, in quanto il tasso di assorbimento transdermico è generalmente costante alla temperatura della pelle. Il Tasso di assorbimento dipende da una serie di fattori: la temperatura corporea, il tipo di pelle, la quantità di grasso corporeo e il posizionamento del cerotto possono avere effetti importanti. I diversi sistemi di rilascio utilizzati dai produttori possono anche modificare i tassi di assorbimento individuale. La patch tipica avrà effetto in condizioni normali di solito entro 8-12 ore, quindi le patch di fentanil sono spesso prescritte con altri oppiacei (come la morfina, metadone, idromorfone e ossicodone) per gestire il dolore acuto.
[modifica] Actiq
Actiq è una formulazione solida di fentanil citrato su un bastone a forma di lecca-lecca, che si scioglie lentamente in bocca per l'assorbimento transmucoso. Queste pastiglie sono destinati ad individui tolleranti agli oppioidi e sono efficaci nel trattamento svolta del dolore da cancro. È utile anche per il dolore episodico intenso per coloro che soffrono lesioni ossee, dolore lombare, neuropatia, artrite e alcuni altri esempi di dolore cronico non maligne. L'unità ha un sapore ai frutti di bosco su un bastone che viene tamponata sulla superficie della mucosa all'interno della bocca\interno-guance, sotto, sulla lingua e le gengive, per rilasciare il fentanyl velocemente nel sistema. E 'più efficace quando la pastiglia si consuma in 15 minuti. Il farmaco è meno efficace in caso di ingestione, in quanto nonostante la buona capacità di assorbimento dell'intestino tenue vi è il metabolismo di primo passaggio vasto, portando ad una biodisponibilità orale del 33%.Actiq è disponibili in sei dosi, 200-1.600 mg in 200 incrementi di mcg (esclusi i 1000 mg e 1400 mg). Questi sono ora disponibili in forma generica, attraverso un FTC accordo di consenso. Nel corso 2008-09, una vasta gamma di preparati fentanyl si sono resi disponibili, comprese le compresse orosolubili o cerotti, spray nasali, inalatori e cerotti transdermici attivo (termica o elettrica). prova di alta qualità per la loro superiorità sulle preparazioni esistenti attualmente manca. Alcune preparazioni come spray nasali e inalatori può provocare una risposta rapida, ma la rapida insorgenza di elevati livelli ematici possono compromettere la sicurezza (vedi sotto). Inoltre, la spesa di alcuni di questi apparecchi può ridurre notevolmente il loro costo-efficacia.
In cure palliative, fentanil per via transdermica ha una limitato, ruolo preciso:
- I pazienti già stabilizzati con altri oppiacei che hanno persistenti problemi di deglutizione e non possono tollerare la via parenterale come somministrazione sottocutanea;
- I pazienti con moderata a grave insufficienza renale;
- Fastidiosi effetti negativi della morfina, idromorfone o l'ossicodone.
[modifica] Eventi avversi
Gli effetti collaterali più importanti (oltre il 10% dei pazienti) includono diarrea, nausea, costipazione, secchezza delle fauci, sonnolenza, confusione, astenia (debolezza), e la sudorazione e, meno frequentemente (3-10% dei pazienti), dolore addominale, cefalea, affaticamento, anoressia e perdita di peso, vertigini, nervosismo, allucinazioni, ansia, depressione,-come sintomi influenzali, dispepsia (indigestione), dispnea (respiro corto), ipoventilazione, apnea, e ritenzione urinaria. Fentanyl è stato anche associato con l'afasia. Pur essendo un analgesico più potente, il fentanil tende a indurre meno nausea, così come meno istamina e di conseguenza meno prurito, in relazione alla morfina. Il fentanil è stata associata ad alterato stato mentale che porta ad aggressività in un rapporto di caso aneddotico. Come altri farmaci solubili in lipidi, la farmacodinamica di fentanil è capita male male. I costruttori riconoscono che non ci sono dati sulla farmacodinamica di fentanil nei pazienti anziani, cachettici pazienti debilitati o, spesso del tipo di paziente a cui fentanil per via transdermica è in uso. Questo potrebbe spiegare il crescente numero di segnalazioni di depressione respiratoria Eventi successivi alla fine del 1970.Nel 2006 la US Food and Drug Administration ha iniziato a studiare diverse morti causate da arresti respiratori e\o cardiaci, ma i medici del Regno Unito ha dovuto aspettare fino a settembre 2008, prima di essere messo in guardia dei rischi con fentanyl.
Il motivo preciso per depressione respiratoria improvvisa non è chiaro, ma ci sono diverse ipotesi:
- Saturazione del grasso corporeo nei pazienti vano con profondo del grasso corporeo e la rapida perdita (pazienti oncologici, cardiaci o infezioni indotte cachessia può perdere il 80% del loro grasso corporeo);
- Anidride carbonica che causa ritenzione di vasodilatazione cutanea (rilasciando più fentanil), insieme con l'acidosi, che riduce il legame proteico di fentanil, rilasciando ancora più fentanil;
- Ridotta sedazione, la perdita di un segno utile l'allarme tossicità da oppioidi e con conseguenti livelli più vicini ai livelli della depressione respiratoria.
[modifica] Errori e Overdose
Un certo numero di casi di overdose mortali da fentanil sono stati conseguiti legalmente al farmaco nei vari anni passati. In particolare, i produttori di rilascio del fentanil cerotti sono sotto controllo per prodotti difettosi. Mentre il fentanil contenute nella patch era sicuro, un malfunzionamento delle patch causato una quantità eccessiva di fentanil per perdita e vengono assorbiti dai pazienti, con conseguente pericolo di effetti collaterali di vita e perfino la morte. Produttori di fentanil cerotti transdermici dolore hanno volontariamente richiamato numerosi lotti della loro patch, e la US Food and Drug Administration (FDA) ha emesso avvisi di sanità pubblica legati al fentanil pericoli patch. Produttori interessati includono Prodotti Janssen Pharmaceutica, LP, Alza Corporation; Actavis South Atlantic, LLC; Sandoz e Cephalon, Inc. Il 24 maggio 2009, Wilco ex chitarrista Jay Bennett è morto nel sonno a causa di un sovradosaggio del farmaco attraverso Duragesic-cerotti a lento rilascio, che è stato prescritto. Nel 2010, il bassista Paul Gray degli Slipknot morì dopo sovradosaggio accidentale su una miscela di fentanyl e morfina, dopo aver lottato con problemi di abuso di sostanze stupefacenti per molti anni. Una giuria inchiesta trovato da un verdetto a maggioranza di 3-2 che un sovradosaggio di fentanil è stato responsabile della morte accidentale di Anita Chan Lai-Ling, 69 anni, morto il 17 ottobre 2007, dopo che è stata data una dose eccessiva del potente fentanil.
