Metilfenidato
| Metilfenidato | |
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| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C14H19NO2 |
| Massa molecolare (u) | 233,31 |
| Numero CAS | [] |
| Codice ATC | N06 |
| PubChem | |
| DrugBank | |
| SMILES | O=C(OC)C(c1ccccc1)C2NCCCC2 |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 11–52% (Orale)[1] |
| Legame proteico | 30% |
| Metabolismo | Epatico (80%) |
| Emivita | 2–4 ore |
| Escrezione | Urinaria |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Indicazioni terapeutiche: Utilizzi illegali
Altri impieghi:
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Controindicazioni:
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| Effetti collaterali:
Cardiovascolari: Endocrini:
Gastrointestinali:
Ematologici:
Muscolo-scheletrici:
Neurologici:
Psicologici:
Respirazione:
Pelle:
Apparato riproduttivo:
Vari:
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Il metilfenidato (MPH) è un farmaco stimolante con struttura 2-benzil piperidinica, altresì strutturalmente e farmacologicamente simile al farmaco analgesico petidina.
Parte della struttura base della molecola è identificabile con quella delle catecolamine e delle fenetilamine, da cui si differenzia però per l'esclusiva presenza del gruppo piperidinico al posto del gruppo amminico. Viene correntemente confuso con le anfetamine, sia dal punto di vista dell'osservazione clinica, sia dal punto di vista della struttura chimica.
Viene indicato in medicina per il trattamento del disturbo da deficit dell'attenzione e iperattività (ADHD) in bambini e in adulti. Viene anche impiegato per trattare sintomi di traumi cranici e i sintomi diurni di stanchezza indotti dalla narcolessia. Trova impiego anche nel trattamento della sindrome da affaticamento cronico. È commercializzato negli Stati Uniti sotto il nome di Ritalin, Ritalina, Concerta (capsule a rilascio prolungato), Metadate, Methylin e Rubifen, come racemo. Focalin è un preparato che contiene invece solo l'enantiomero destrogiro del metilfenidato.
In Italia è possibile venderlo dall'8 marzo 2007, la data nella quale è stato dato il via libera alla vendita sotto prescrizione medica.
Indice |
[modifica] Storia
Il metilfenidato è stato brevettato nel 1954 dalla Ciba Pharmaceutical Company (successivamente diventata Novartis) e inizialmente era utilizzato per il trattamento della depressione, sindrome da affaticamento cronico e narcolessia.
Il Ritalin viene prodotto negli Stati Uniti, anche se il metilfenidato è prodotto anche in Messico e Argentina, grazie a particolari accordi commerciali tra le case farmaceutiche locali e la Novartis. La vendita di metilfenidato è approvata in alcuni stati europei, come il Regno Unito e la Germania, ma il numero di prescrizioni è nettamente inferiore al dato statunitense.
Nel 2000 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato Concerta, una formulazione a rilascio prolungato che permette una singola somministrazione giornaliera. Studi mostrano che queste formulazioni sono efficaci quanto quelle tradizionali.
Nell'aprile 2006 è stato approvato un cerotto per uso transdermico chiamato Daytrana. Sarà disponibile a breve negli Stati Uniti nelle dosi da 10, 15, 20, o 30 mg.[2]
[modifica] Avvertenze
Interruzione del trattamento: è necessario un attento controllo quando il trattamento con metilfenidato viene interrotto, poiché si possono verificare stati di depressione e iperattività cronica[3].
Dose massima: non superare la dose di 60 mg/die di metilfenidato[3].
Durata del trattamento: il trattamento con metilfenidato non deve e non richiede di essere continuato per un tempo indeterminato; il trattamento in genere viene interrotto durante o dopo la pubertà. Gli studi controllati forniscono ancora poche informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia del trattamento a lungo termine di metilfenidato (oltre 12 mesi). In caso di trattamento prolungato è raccomandata una valutazione periodica della terapia con metilfenidato che includa anche periodi di sospensione del farmaco per una analisi critica del quadro clinico del paziente anche in assenza di terapia farmacologica (almeno una sospensione all’anno che coincide in genere con le vacanze scolastiche). Durante il trattamento a lungo termine è necessario monitorare la funzionalità cardiovascolare (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, elettrocardiogramma), la crescita (altezza, peso), l’appetito, lo sviluppo o il peggioramento di disturbi psichiatrici. Il miglioramento può permanere anche quando la somministrazione del farmaco è temporaneamente sospesa o definitivamente interrotta[3].
Pazienti pediatrici (6-12 anni) e adolescenti: il trattamento con metilfenidato non è indicato in tutti i bambini con sindrome da deficit dell’attenzione e iperattività (ADHD). La prescrizione del medicinale si deve basare su una valutazione molto approfondita della gravità e della persistenza dei sintomi in relazione all’età del bambino. I risultati di studi clinici controllati hanno evidenziato che una settimana di trattamento è in genere sufficiente per ottenere benefici valutabili anche in ambito scolastico: aumento dell’attenzione, della capacità di portare a termine i compiti assegnati, oltre ad una riduzione dell’impulsività, della distrazione e delle interazioni interpersonali conflittuali[4]. In diversi studi finora condotti è stato osservato che circa il 30% dei bambini con ADHD non risponde al metilfenidato[5]. Se dopo un mese di trattamento non vi sono risposte, il farmaco va sospeso[6].
Bambini di età inferiore a 6 anni: il metilfenidato non è raccomandato per l’uso in bambini di età inferiore a 6 anni (dati di letteratura relativi a sicurezza ed efficacia del farmaco non sufficienti)[3].
Rischio cardiovascolare: studi clinici hanno dimostrato che il trattamento di bambini e adolescenti con metilfenidato ha un impatto significativo sul sistema cardiovascolare[7]. I pazienti per i quali si sta considerando una terapia con metilfenidato devono essere sottoposti ad un’attenta anamnesi (personale e familiare) e ad un esame medico obiettivo per la presenza di disturbi cardiovascolari (ipertensione, alterazioni del ritmo cardiaco); devono essere inoltre controllati per verificare la presenza, nella storia familiare, di episodi di morte cardiaca improvvisa/inspiegata e aritmia ventricolare. Se durante il trattamento con metilfenidato si manifestano sintomi quali palpitazioni, dolore toracico dopo sforzo, sincope inspiegata, dispnea o altri, tali da suggerire una malattia cardiaca, i pazienti devono essere sottoposti ad un’immediata valutazione specialistica cardiologica e si raccomanda l’elettrocardiogramma (ECG). Le conseguenze del trattamento a lungo termine sul sistema cardiovascolare nei bambini e negli adolescenti sono ancora poco conosciute. Si raccomanda di registrare su un grafico centile la pressione del sangue e la frequenza cardiaca ad ogni aggiustamento del dosaggio, ed in seguito almeno ogni 6 mesi[3].
Rischio cerebrovascolare: nei pazienti in terapia con metilfenidato, con storia di malattia cardiovascolare o in terapia con farmaci che possono aumentare la pressione del sangue, si può verificare un aumento del rischio per emicrania, accidente cerebrovascolare, ictus, infarto cerebrale, vasculite cerebrale e ischemia cerebrale. La vasculite cerebrale rappresenta una reazione idiosincrasica molto rara verso l’esposizione al metilfenidato. Monitorare segni o sintomi neurologici. La comparsa di cefalea intensa, intorpidimento, debolezza, paralisi e alterazione di coordinazione, vista, parola o memoria possono essere indicativi di ischemia cerebrale. Nel caso si sospetti un problema cerebrovascolare, sospendere la somministrazione di metilfenidato. La paralisi cerebrale emiplegica (che interessa cioè o il lato sinistro o il lato destro del corpo) non rappresenta una controindicazione all’uso del metilfenidato[3].
Disturbi psichiatrici: studi clinici hanno dimostrato la rilevanza dei disturbi psichiatrici nei pazienti pediatrici trattati con metilfenidato[8][9]. Prima di iniziare il trattamento è raccomandabile un’attenta anamnesi personale e familiare di patologie psichiatriche. I disturbi psichiatrici da controllare includono tic motori o verbali, comportamento aggressivo o ostile, agitazione, ansia, depressione, psicosi, mania, deliri, irritabilità, mancanza di spontaneità, chiusura in sé stessi e ostinazione eccessiva. In caso di insorgenza di sintomi psichiatrici o di peggioramento di sintomi psichiatrici preesistenti, il metilfenidato non deve essere somministrato a meno che i benefici del trattamento non superino i rischi per il paziente. L’insorgenza o il peggioramento di disturbi psichiatrici deve essere controllato ad ogni variazione del dosaggio e successivamente almeno ogni 6 mesi e ad ogni visita[3].
Psicosi e mania: il metilfenidato può provocare un peggioramento dei sintomi dei disturbi comportamentali nei pazienti con anamnesi positiva di mania o di psicosi e deve essere usato con cautela. Il trattamento con metilfenidato può indurre l’insorgenza ex novo di sintomi psicotici e maniacali (Chakraborty, Grover, 2011). Può rendersi necessaria la sospensione della terapia[3].
Disturbo bipolare: la somministrazione del metilfenidato, farmaco stimolante il sistema nervoso centrale, a pazienti affetti da disturbo bipolare (incluso il disturbo bipolare tipo I non trattato o altre forme di disturbo bipolare) richiede cautela per il rischio effettivo di provocare una crisi maniacale o mista. I pazienti devono essere controllati in occasione di ogni variazione del dosaggio del metilfenidato e successivamente almeno ogni 6 mesi e ad ogni visita[3].
Comportamento aggressivo/ostile: poiché il metilfenidato è un farmaco psicoattivo può portare ad un aumento dei comportamenti caratterizzati da aggressività e/o ostilità. Monitorare la comparsa o il peggioramento di tali comportamenti in particolare all’inizio della terapia e ogni qualvolta sia necessario modificare il dosaggio del farmaco. Nei pazienti che manifestano alterazioni del comportamento, valutare l’aggiustamento della dose di metilfenidato (incremento o riduzione) o la sospensione della cura[3].
Suicidio/ideazione di suicidio: il metilfenidato può causare o provocare un peggioramento dei sintomi depressivi con un aumento del rischio di ideazione di suicidio o suicidio. Nei pazienti che durante il trattamento per ADHD manifestano tendenza e comportamento suicida, devono essere presi in considerazione sia il peggioramento di un disturbo psichiatrico preesistente, sia un possibile ruolo causale del trattamento con metilfenidato[3].
Tic: il metilfenidato è associato all’insorgenza o al peggioramento di tic motori e verbali, inclusa la sindrome di Tourette, disordine neurologico caratterizzato da tic motori e vocali[10]. Definire quindi un quadro iniziale, di riferimento, sulla base della storia famigliare e del profilo individuale di ciascun paziente prima di iniziare la cura con il metilfenidato. Quindi monitorare insorgenza e/o peggiormento dei tic durante la terapia[3].
Ansia, agitazione o tensione: possono peggiorare in seguito ad assunzione di metilfenidato. Effettuare una valutazione clinica iniziale per ansia, agitazione e tensione; quindi mantenere monitorati tali sintomi (comparsa, peggioramento) durante la terapia, in particolare in caso di variazioni del dosaggio del farmaco[3].
Disturbi del sonno: il metilfenidato può alterare i parametri del sonno dei pazienti pediatrici. Studi clinici hanno mostrato un significativo ritardo nell’addormentarsi, con una globale riduzione delle ore di sonno[11] in seguito ad assunzione di metilfenidato[3].
Crescita: in alcuni pazienti è stato rilevato un ritardo della crescita (sia in peso che in altezza), che è generalmente considerato come temporaneo, nella gran parte dei casi. Tuttavia, studi clinici suggeriscono che l’entità del ritardo della crescita sia correlata alla durata del trattamento[12]; tali studi hanno dimostrato differenze significative nelle curve di crescita di bambini con sindrome da deficit dell’attenzione e iperattività (ADHD) trattati con psicostimolanti per almeno 24 mesi rispetto a quelli che non avevano mai assunto psicostimolanti. Si raccomanda un attento controllo degli indici di crescita dei bambini in terapia protratta con metilfenidato. Può essere necessario interrompere il trattamento se i pazienti non aumentano di statura e di peso secondo le curve di crescita attese[3].
Epilessia e convulsioni: il metilfenidato deve essere usato con cautela nei pazienti epilettici, in quanto può favorire l’insorgenza di crisi convulsive (il farmaco abbassa la soglia convulsiva). Interrompere la somministrazione del metilfenidato nei pazienti in cui si osserva un aumento della frequenza di convulsioni o la comparsa ex novo di attacchi[3].
Affaticamento: il metilfenidato non deve essere utilizzato per la prevenzione o il trattamento dei normali stati di affaticamento[3].
Effetti ematologici: si deve considerare l’interruzione del trattamento con metilfenidato in caso di leucopenia (carenza di globuli bianchi), trombocitopenia (carenza di piastrine), anemia o altre alterazioni del sangue, incluse quelle indicative di gravi disturbi renali o epatici[3].
Abuso: l’abuso cronico del metilfenidato può portare a una marcata tolleranza e alla dipendenza psicologica con comportamenti anomali di diversa gravità. Possono verificarsi evidenti episodi psicotici, particolarmente in caso di abuso per via parenterale. Valutare l’uso del farmaco nei pazienti a rischio di abuso (pazienti con storia di abuso di sostanze; pazienti con dipendenza da sostanze, incluso alcool; pazienti psicologicamente labili)[3].
Compresse rigide: poiché il metilfenidato è disponibile sotto forma di compresse rigide, i pazienti con grave stenosi gastrointestinale preesistente (patologica o iatrogena) e i pazienti che soffrono di disfagia o hanno notevoli difficoltà di deglutizione potrebbero non riuscire a ingerire la compressa. In pazienti con stenosi note sono stati registrati rari casi di sintomi ostruttivi correlati all’ingestione di medicinali in formulazioni a rilascio prolungato con compresse rigide[3].
Intolleranza al galattosio: tra gli eccipienti delle forme medicinali del metilfenidato è presente il lattosio, zucchero formato da galattosio e glucosio. I pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al lattosio, deficit di lattasi (enzima che idrolizza il lattosio in zuccheri semplici) o sindrome da malassorbimento del glucosio/galattosio non devono assumere le specialità medicinali che contengono lattosio[3].
Insufficienza renale o epatica: non sono disponibili dati di letteratura relativi all’uso del metilfenidato in pazienti con insufficienza renale o epatica[3].
Gravidanza e allattamento: il metilfenidato non deve essere somministrato in gravidanza se non dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio: i dati disponibili sono insufficienti e non sono stati condotti studi per valutare la sicurezza del metilfenidato in donne gravide. Le donne che allattano non devono assumere metilfenidato, in quanto non è chiaro un eventuale passaggio del principio attivo o dei suoi metaboliti attraverso il latte materno[3].
[modifica] Effetti
Il metilfenidato è uno stimolante del sistema nervoso centrale. Ha un effetto calmante, e riduce il comportamento impulsivo nei bambini affetti da ADHD; medesimi effetti negli adulti.
Il metilfenidato ha effetti collaterali inferiori a quelli prodotti dalle anfetamine.[13] Una bassa dose di metilfenidato è generalmente ben tollerata.
Il meccanismo d'azione del metilfenidato, diverso da quello delle anfetamine, è invece piuttosto conosciuto. Alcuni ricercatori sostengono che l'ADHD sia causato da uno squilibrio dei recettori della dopamina e della noradrenalina. Il metilfenidato agisce da inibitore della ricaptazione della dopamina e della noradrenalina, incrementandone i livelli del neurotrasmettitore nel cervello e bloccando parzialmente i mediatori che lo rimuovono dalle sinapsi.[14] Questo potrebbe spiegarne l'efficacia.
Negli Stati Uniti il metilfenidato è classificato come sostanza controllata in tabella II, insieme ad altre molecole di riconosciuta attività medica ma caratterizzate da elevato potenziale d'abuso. Per le convenzioni internazionali è inserito in tabella II dalla Convention on Psychotropic Substances.[15] In Italia è soggetta alla disciplina del DPR 309/90, tabella I. Sono stati segnalati casi di abuso tra ragazzi ed adolescenti che frantumavano le pastiglie per assumerle per via nasale, con un effetto paragonabile all'assunzione di cocaina. Assunto per via orale ai dosaggi terapeutici è improbabile che possa dare effetti paragonabili ad altre droghe eccitanti come cocaina ed ecstasy.
Alcuni studenti abusano di Ritalin con lo scopo di aumentare le proprie prestazioni scolastiche, prima di esami e lavori particolari.[16]
Alcuni utilizzano il metilfenidato per combattere i sintomi negativi del consumo di alcool. Le conseguenze di questa assunzione concomitante sono potenzialmente gravi.
Studiosi finlandesi hanno recentemente riportato i risultati di un piccolo studio clinico, che indica che il metilfenidato, in formulazione a rilascio controllato, risulta più efficace del placebo nel ridurre l'autosomministrazione di anfetamina per via endovenosa in soggetti che sono affetti da grave dipendenza da tale stimolante[17].
Nell'aprile del 2008, Nature Network, il forum per scienziati della rivista Nature, ha effettuato un sondaggio on-line al quale hanno partecipato 1427 scienziati di 60 diversi Paesi, anche se la maggioranza era nei Paesi di cultura anglosassone, ovvero Stati Uniti, Regno Unito e Australia. Secondo i risultati del sondaggio, circa il 20% degli intervistati ha ammesso di usare il Ritalin per amplificare le prestazioni cognitive.[18]
Nella classifica di pericolosità delle varie droghe stilata dalla rivista medica Lancet, il metilfenidato occupa il quindicesimo posto.
[modifica] Formulazioni
La maggior parte delle formulazioni contengono un racemo 50:50 di destro-metilfenidato e levo-metilfenidato, anche se l'enantiomero farmacologicamente attivo è solo quello destrogiro. Il Focalin costituisce un'eccezione, in quanto contiene soltanto il destro-metilfenidato. È assunto più rapidamente della formulazione racemo.
[modifica] Critiche
[modifica] ADHD
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Per approfondire, vedi Controversie circa l'uso nel trattamento dell'ADHD. |
L'uso del metilfenidato si è dimostrato efficace nelle terapie multimodali adottate per la cura delll'ADHD[19]
[modifica] Dipendenza
Alcuni ipotizzano che la prescrizione di stimolanti predisponga i bambini ad un abuso di altre sostanze nell'adolescenza. Nonostante ciò esistono studi che affermerebbero il contrario.[20] Questo studio però non risolve la diatriba sull'uso dello stesso metilfenidato come droga d'abuso.
[modifica] Effetti a lungo termine
Alcuni studi effettuati su ratti suggeriscono che possa esistere un rischio effettivo a carico del sistema dopaminergico.[21] È tuttora ignoto se ciò possa valere per le capacità cognitive degli uomini.
Uno studio del 2005 non ha evidenziato sintomi neurologici statisticamente significativi.[22]
Un'indagine della trasmissione Primetime, in onda sul network americano ABC e prodotta dal CCDU (un comitato antipsichiatrico parte di Scientology) avrebbe mostrato come non solo siano possibili effetti a lungo termine, ma che anche dopo un trattamento di soli sette giorni sia possibile incorrere in effetti collaterali, alcuni dei quali potrebbero aver spinto al suicidio coloro che facevano uso delle sostanze loro consigliate[23]. Non esistono tuttavia conferme scientifiche indipendenti di alcuno dei timori asseriti nel video del CCDU, che sono anzi smentiti dagli aggiornamenti scientifici recenti della Società Italiana di Neuropsichiatria Infantile.[24]
[modifica] Effetti sulla statura
Alcuni studi hanno messo un leggero rallentamento della crescita in bambini affetti da carenza dell'ormone della crescita trattati con metilfenidato, gli effetti sono talmente minimi che si sconsiglia di interrompere l'uso del farmaco nella cura dell'ADHD.[25] Altri studi suggeriscono inoltre che questo effetto si risolve comunque nell'adolescenza.[26][27]
[modifica] Potenziale alterazione cromosomica
Nel febbraio 2005, un team di ricercatori dell'Università del Texas ha affermato che uno studio condotto su 12 bambini mostrerebbe un rischio di alterazione cromosomica associato al metilfenidato. Nello studio ai 12 bambini è stata somministrata la dose standard. Dopo 3 mesi i bambini mostravano aberrazioni cromosomiche farmaco-indotte. I ricercatori hanno affermato che saranno necessari studi ulteriori, data la ristrettezza del campione coinvolto.[28]
I risultati restano comunque contrastanti: uno studio su ratti del 2003 mostrava totale assenza di cancerogenicità del metilfenidato racemo.[29]
[modifica] Uso illecito
La "modica quantità" prevista dalla legge italiana (legge "Fini-Giovanardi") in riferimento alle droghe, è stata fissata a 180 mg di metilfenidato, oltre questa quantità si incorre nel reato di spaccio di sostanze stupefacenti, punibile con lunga reclusione e pesanti sanzioni.
Negli Stati Uniti, le autorità hanno espresso preoccupazione per la facilità con cui le confezioni di metilfenidato regolarmente acquistato possano essere dirottate sul mercato illecito.[30][31]
Secondo la DEA "L'aumento dell'impiego terapeutico di questa sostanza ha creato un aumento parallelo del suo abuso tra gli adolescenti e giovani per via nasale. I ragazzi hanno poche difficoltà ad ottenere il metilfenidato dagli amici e compagni di classe cui è regolarmente prescritto."[32]
[modifica] Arte e cultura
Come tutti gli argomenti della nostra società con natura controversa, ha ispirato moltissimo il mondo dell'arte, in particolar modo il mondo delle serie televisive ne ha accolto l'argomento portandolo al cuore di molte trame dei suoi episodi. Alcuni esempi celebri:
- South Park nell'episodio "Dr House" (S2 E11)
- Lie To Me (S3 E1)
- i Simpson (S11 E1).
- Weeds (S6 E10).
- E.R.-Medici in prima linea, La tirocinante Lucy Night ne fa uso.
Il Ritalin viene citato anche nel film Charlie Bartlett in cui il protagonista amplifica le sue capacità grazie a questo medicinale, oltre che in un verso della canzone dei Green Day Jesus of Suburbia.
[modifica] Voci correlate
[modifica] Note
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