Off-label

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Per off-label, rispetto a quanto previsto dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto RCP autorizzato dal Ministero della Salute, si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati ma utilizzati in situazioni che, per patologia, popolazione o posologia vengono prescritte in maniera non conforme allo stesso.

Spesso l'utilizzo degli off-label riguarda molecole già note e utilizzate da tempo e per le quali determinate evidenze scientifiche suggerirebbero un uso razionale anche in situazioni cliniche non previste dalla scheda tecnica e nel foglietto illustrativo dei farmaci autorizzati all'immissione in commercio dalle Autorità regolatorie (Ministero della Salute e/o EMEA). Di conseguenza il farmaco off-label può essere utilizzato in “particolari situazioni cliniche”, per esempio ma non solo, anche modificando alcuni aspetti fondamentali “consolidati” della posologia del farmaco. La prescrizione off-label si realizza quando un farmaco viene somministrato:

  • Diversamente dall'indicazione terapeutica prevista.
  • Diversamente dalle vie e dalle modalità di somministrazione prevista.
  • Secondo dosi diverse rispetto a quanto previsto dallo schema posologico dell'RCP.
  • Superando le controindicazioni contemplate nel RCP.
  • Diversamente dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute.
  • Diversamente dall'elenco predisposto dalla Commissione Unica del farmaco.

La prescrizione in off-label, al di là del rispetto delle leggi che la regolano, è anche un problema di ordine etico; perché va a condizionare in modo decisivo la pratica clinica, ovvero il comportamento che il medico assume nei confronti della terapia cui sottopone il proprio paziente. Infatti, se da un lato la prescrizione in off-label di un farmaco, in alcune situazioni cliniche selezionate, può rappresentare una preziosa opportunità, talvolta questa è l'unica terapia possibile del paziente.

L'uso diffuso ed indiscriminato del farmaco off-label, per il quale non è stata accertata “efficacia” e/o “sicurezza”, può sottoporre inutilmente il paziente a possibili imprevedibili danni. Danni evitabili nel caso in cui sono disponibili più note e collaudate alternative terapeutiche efficaci e nello stesso tempo autorizzate; per le quali è stata accertata con sicurezza l'efficacia e la tollerabilità.

Spetta sempre e comunque al medico curante la scelta dell'utilizzo di un farmaco in off-label che, secondo “scienza e coscienza”, basandosi sui risultati pubblicati nella letteratura scientifica, sotto la sua diretta responsabilità, dopo aver informato adeguatamente il paziente e averne ottenuto il consenso, potrà far iniziare la terapia con un farmaco per un'indicazione terapeutica differente o una via di assunzione o una modalità di somministrazione alternativa a quelle approvate nell'RCP o Foglietto Illustrativo.


Aspetti clinici[modifica | modifica sorgente]

Le dimensioni del problema (panoramica)[modifica | modifica sorgente]

In uno studio americano fatto sulla prescrizione di farmaci di comune impiego in off-label, Radley et al. [1] trovano che l'uso di questi farmaci è per il 21% in off-label; mentre di queste prescrizioni ben il 73% non è supportato da forti evidenze scientifiche di efficacia e/o sicurezza.

Nel 2001, ci sono stati, secondo le stime degli autori dello studio, 150 milioni di prescrizioni in off-label, pari al 21% del totale tra il campione di farmaci considerati.

L'uso off-label è stato più comune tra farmaci cardiaci con il 46%, (escludendo gli antidislipidemici e gli antipertensivi) e tra gli anticonvulsivanti è stato del 46%, mentre il Gabapentin con l'83% e amitriptilina cloridrato con l'81% hanno avuto la maggiore percentuale di uso off-label tra i farmaci specifici. Gli autori sostengono che la maggior parte dei farmaci off-label con il 73% (con un intervallo di confidenza del 95%, pari a 61%-84%) hanno poco o addirittura nessun supporto scientifico.

In oncologia l'uso off-label dei farmaci è stato stimato raggiunga anche il 50%, o anche di più [2] [3] [4] del totale delle prescrizioni.

In pediatria, l'off-label è particolarmente diffuso, soprattutto in oncologia pediatrica [5].

Va detto però che spesso, gli usi di sostanze stupefacenti, anche se off-label, sono pienamente congrue e con evidenze scientifiche e pertanto possono rientrare nello stato della arte medica. Nella pratica quotidiana gli usi off-label, nonostante le dimensioni del fenomeno, sono spesso 'tollerati' pur con certe restrizioni, soprattutto in alcuni settori della medicina ciò accade in modo particolare in pediatria e in oncologia, ma anche in psichiatria e

La prescrizione off-label in pediatria[modifica | modifica sorgente]

È possibile prescrivere farmaci fuori indicazione in pediatria, purché nella letteratura scientifica accreditata vi siano evidenze a supporto della indicazione non autorizzata. L'AIFA ha pubblicato sul suo sito l'elenco dei farmaci per la pediatria e le indicazioni offlabel per cui possono essere prescritti a carico del Servizio sanitario nazionale senza nessuna spesa per il cittadino.[6]

La prescrizione off-label in oncologia[modifica | modifica sorgente]

L'off-label è un problema più accentuato in oncologia che in altre aree mediche per alcuni motivi. Il principale è il numero di tipi di cancro. In realtà, ciascun farmaco antitumorale può essere utile solo in alcuni tipi di tumore. In pratica, però, molti farmaci antitumorali di ampia diffusione non hanno ottenuto approvazione per tutte le indicazioni per le quali possono essere efficacemente impiegate; ciò accade anche perché spesso quando il brevetto del farmaco è scaduto, nessuna società farmaceutica troverà mai interesse a ricercare nuove indicazioni. Le patologie rare sono molto problematiche; rispetto queste situazioni le aziende farmaceutiche hanno benefici solo se cercano l'approvazione di nuovi farmaci per le malattie rare, i cosiddetti 'farmaci orfani'. In altri termini, gli incentivi economici per le aziende sono garantiti solo se il farmaco è approvato [7]. Per tale motivo diversi antitumorali sono oggi in attesa di ottenere l'approvazione come farmaci orfani. In altri termini la procedura è questa: prima si cerca di ottenere la registrazione come farmaco orfano in una indicazione rara, in modo da ottenere in tempi brevi la registrazione e guadagnare sui tempi di scadenza brevettuale. S Successivamente si allargano le indicazioni in off-label con un supporto di ricerche mirate; in modo tale da ottenere spazi di mercato più ampi e tempi di sfruttamento in esclusiva più lunghi. Ovviamente ciò e più semplice e "accettato" se l'off-label viene proposto in situazioni cliniche dove le alternative terapeutiche sono poche e/o insufficienti o assenti addirittura.

Farmaci in-label e in off-label[modifica | modifica sorgente]

Farmaco Indicazioni approvate Indicazioni off- label
Fentanyl transmucosale-Lollipop Breakthrough pain Dolore cronico benigno
Amantadina Profilassi dell'influenza; Malattia di Parkinson e sue manifestazioni Fatica nella sclerosi multipla [8] [9].
Amitriptilina Depressione varie forme Dolore neuropatico [10] [11], profilassi emicrania [12] [13]
Carbamazepina Epilessie varie forme e nevralgia del trigemino Dolore neuropatico [14]
Clonidina Ipertensione varie forme Tics [15]
Fenobarbital Anestesia, Epilessia (convulsioni) Tremore essenziale [16]
Gabapentin Epilessia Ansia e dist. psichiatrici vari, emicrania, dolore neuropatico
Sertralina e Paroxetina Depressione e ansia varie forme Eiaculazione prematura [17] [18]
Tamoxifene Carcinoma mammario (femminile) Carcinoma mammario (maschile); fibromatosi aggressiva
Tossina botulinica Distonie varie forme Disfunzioni vescico-uretrali di origine neurologica

Codice deontologico[modifica | modifica sorgente]

Secondo il Codice Deontologico dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri, al Titolo II, Capo IV, art. 13, recita:

« La prescrizione di un accertamento diagnostico e/o di una terapia impegna la responsabilità professionale ed etica del medico e non può che far seguito ad una diagnosi circostanziata o, quantomeno, ad un fondato sospetto diagnostico. »
« Su tale presupposto al medico è riconosciuta autonomia nella programmazione, nella scelta e nell'applicazione di ogni presidio diagnostico e terapeutico, anche in regime di ricovero, fatta salva la libertà del paziente di rifiutarli e di assumersi la responsabilità del rifiuto stesso. »
« La prescrizione e i trattamenti stessi devono essere ispirati a aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche anche al fine dell'uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo il beneficio del paziente. »
« La prescrizione dei farmaci per indicazioni non previste dalla scheda tecnica o non ancora autorizzate al commercio, è consentita purché la loro efficacia e tollerabilità sia scientificamente documentata. In tali casi, acquisito il consenso scritto del paziente debitamente informato, il medico si assume la responsabilità della cura ed è tenuto ad monitorarne gli effetti. »
« È, altresì,obbligo del medico, segnalare tempestivamente alle Autorità competenti le eventuali reazioni avverse comparse durante un trattamento terapeutico. »

Condizioni per la legittimità prescrittiva in off-label[modifica | modifica sorgente]

Nessuno può essere obbligato ad un determinato trattamento sanitario ed è proprio con lArticolo 13 della Costituzione che si garantisce l'inviolabilità della libertà personale anche in relazione alla salvaguardia della propria salute e della propria integrità fisica. Sotto questo profilo, va anche ricordato che il necessario consenso può assumere la fisionomia di un'autorizzazione di diritto pubblico dotata di efficacia discriminante rispetto a un atto medico che, in assenza di un'esplicita adesione del destinatario, potrebbe configurarsi come un comportamento lesivo dell'integrità fisica. Accanto alla complessiva valutazione clinica, infatti, è necessario che si proceda ad un'appropriata informazione del paziente ed all'ottenimento del suo consenso. Il medico deve farsi latore di una «verità semplificata» e commisurata al livello di comprensione che il paziente può avere maturato nello specifico momento storico, ambientale o psicologico, avendo cura di descrivere ogni aspetto significativo della cura prospettata, con particolare riguardo al rapporto rischio- beneficio.

L'informazione deve riguardare le caratteristiche della cura ipotizzata, l'eventualità di una scelta che confermi invece un trattamento più tradizionale e consolidato, ovvero gli effetti collaterali e gli eventi avversi direttamente connessi all'impiego dei medicinali off-label e non altrimenti riscontrabili nella terapia giù ufficializzata a livello regolatorio, mentre un consenso implicito può considerarsi ammissibile e sottinteso alla relazione tra medico e paziente qualora la prestazione sanitaria abbia contenuti ordinari. Al contrario il consenso richiesto dovrà avere le caratteristiche del consenso esplicito, quando la terapia prescelta attinga ad utilizzi del farmaco non autorizzati dal Ministero della Salute: in tal caso, pur non essendovi alcun precetto normativo che imponga la forma scritta, la sottoscrizione del consenso da parte del paziente avrà certamente una chiara rilevanza ai fini probatori.

Il consenso informato, quand'anche scritto, non può considerarsi, di per sé, uno strumento idoneo a conseguire realmente l'obiettivo di garantire il paziente dal rischio di affrontare la cura senza la necessaria consapevolezza e libertà di scelta.

I formulari utilizzati devono rappresentare semplicemente un supporto esplicativo e non sostituiscano in alcun modo il rapporto interpersonale personale medico paziente.

Il presupposto per un utilizzo corretto in off-label è che la scelta terapeutica del curante, fatti salvi i presupposti prima detti, sia sostenuta da prove sperimentali e/o documenti scientifici che possono supportare la "razionalità" delle scelta effettuata soprattutto se riferita ai possibili vantaggi/svantaggi di cure già note e consolidate per l'indicazione in oggetto. L'elemento discriminante a favore di un utilizzo Off-Label di un farmaco è la mancanza di alternative terapautiche valide a 360°.

Infine non va mai dimenticato che la prescrizione Off-Label impone al sanitario una particolare cura ed attenzione nei confronti di una sorveglianza degli effetti collaterali o di un eventuale inefficacia, rispetto alle aspettative attese. Lo schema di fianco riassume i punti sopra detti.

Normativa in Italia[modifica | modifica sorgente]

Le normative che disciplinano la prescrizione dei farmaci off-label sono:

Le prime due norme regolano la prescrizione di medicinali per le patologie che non dispongono di una valida alternativa terapeutica; anche se esistono delle importanti e sostanziali differenze fra le due norme.

Legge 648/1996[modifica | modifica sorgente]

La Legge 648/96 rappresenta l'attuazione del Decreto Legislativo 536/96; attraverso questa norma è stato stilato un elenco di medicinali erogabili a totale carico del SSN, allo scopo di rispondere tempestivamente a situazioni patologiche che hanno una carenza terapeutica e per le quali, quindi, non esiste una valida alternativa terapeutica.

Tale elenco è composto da medicinali che alla loro base hanno degli studi clinici di Fase II e contiene, anche, provvedimenti e determinazioni attraverso le quali vengono indicate quali sono le condizioni e le modalità d'uso dei singoli medicamenti. I medicinali contenuti in questo elenco devono avere le seguenti caratteristiche:

  • Devono essere medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata all'estero e non sul territorio nazionale.
  • Devono essere medicinali sottoposti a sperimentazione clinica.
  • Devono essere medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa rispetto a quella autorizzata.

È necessaria, inoltre, un'analisi (monitoraggio) epidemiologica sull'impiego di questi medicinali per quelle patologie che non hanno una valida alternativa terapeutica. L'elenco che contiene questi medicinali è periodicamente aggiornato dalla CTS (Commissione Tecnico Scientifica) dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).

È da precisare che comunque il Ministero non va a valutare la qualità, l'efficacia e la sicurezza dei medicamenti ai fini di una autorizzazione all'immissione in commercio per l'indicazione off-label proposta e quindi procede successivamente a questo, monitorando costantemente le risposte terapeutiche nelle patologie di impiego gravi. Sarà, poi il Ministero stesso, dopo aver esaminato questi dati, a decidere se inserire o meno un farmaco nella lista di quei farmaci utilizzabili tramite indicazione off-label.

La richiesta di inserimento di un farmaco nella lista, può avvenire per iniziativa dalla stessa CTS o tramite la richiesta da parte di Associazioni varie, Società Scientifiche, Aziende Sanitarie, Università e tutte quelle strutture a carattere scientifico. Per richiedere l'inserimento è necessario che questi Enti facciano pervenire alla CTS dell'AIFA una documentazione articolata, nella quale viene dimostrata la gravità della patologia e l'assenza di valide alternative terapeutiche, la descrizione del piano terapeutico proposto, i dati indicativi del costo del trattamento mensile o per ciclo di terapia per paziente, l'autorizzazione del medicinale in Italia o all'estero e tutta la documentazione scientifica con relativi dati clinici.[10,11]

Di natura altresì importante è l'informazione che deve essere fornita dal medico al paziente per poi acquisire il “consenso informato” per iscritto da parte del paziente, dove viene certificato che il suddetto paziente è a conoscenza degli eventuali rischi e benefici del trattamento che gli è stato proposto.

La dispensazione di questi medicinali è a carico del SSN (Sistema Sanitario Nazionale) e può essere effettuata dal Servizio Farmaceutico in strutture prescrittrici o dalle ASL di residenza dei pazienti.

Legge 94/98: Legge Di Bella[modifica | modifica sorgente]

La Legge 94/98 rappresenta l'attuazione del Decreto Legislativo 23/98 chiamata anche: “Legge Di Bella”.

In generale questa recita che un medico è autorizzato dal Ministro della Salute a prescrivere i medicinali autorizzati per le diverse indicazioni terapeutiche, vie e modalità di somministrazione.

Questa norma di legge venne emanata d'urgenza sulla spinta della vicenda del “Poli-trattamento del Prof. Di Bella” nel tentativo di razionalizzare e contenere gli effetti destabilizzanti che stava creando la nota vicenda. Nell'Art. 1 nel comma 3 viene ribadito il concetto di legittimità della prescrizione dei medicinali autorizzati per particolari indicazioni, e nell'Art. 3, nel comma 2, viene espressamente definita la legittimità delle prescrizioni dei farmaci al di là delle indicazioni terapeutiche, delle vie e delle modalità di somministrazione consolidate.

Lo stesso Art. 3 Comma 2 stabilisce che:

“in singoli casi il medico può, sotto la propria e diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare il medicinale prodotto industrialmente per un'indicazione o via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata”. Tale prescrizione può avvenire solo ed esclusivamente nei casi in cui l'impiego proposto del farmaco sia documentato e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. Quindi la legge delinea chiaramente gli ambiti entro cui può legittimamente collocarsi la cosiddetta «prescrizione off-label» dei medicinali, individuando così le condizioni a cui deve essere subordinata la sua attuazione. Quindi questa norma si premura di delineare i margini di discrezionalità consentiti al medico nella sua valutazione clinica, a condizione che esistano pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale, che confermino come l'impiego proposto è già noto e sperimentato. Ancora la stessa norma definisce che è ammessa la prescrizione dei farmaci non autorizzati a condizione che siano già inclusi in un elenco predisposto dalla CTS (Commissione Tecnico-Scientifica) con finalità compassionevoli, in ragione all'assenza di alternative terapeutiche. Con la Legge Di Bella i farmaci prescritti in off-label, sono a totale carico del cittadino, mentre sono a carico della Azienda Sanitaria solo in caso di ricovero ospedaliero.

Il Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001 n°279 disciplina le modalità di esenzione alla partecipazione al costo delle malattie rare per le correlate prestazioni di assistenza del Decreto Legislativo 98 n°124 e altresì individua le specifiche forme di tutela per i soggetti affetti da malattie rare.

Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare[modifica | modifica sorgente]

Il Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001 n°279 disciplina le modalità di esenzione alla partecipazione al costo delle malattie rare per le correlate prestazioni di assistenza del Decreto Legislativo 98 n°124 e altresì individua le specifiche forme di tutela per i soggetti affetti da malattie rare.

Decreto Ministeriale dell'8 maggio 2003: accesso anticipato o allargato[modifica | modifica sorgente]

Con il 'Decreto Legislativo dell'8 maggio 2003 viene ribadito il concetto che un prodotto medicinale sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio nazionale o estero privo d'autorizzazione, può essere richiesto alla azienda produttrice per un uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esiste una valida alternativa terapeutica, in modo particolare, per patologie molto gravi, si parla in questo caso di uso allargato o anticipato del medicamento.

L'autorizzazione può essere rilasciata solo se il medicinale è oggetto di studi clinici sperimentali finiti o in corso almeno di una Fase III, o in casi particolari di studi clinici già conclusi in fase II che “curino” pazienti in pericolo di vita. La fornitura del medicinale può essere richiesta all'impresa produttrice da parte del medico per uso nominale del singolo paziente o da più medici operanti in diversi centri o di gruppi collaborativi. Deve essere presentato un protocollo che contenga i dati pertinenti alla relativa efficacia, tollerabilità e all'uso che si intende farne. Il protocollo dovrà essere approvato dal Comitato Etico dell'Azienda Ospedaliera o dell'Ente dove avviene la sperimentazione. Il medicinale verrà fornito gratuitamente dall'impresa autorizzata. I dati relativi all'uso nel richiedere l'autorizzazione all'immissione in commercio.

Finanziaria 2007: lettera Z e Finanziaria 2008[modifica | modifica sorgente]

Altre modifiche sono state apportate alla Legge 94/98 con gli Art. 1 della Legge Finanziaria 2007, lettera Z e della Legge Finanziaria 2008, che definiscono come ricorrere in maniera diffusa e sistematica a terapie farmacologiche con farmaci off-label a carico del SSN non è possibile nell'ambito di strutture pubbliche o nel caso di trattamenti sanitari per la cura di patologie per le quali risultano già autorizzati dei farmaci efficaci con quella particolare indicazione.

Nota 12 febbraio 2007[modifica | modifica sorgente]

Il Ministero della Salute, altresì ha indicato una nota del 12 febbraio 2007 nella quale viene disciplinato l'utilizzo dei medicinali innovativi che sono stati inseriti in un elenco che viene aggiornato periodicamente e per le quali la commercializzazione è autorizzata in altri stati ma non sul territorio nazionale o anche di medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare con un'indicazione diversa da quella autorizzata, da erogare a carico del SSN per soggetti che hanno una particolare patologia e che non dispongono di una valida alternativa terapeutica.

Responsabilità amministrative[modifica | modifica sorgente]

Per quanto riguarda la responsabilità amministrativa per danno erariale eventuale, questa è a capo della Regione la quale ritiene di porre a carico dei Direttori Sanitari Regionali e degli IRCCS tale responsabilità, rimanendo impregiudicati i profili di responsabilità del medico prescrittore. Di conseguenza la Regione per monitorare l'utilizzo dei farmaci ritiene utile che ogni Azienda Sanitaria Regionale e gli IRCCS porgano attenzione nel monitorizzare l'uso del farmaco utilizzato, il motivo dell'eventuale prescrizione, la patologia che si intende trattare e quindi anche il costo stesso della terapia.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ (EN) Radley DC, Finkelstein SN, Stafford RS. Off-label prescribing among office-based physicians.m Arch Intern Med. 2006 May 8;166(9):1021-6. PMID 16682577
  2. ^ (EN) American Society of Clinical Oncology. Reimbursement for cancer treatment: coverage of off-label drug indications. J Clin Oncol 2006; 24: 3206–3208. PMID 16717290
  3. ^ (EN) Levêque D. Off-label use of anticancer drugs. Lancet Oncol. 2008 Nov;9(11):1102-7. Review. PMID 19012859
  4. ^ (EN) Poole SG, Dooley MJ. Off-label prescribing in oncology. Support Care Cancer 2004; 12: 302–305. PMID 14986075
  5. ^ (EN) Conroy S, Newman C, Gudka S. Unlicensed and off label drug use in acute lymphoblastic leukaemia and other malignancies in children. Ann Oncol 2003; 14: 42–47. PMID 12488291
  6. ^ Prontuario dei farmaci italiani, prontuarioitaliano.altervista.org. URL consultato il 20 novembre 2013.
  7. ^ (EN) Graul AI. Promoting, improving and accelerating the drug development and approval processes. Drug News Perspect 2007; 20: 45–55. PMID 19209297
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Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

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