Morfina

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Morfina
Morphin - Morphine.svg
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Nome IUPAC
(5α,6α)-7,8-dideidro-4,5-epossi-17-metilmorfinan-3,6-diolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C17H19NO3
Massa molecolare (u) 285.34 g/mol
Numero CAS [57-27-2]
Codice ATC N02AA01
PubChem 5288826 CID 5288826
DrugBank DB00295
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua 149 mg/L (60 mg/mL per il solfato)
Temperatura di fusione 255 °C (solfato)
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità ~ 25% (per via orale), 100% (IV);
Metabolismo 90% epatico
Emivita 3-6-12 ore
Escrezione 90% per via urinaria, 10% per via biliare
Indicazioni di sicurezza

La morfina è il più abbondante e principale alcaloide contenuto nell'oppio, estratto dalla linfa essiccata fuoriuscita dal profondo taglio effettuato sulle capsule immature presenti nel papaver somniferum. La morfina è stato il primo principio attivo estratto da una fonte vegetale ed è uno degli almeno 50 alcaloidi di diversi tipi presenti nell'oppio. La morfina è generalmente contenuta in un 8-17 per cento del peso a secco dell'oppio, anche se può raggiungere il 26 per cento in alcune specie. La varietà dei papaveri come Przemko e Norman sono utilizzati per produrre due altri alcaloidi, tebaina e papaverina, utilizzati nella sintesi di oppioidi come ossicodone e etorfina e altre sostanze semi sintetiche. Papaver bracteatum (Lindley) è una specie da cui si ottiene molta tebaina. Presenza di morfina in altri papaverales e Papaveracee, così come in alcune specie di luppolo e alberi non è stata confermata. La morfina è prodotta in modo predominante nelle prime fasi del ciclo di vita della pianta. Passato il punto ottimale di estrazione, si arriva ai vari processi nello stabilimento di produzione di codeina, tebaina, ossicodone, quantità trascurabili di idromorfone, dihydromorphine, diidrocodeina, tetrahydrotebaina e idrocodone.

Viene utilizzata in medicina come analgesico per il trattamento del dolore acuto e cronico. Agisce rapidamente se somministrata in via endovenosa (EV) o sottocutanea (SC), per via orale (OS) invece si deve attendere un arco di 20-60 minuti prima di sentirne l'effetto analgesico. La morfina instaura rapidamente una fase di assuefazione e tolleranza, ovvero la necessità di aumentarne le dosi per poter risentire l'effetto analgesico ottenuto precedentemente con minori dosaggi. Oltre a questa problematica si instaura anche una dipendenza sia fisica che psicologica da questa sostanza, fatto sgradevole che può verificarsi dopo alcune settimane di uso giornaliero standard. È necessario scalare gradatamente il dosaggio senza interrompere bruscamente la terapia per non incorrere in una sindrome di astinenza.

Indicazioni terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

  • dolore in infarto miocardico
  • dolore in fase di crisi di falcizzazione
  • dolore dovuto da operazioni chirurgiche, pre-e post-operatorie
  • dolore cronico grave
  • traumi

La morfina può essere utilizzata anche:

  • come un complemento di anestesia generale
  • in anestesia epidurale o analgesia intratecale
  • per le cure palliative
  • terapia antalgica
  • riduzione e la stabilizzazione della glicemia nei diabetici

Morfina e preparati dell'oppio sono stati usati per questo scopo nel 1960 in America e in Europa in maniera molto ridotta. La morfina ha anche un impatto ipertensivo, sui livelli di lipidi come il colesterolo nel sangue e migliora gli indici di laboratorio in alcuni tipi di anemia: i preparati a base d'oppio sono perfetti per questi scopi, se consentito. Molto spesso, pazienti affetti da dolore cronico, con una o più delle cinque condizioni di cui sopra, sono trattati con morfina, piuttosto che con sostanze sintetiche come la petidina o meperidina. Ancora oggi, alcuni medici prescrivono morfina ed altri oppiacei "off label" per la depressione, ansia e altri disturbi mentali. Rimane il dilemma su quale trattamento sia necessario, con dosi crescenti, in questi casi.

Storia[modifica | modifica wikitesto]

Un elisir a base di oppio è stato attribuito ad antichi alchimisti, ma la formula specifica è stata presumibilmente persa durante la conquista ottomana di Costantinopoli. Intorno al 1522, Paracelso fece riferimento ad un elisir a base di oppio che chiamò laudano, che significa "lodare", descritto come un potente antidolorifico, ma ne raccomandò un uso parsimonioso. Nel diciottesimo secolo, quando la Compagnia delle Indie ottenne un interesse diretto nel commercio dell'oppio in India, un altro oppiaceo chiamato laudano divenne molto popolare tra i medici e i loro pazienti. La morfina è stata scoperta come il primo alcaloide attivo estratto dalla pianta di papavero da oppio nel dicembre 1804 a Paderborn, in Germania, da Friedrich Sertürner.[1]
Il farmaco è stato prima commercializzato al pubblico da Serturner nel 1817 come analgesico, ma anche come trattamento per la dipendenza da oppio e da alcolici. La produzione commerciale iniziò a Darmstadt, in Germania nel 1827 da parte della farmacia che è diventata la casa farmaceutica Merck, che dalla vendita di morfina ha avuto una gran parte della sua crescita e sviluppo. Poco dopo ci si è resi conto che la morfina dava più dipendenza dell'alcool o oppio, e il suo ampio uso durante la guerra civile americana si sarebbe tradotto in più di 400.000 malati "del soldato": malattia della dipendenza da morfina.

Diacetilmorfina (eroina)[modifica | modifica wikitesto]

La Diacetilmorfina (meglio conosciuta come eroina) è stata sintetizzata dalla morfina nel 1874 e introdotta sul mercato dalla Bayer nel 1898. L'eroina è circa dalle 4 alle 12 volte più potente della morfina in base ai mg assunti di morfina. A causa della gran solubilità lipidica, la diacetilmorfina è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica più velocemente della morfina come l'idromorfone o il fentanyl, per poi far aumentare la tolleranza e causare l'insorgere della dipendenza. Utilizzando una varietà di misure soggettive e obiettive, uno studio ha stimato la potenza relativa di eroina versus morfina somministrata per via endovenosa ai tossicodipendenti da 2,80-3,96 mg di solfato di morfina a 1 mg di cloridrato di diamorfina (eroina).


Meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

È stato dimostrato negli anni sessanta che l'azione della morfina e degli oppioidi in generale è dovuta alla loro capacità di superare la barriera emato-encefalica e legarsi ai recettori oppioidi delle cellule cerebrali, specialmente nel talamo e nel sistema limbico[senza fonte]. In particolare mimano l'azione delle endorfine, manifestando un'azione agonista nei confronti dei recettori oppioidi di tipo μ e agonista parziale nei confronti dei recettori δ, provocando, così, svariati effetti:

  • bloccano il rilascio dei neurotrasmettitori a livello pre-sinaptico;
  • si legano sulla membrana postsinaptica al recettore μ, del tipo GPCR (accoppiato a proteina G), attivando la subunità alfa la quale, essendo di tipo Gi-inibitorio-, andrà ad inattivare l'adenilatociclasi; l'enzima inibito non catalizzerà più la reazione di ciclizzazione dell'ATP ad cAMP e in questo modo la concentrazione dell'AMP ciclico diminuirà notevolmente;
  • provocano l'efflusso di ioni potassio dal neurone post-sinaptico: in questo modo la cellula si iperpolarizzerà e risulterà refrattaria all'eccitazione.

Tutto questo provoca l'inibizione della trasmissione nocicettiva periferica al sistema nervoso centrale e influenza l'emotività e il comportamento: in assenza di morfina tali recettori sono bersaglio naturale degli oppioidi endogeni, in particolare endorfine e encefaline, due classi di sostanze sintetizzate dall'organismo per attenuare il dolore. L'effetto è una potentissima azione analgesica unita alla depressione del centro cerebrale preposto al controllo della respirazione.

Due farmaci, il naloxone e il naltrexone, sono in grado di spostare le molecole di morfina e analoghi dai recettori cerebrali, interrompendone l'azione: in particolare l'azione del naloxone è estremamente rapida, cosa che lo rende un farmaco salvavita in caso di intossicazione acuta da oppiacei (overdose). Il naltrexone invece si lega in modo più duraturo a tali recettori e inibisce l'azione di oppio e derivati per un periodo prolungato nel tempo, e si usa nella disintossicazione per impedire l'effetto eccitatorio della droga.

Effetti indotti[modifica | modifica wikitesto]

Le prime assunzioni di morfina sono spesso prive di effetti definiti come piacevoli, mentre disturbi come nausea, sonno e confusione mentale, che compaiono dopo una assunzione prolungata nel tempo, sono legati all'azione degli oppioidi su una zona del cervello nota come area postrema, al di fuori della barriera ematoencefalica e non ad una specifica tossicità. L'effetto è comunque in parte soggettivo e dipende dalla modalità di assunzione e dalla tolleranza individuale. La morfina produce una sensazione di euforia ed una forte sensazione di benessere fisico generalizzata; vi è uno stato di abbassata reattività psicofisica associata a brevi momenti di confusione e ottundimento dei sensi; provoca sedazione. Si avverte un'acuta sensazione di calore (orgasmo sessuale) e ci si sente trasportati in una dimensione estremamente diversa e piacevole. Il pensiero diventa vivace e fluido, i problemi "svaniscono" e ci si sente rilassati, isolati e fortemente sollevati dal dolore. Con il tempo e il ripetersi delle assunzioni, l'organismo sviluppa sia dipendenza sia assuefazione (fisica e mentale) agli effetti; le sensazioni piacevoli durano sempre meno e sono sempre meno intense e il tossicomane deve aumentare gradualmente la dose per ottenere gli stessi risultati. All'inizio del consumo abituale di morfina è relativamente facile mantenere una vita normale, ma poco a poco, oltre a quella psicologica, si instaura la dipendenza fisica, perciò diventa sempre più difficile staccarsi dalla sostanza e inizia a svilupparsi il bisogno di assumerne in continuazione, a qualsiasi costo, con effetti devastanti sulla socialità e sulla salute mentale.

Sindrome d'astinenza[modifica | modifica wikitesto]

I sintomi della crisi di astinenza da morfina sono progressivi e vanno aumentando fino a raggiungere il culmine dopo circa tre giorni; oltre questo tempo regrediscono nell'arco di tre-sette giorni, anche se ancora per alcuni mesi il soggetto può avvertire dolenzia diffusa, ansia, leggeri tremori, insonnia e sensazione di freddo.

Il decorso acuto si può dividere in quattro fasi:

  • I grado: da sei a dodici ore dall'ultima assunzione cominciano a manifestarsi sudorazione, rinorrea, sbadigli e salivazione; il sonno è profondo ma agitato.
  • II grado: dopo 24 ore i sintomi si accentuano, e gli sbadigli possono essere tanto forti da arrivare a lussare la mandibola; compare una forte lacrimazione e le pupille si dilatano (pupille midriatiche); compaiono tremori e scosse muscolari, e la pelle diventa fredda e sudata con peli rizzati (sindrome del "tacchino freddo") poi caldane, febbre con brividi e totale anoressia.
  • III grado: tra 24 e 48 ore i sintomi si accentuano ancora e si aggiungono innalzamento della temperatura corporea, insonnia, irrequietezza, inappetenza con grave depressione respiratoria e vasomotoria, si ha nausea e forti contrazioni intestinali con vomito e diarrea.
  • IV grado: tra 48 e 72 ore la crisi raggiunge il suo massimo: tremiti e brividi squassano tutto il corpo e la sensazione di freddo è molto intensa. Gli spasmi e le scosse muscolari fanno scalciare e compaiono crampi muscolari seguiti da dolori forti e diffusi a carico delle ossa.

Come già detto, oltre le 72 ore tutti i sintomi regrediscono lentamente. La crisi nell'adulto non è letale, nei neonati di madre eroinomane o morfinomane invece la crisi di astinenza che si verifica subito dopo il parto è mortale se non viene trattata con somministrazione via via decrescente di morfina per alcuni giorni.

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Effetti collaterali indesiderati sono:

L'uso prolungato può provocare tolleranza inversa e dipendenza fisica e psichica, cioè:

  • può indurre una riduzione della produzione degli oppioidi endogeni (in presenza di un prodotto esterno, il nostro organismo, per risparmiare energia, riduce una propria funzione fisiologica), dando luogo a dipendenza fisica;
  • può provocare l'insorgere di atteggiamenti ansiosi, tipici di una dipendenza fisica.

Intossicazione acuta (overdose)[modifica | modifica wikitesto]

Anche se l'organismo si abitua gradualmente alla morfina e derivati, può accadere che la dose assunta (incidentalmente o intenzionalmente, o ancora per nuova assunzione dopo un periodo di astinenza prolungata, in cui l'organismo ha ridotto la tolleranza) sia troppo elevata, inducendo uno stato di intossicazione acuta che è letale se non viene curato immediatamente. La sindrome da overdose è specifica e inconfondibile, diagnosticabile dalla presenza di tre sintomi: miosi, respirazione ridotta o assente e coma.

In questo caso occorre somministrare immediatamente naloxone o un qualsiasi antagonista dei recettori oppioidi e sottoporre il paziente a rianimazione, cercando di ripristinare la funzione respiratoria. Complicanze letali che possono sopraggiungere, specie se il soggetto è affetto da cardiopatie o tossicodipendente, sono edema polmonare, insufficienza cardiaca destra (cuore polmonare acuto), infarto, e paralisi intestinale, che vanno trattate con terapia rianimativa e sintomatica.

Intossicazione cronica[modifica | modifica wikitesto]

L'uso cronico conduce a uno stato di intossicazione la cui gravità dipende molto dal dosaggio medio assunto, dal tipo di droga, dalla sua purezza e dal modo in cui viene assunta; se tratta di droghe "da strada", a questi fattori si aggiungono altre patologie dovute alla scarsa o inesistente igiene e alle sostanze mescolate alla morfina base per diluirla (in genere lattosio o mannite, ma a volte anche polvere di marmo o sostanze tossiche come stricnina, piombo o chinino)[senza fonte], per cui può essere difficile separare gli effetti diretti dell'intossicazione da morfina da quelli secondari dello stile di vita del tossicomane.

In ambito terapeutico un'intossicazione cronica incombe solo se la terapia supera le 3 settimane per almeno 30 mg di morfina orale al giorno pari a 5–10 mg per uso endovenoso.

Fisicamente, i sintomi sono pelle secca e sudorazione facile, stitichezza, alterazioni dentarie, dimagrimento progressivo, problemi epatici, cuore polmonare cronico (polmone da narcotici), una serie di malattie renali, immunitarie ed allergiche. Si possono riscontrare lesioni al cervello e al sistema nervoso centrale e periferico; compaiono alterazioni della vista (miosi estrema, nistagmo, atrofia del nervo ottico fino alla cecità) e dell'udito.

Dal punto di vista comportamentale e psichico il soggetto è ansioso, irrequieto, ha scarso appetito. L'attività sessuale è ridotta o assente. Il carattere si modifica profondamente: il consumatore abituale diventa apatico, indifferente, privo di iniziativa: è interessato principalmente alla droga. Tutti gli impegni, di qualunque genere, finiscono per essere trascurati, come anche l'affettività. Vengono colpite anche le funzioni intellettive: la memoria e l'attenzione si indeboliscono.[senza fonte]

Terapia delle intossicazioni acute e croniche[modifica | modifica wikitesto]

L'intossicazione acuta è di esclusiva competenza medica e va trattata in rianimazione, come anche le complicanze eventuali; quella cronica richiede assolutamente, per avere successo, la ferma e costante volontà del tossicomane a collaborare, e inizia con lo "svezzamento", o graduale con sostitutivi (metadone e altri agonisti o antagonisti della morfina) o brusco con sedativi e benzodiazepine, clonidina, doxepina, antidolorifici e antidepressivi. A questa segue una psicoterapia della durata di almeno due anni, individuale o di gruppo, coadiuvata dalla somministrazione di naltrexone che evita ricadute casuali bloccando l'effetto piacevole della droga. Sembra che tali terapie siano più efficaci se svolte in particolari comunità residenziali. Si inizia contemporaneamente a preparare il ritorno del paziente nella vita sociale e lavorativa, con corsi professionali, apprendistato o altri metodi di inserimento.

Avvertenze[modifica | modifica wikitesto]

Somministrazione sublinguale: poiché i dati sulla biodisponibilità della morfina sublinguale sono limitati e non univoci, non è possibile prevederne gli effetti sul singolo paziente[2][3].

Formulazione a rilascio immediato/formulazione a rilascio modificato: le due formulazioni di morfina sono sovrapponibili sia come efficacia sia come tollerabilità[4].


Tolleranza: la tolleranza agli effetti farmacologici della morfina, impiegata per uso terapeutico, si instaura lentamente ed è limitata, mentre la tolleranza agli effetti collaterali è rapida (5-10 giorni) ad eccezione della stipsi che non si riduce con il progredire del trattamento[5].

Sonnolenza: la morfina può provocare sonnolenza e confusione mentale soprattutto nei primi giorni di terapia. In questa fase si raccomanda cautela nello svolgimento di attività che richiedono stati di veglia e di coordinazione costanti. Nella maggior parte dei pazienti quando la dose di morfina è stabilizzata gli effetti sulla funzione cognitive sono minimi[6].

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ H. Coenen, AW. Sertüner, [On the year of morphine discovery in Paderborn by Sertürner]. in Arch Pharm Ber Dtsch Pharm Ges, vol. 287, nº 4, 1954, pp. 165-80, PMID 13198184.
  2. ^ Weinberg D.S. et al., 1998, 44, 335
  3. ^ Bell M.D.D. et al., Lancet, 1985, I, 71
  4. ^ Wiffen P.J., McQuay H.J., Cochrane Database Syst. Rev., 2007, 17 (4), CD003868)
  5. ^ Inturrisi C.E. et al., Cancer Pain, 2003, p 111, Cambridge University Press
  6. ^ Vainio A. et al., Lancet, 1995, 346, 667

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Karl Hiller, Matthias F. Melzig. Lexikon der Arzneipflanzen und Drogen. Spektrum akademischer Verlag, 2009. ISBN 978-3-8274-2053-4

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