Prolattina

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Struttura della prolattina

La prolattina (o PRL) è un ormone polipeptidico di 199 amminoacidi del peso di 23 kDa prodotto dalle cellule lattotrope dell'ipofisi anteriore che ne costituiscono il 20%. La sua principale azione è di promuovere la lattazione, poiché l'atto di succhiare la mammella della madre da parte del bambino aumenta la secrezione di prolattina ed essa stimola la lattogenesi. Ciò garantisce, quindi una lattazione normale e adatta alle necessità del bambino. Ci sono, comunque, molti altri effetti della prolattina, che è prodotta anche dai maschi.

Biosintesi e secrezione della prolattina[modifica | modifica wikitesto]

La prolattina è prodotta e secreta dalle cellule della ghiandola adenoipofisi chiamate lattotrofi. Il gene responsabile dalla sintesi di prolattina si situa nel cromosoma 6.[1].

I lattotrofi non sono, comunque, l'unico tipo cellulare capace di produrre prolattina. Essa viene anche prodotta da altre cellule specializzate dell'utero[2], della placenta, delle mammelle ed anche del sistema immunitario[3], dove si crede che coinvolge un ruolo paracrino e autocrino come citochina.[4]

La biosintesi della prolattina coinvolge, innanzitutto, la sintesi di un pre-ormone, il cui peptide segnale N-terminale (una sequenza di aminoacidi situata nell'estremità N di una proteina, essendo responsabile dal direzionamento del trasporto di questa proteina nel citoplasma) è tagliato enzimanticamente dalla catena proteica principale al fine di rendere il peptide biologicamente attivo. La estremità N-terminale è, quindi, glicosilata, ancora prima che la proteina arrivi all'Apparato di Golgi. Appena arrivate a questo organello sono deglicosilate tutte le molecole destinate all'immagazzinaggio intracellulare nei granuli per essere secrete durante la gravidanza o dopo stimoli acuti. Comunque, alcune delle molecole ancora glicosilate nell'estremità N-terminale scappano a questo processamento e sono secrete, quindi, continuamente, formando la prolattina presente nella circolazione di femmine non gravide.

Regolazione della secrezione della prolattina[modifica | modifica wikitesto]

La prolattina è l'unico ormone ipofisario che soffre un tono inibitorio costante da parte dell'ipotalamo. Ciò è stato dimostrato dalla interruzione della comunicazione fra l'ipofisi e l'ipotalamo, quando la secrezione di prolattina aumenta, mentre quella degli altri ormoni ipofisari diminuisce. La regolazione della secrezione di prolattina resta comunque molto complessa ed è determinata da diverse situazioni e da diverse sostanze, ancora molto studiate. Alcune sostanze hanno, tuttavia, un'azione più forte, essendo la dopamina, per esempio, il fattore di inibizione più potente. Al contrario certe situazioni come la gravidanza e l'allattamento del bambino rendono più alti i livelli di prolattina.

La secrezione di prolattina durante la gravidanza e l'allattamento[modifica | modifica wikitesto]

Durante la gravidanza, si osserva un aumento della produzione di prolattina, che può essere spiegato dall'azione di estrogeni, che promuovono l'iperplasia delle cellule lattotorfe dell'ipofisi e l'aumento dell'espressione del gene della prolattina.

Comunque, la presenza di estrogeni da sola non è il principale stimolo per la secrezione di prolattina dopo il parto. Essa aumenta principalmente grazie allo stimolo di suzione della mammella realizzato dal bambino. Questo riflesso neuroendocrino è attribuito all'azione della serotonina (5-HT), la cui liberazione è aumentata dalla stimolazione sensoriale fatta dal bambino nella mammella. Studi hanno dimostrato che l'iniezione di 5,7-diidrossitriptamina nel nucleo paraventricolare (PVN) dell'ipotalamo di ratti, una procedura che distrugge l'innervazione serotoninergica della regione, rendono questi ratti incapaci di rispondere a questo stimolo. Tecniche di immunocitochimica hanno infine comprovato che in questi ratti non si verificava la presenza di cellule serotoninergiche nel PVN, mentre in quei ratti che rispondevano allo stimolo, ci si trovavano molte cellule serotoninergiche, una comprovazione del ruolo fondamentale della serotonina. Inoltre, lesioni fatte nel PVN di ratti hanno bloccato la risposta allo stimolo, dimostrando che questo nucleo ipotalamico è il responsabile per il riflesso.[5] Se la mammella non è stimolata dopo il parto, i livelli di prolattina ritornano al loro valore precedente alla gravidanza entro 6 settimane.

La regolazione da parte della serotonina e del VIP[modifica | modifica wikitesto]

La serotonina, pur essendo un importante fattore di liberazione di prolattina, dipende da un'altra sostanza per farlo, come dimostrato da alcuni studi. Questa sostanza, la cui liberazione è indotta dalla serotonina è conosciuta come VIP (Vasoactive Intestinal Peptide, ossia, peptide intestinale vasoattivo) e avrebbe un'azione paracrina nell'ipofisi[6], segnalando ai lattotrofi di produrre prolattina. Questo ruolo fondamentale del VIP è stato dimostrato tramite l'iniezione di serotonina e di siero anti-VIP nel cervello di conigli, il cui picco di prolattina nel plasma indotto dalla serotonina era molto più basso di quello presentato dai conigli che non hanno ricevuto il siero anti-VIP.[7]

L'inibizione da parte della dopamina[modifica | modifica wikitesto]

La dopamina è il principale fattore che inibisce la secrezione di prolattina,[8] legandosi ai recettori D2 dei lattotrofi. Ciò diminuisce la produzione di AMP ciclico, apre canali del potassio e diminuisce il flusso di calcio verso il citoplasma cellulare.[9] Come conseguenza, la secrezione e trascrizione genica della prolattina sono più basse. I livelli di dopamina necessari per inibire la secrezione di prolattina sono, comunque, molto più alti di quelli trovati nel sangue dei capillari sistemici. Tuttavia, nel sangue che circola nei capillari situati nell'eminenza mediana (struttura anatomica di collegamento tra l'ipofisi e l'ipotalamo,dalla quale inizia la circolazione portale ipotalamo-ipofisaria) i livelli di dopamina sono più alti di quelli sistemici, visto che gli assoni dei neuroni che producono la dopamina (situati nel nucleo arcuato dell'ipotalamo) scaricano il loro contenuto direttamente su questi capillari, permettendo, quindi, che la dopamina venga concentrata nella circolazione ipofisaria. L'alta concentrazione di dopamina nella circolazione ipofisaria permette all'ipotalamo di generare un tono inibitorio sulla produzione di prolattina, rendendo questo l'unico ormone ipofisario che è regolato tramite un tono inibitorio ipotalamico. Ciò può essere dimostrato da esperimenti in cui l'ipofisi di ratti è trapiantata ad un'altra regione del corpo e, quindi, viene irrigata da capillari sistemici (non ipofisari). Come detto prima, il sangue della circolazione sistemica ha una concentrazione di dopamina molto più bassa di quello ipofisario, che non è capace di mantenere il tono inibitorio ipotalamico sulla secrezione di prolattina, che aumenta in questa situazione.[10]

Il sonno e la secrezione di prolattina[modifica | modifica wikitesto]

La secrezione di prolattina presenta picchi durante il sonno,[11] specialmente dopo 60 a 90 minuti dall'inizio delle onde lente.

Meccanismo di retroazione[modifica | modifica wikitesto]

Studi hanno rivelato che la prolattina presenta un meccanismo di retroazione (feedback negativo) che regola la sua secrezione. Alti livelli di prolattina favoriscono la sintesi di dopamina, il suo fattore inibitorio, nei neuroni dopaminergici dell'ipotalamo,[12] costituendo, quindi, un meccanismo di retroazione.[13]

Il ruolo del TRH[modifica | modifica wikitesto]

Anche il TRH svolge un ruolo di fattore di liberazione di prolattina.[14] I lattotrofi presentano recettori per TRH, comunque, i meccanismi di azione del TRH nella secrezione della prolattina sono complessi. Alcuni studi dimostrano che il TRH promuove la formazione di arachidonato dalla conversione di fosfolipidi della membrana cellulare,[15] dato che l'inibizione dell'enzima diacilglicerolo lipasi, fondamentale per questa via biochimica, diminuisce la secrezione basale di prolattina e annulla l'effetto del TRH sui lattotrofi.[16]

Altre sostanze che inibiscono la secrezione di prolattina[modifica | modifica wikitesto]

È stato dimostrato che un peptide, prodotto dalle modificazioni post traduzionali del precursore dell'ormone GnRH, il GAP (GnRH associated peptide, ossia, peptide associato al GnRH), realizza un'inibizione della secrezione di prolattina. Ciò spiega il rapporto inverso esistente fra i livelli plasmatici di prolattina e di GnRH.[17]

Anche il neurotrasmissore GABA ha dimostrato di inibir la secrezione di prolattina in vitro.[18]

Altre sostanze che aumentano la secrezione di prolattina[modifica | modifica wikitesto]

È stata dimostrata da poco, l'esistenza di un peptide che presenta un'azione specifica sui lattotrofi, aumentando la loro produzione e secrezione di prolattina, il peptide liberatore di prolattina (PrRP, dall'inglese Prolactin Releasing Peptide). L'azione di questo peptide dipende dai livelli alti di estrogeni, che lo rendono più efficace.[19]

Altro ormone capace di aumentare la secrezione di prolattina è l'ossitocina. In vitro, cellule dell'ipofisi anteriore hanno presentato una produzione più elevata di prolattina in presenza di ossitocina. Comunque, quando somministrati alcuni farmaci che inibiscono la sua azione, i livelli di prolattina sono cresciuti nonostante lo stimolo sulle mammelle fosse realizzato. Ciò dimostra che, pur essendo un fattore di promozione alla secrezione, l'ossitocina non coinvolge un ruolo fondamentale, quando, in realtà, ci sono altri meccanismi neuro-endocrini più potenti. L'inibizione dell'ossitocina ha, quindi, affettato soltanto la secrezione basale di prolattina, rendendo i picchi normalmente verificati lungo la giornata più piccoli.[20]

Altri sostanze come gli oppioidi, la neurotensina[21] e l'angiotensina II[22] aumentano la secrezione di prolattina. In particolare, gli oppioidi esogeni, come la beta-endorfina, aumentano in vivo la secrezione di prolattina, ma non hanno la stessa capacità in vitro, dimostrando che l'effetto dipende da altri meccanismi indiretti nel sistema nervoso centrale.[23]

Altri fattori[modifica | modifica wikitesto]

I livelli di prolattina possono aumentare anche dopo l'esercizio fisico, pasti, rapporti sessuali e dopo alcune chirurgie. Alcuni episodi convulsivi possono portare ad un aumento della prolattina.[24]

Meccanismo molecolare di azione[modifica | modifica wikitesto]

I recettori cellulari della prolattina hanno un segmento extracellulare omologo a quello dei recettori dell'ormone della crescita (GH). I segmenti intracitoplasmatici dei recettori della prolattina, comunque, sono diversi e più corti di quelli del GH.

Come il GH e altri ormoni, la prolattina si lega a due recettori, che si accoppiano, formando un dimero. La trasduzione del segnale è realizzata dalla via di segnalazione delle JAK/STAT. La formazione di dimeri del recettore attiva la proteina Janus chinasi (JAK), che ha una funzione di tirosina chinasi, ossia, è in grado di fosforilare residui di tirosina di altre proteine. Le proteine JAK, quindi, fosforilano alcuni residui di tirosina dei recettori di prolattina dimerizzati, creando in questi residui siti di interazione per proteine capaci di legarsi a residui di fosfotirosina. Le proteine STAT, avendo questa capacità, si legano ai recettori di prolattina fosforilati, dopodiché sono fosforilate anche esse dalle proteine JAK. La fosforilazione delle proteine STAT promuove la loro dimerizzazione e i dimeri formati da due molecole di STAT fosforilate sono in grado di agire nel nucleo cellulare, dove regolano l'espressione genica, generando l'effetto biologico finale della prolattina.

Altre vie di trasduzione del segnale della prolattina includono la via delle MAP chinasi, secondi messaggeri di fosfatidilinositolo e canali del calcio.

Effetti biologici intracellulari[modifica | modifica wikitesto]

La prolattina promuove la captazione di alcuni aminoacidi e la trascrizione di geni che producono le proteine del latte, come la caseina, la lattoalbumina e la β-lattoalbumina. Anche la produzione di enzimi importanti per la sintesi del lattosio (il principale carboidrato del latte) è aumentata dalla prolattina. Fra questi enzimi si trovano la galattosiltrasferasi e la N-acetilattosamina sintetasi. Gli acidi grassi e i fosfolipidi hanno anch'essi una produzione più elevata promossa dalla prolattina, che aumenta, inoltre, la responsività dei suoi stessi recettori.

Tutte queste azioni intracellulari promuovono, quindi, il processo di lattogenesi e garantiscono l'allettamento del neonato secondo le sue necessità.

Effetti biologici sistemici[modifica | modifica wikitesto]

La prolattina è rilasciata da vari tipo di tumore. Valori alti di prolattina sono marcatori di tumore alla ipofisi, alla mammella e alla prostata.

Sebbene regoli crescita e funzione della ghiandola mammaria, la prolattina è ritenuta un marcatore, non una causa scatentante il cancro al seno.

Per l'Iperplasia prostatica benigna, la prolattina alta è un fattore di rischio se nella prostata è anche presente il testosterone. La prolattina stimolerebbe la 5-alfa-reduttasi con conseguente aumento del DHT2 nella prostata. La prolattina modulerebbe inoltre la concentrazione all’interno della prostata dello zinco, dell’acido citrico e del fruttosio.

Effetti sulla ghiandola mammaria e sulla lattogenesi[modifica | modifica wikitesto]

La prolattina regola la maturazione della ghiandola mammaria durante tre fasi della vita delle femmine: la pubertà, la gravidanza e il periodo di allattamento. Questo processo di maturazione coinvolge diversi processi biologici di proliferazione dei dotti e di altre strutture alveolari della ghiandola mammaria, ben come processi di ritenzione di substrati necessari alla produzione di latte. La prima fasi della maturazione avviene durante la pubertà, nel processo conosciuto come mammogenesi, quando la prolattina promuove lo sviluppo del sistema lobulo-alveolare della ghiandola. In questa fase è fondamentale anche il ruolo di altri ormoni oltre alla prolattina, come gli estrogeni, il progesterone e i glucocorticoidi.[25]

Durante la gravidanza, la prolattina, assieme a tutti questi ormoni ed anche al lattogeno placentare[26], promuove un ulteriore sviluppo del tessuto mammario. Comunque, finché succeda il parto, la prolattina non induce la lattogenesi, anche se il tessuto mammario è assai sviluppato ed i livelli di prolattina sono sufficientemente elevati ancora prima della nascita del bambino.

Soltanto dopo il parto la prolattina è in grado di indurre la lattogenesi. La spiegazione per questo fenomeno è attribuita al quadro ormonale diverso in cui si trova la madre dopo il parto[27], quando i livelli di progesterone e di estrogeni sono molto più bassi di quelli trovati durante la gravidanza[28]. Si crede quindi, che gli alti livelli di progesterone durante la gravidanza, siano in grado di inibire la sintesi di proteine del latte, come la β-caseina, tramite la repressione della via di trasduzione del segnale che è responsabile dalla sintesi di queste proteine sotto lo stimolo della prolattina.[29]. Dopo il parto, comunque, i livelli di progesterone sono molto più bassi, rendendo la prolattina capace di indurre la lattogenesi. Altro fenomeno importante che garantisce l’azione lattogenica della prolattina dopo il parto è l’aumento dei livelli di cortisolo libero nel plasma in questo periodo, grazie alla produzione più bassa delle proteine a cui si lega il cortisolo (le globuline leganti di glucocorticoidi)[30].

Effetti sulla riproduzione[modifica | modifica wikitesto]

Nei roditori la prolattina presenta una grande importanza nella regolazione del comportamento riproduttivo. Nei ratti maschi è stata evidenziata la capacità della prolattina di ridurre la loro attività riproduttiva[31]. Nelle femmine, invece, la prolattina partecipa dell’ovulazione e mantiene l’attività del corpo luteo, stimolando la secrezione di progesterone da parte di questo[32]. Grazie a questo effetto stimolante sul corpo luteo dei roditori, la prolattina era conosciuta prima come ormone luteotrofico.

Negli umani la prolattina presenta diversi effetti sulla riproduzione, essi non ancora totalmente capiti. Una delle principali azioni della prolattina riguarda la soppressione del ciclo mestruale durante il periodo di allattamento, denominata amenorrea lattazionale. La prolattina, quindi, induce un periodo di refrattarietà alla fecondazione, quando la donna presenta una naturale infertilità, che, comunque, non è garantita.

Molti studi hanno dimostrato che la prolattina agisce tanto nell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade, come direttamente sugli ovari. L’iperprolattinemia osservata durante l'allattamento, mantenuta dallo stimolo di suzione della mammella, inibisce la sintesi e la secrezione di GnRH[33], causando la perdita della pulsatilità normale di questo ormone e così, si crea uno stato di anovulazione (infertilità).

Effetti sul metabolismo[modifica | modifica wikitesto]

Effetti sul sistema immunitario[modifica | modifica wikitesto]

Promuove l'attivazione del natural killer e la crescita dei linfociti T, blocca l'apoptosi dei leucociti. Ad alti livelli depreime l'attività del natural killer.

Effetti nei maschi[modifica | modifica wikitesto]

È presente in piccole quantità anche nel maschio.

Siccome la prolattina inibisce la sintesi di GnRH, alti livelli di quest´ormone influiscono negativamente sui livelli di testosterone e quindi sul desiderio sessuale.
In quanto stimola la crescita della ghiandola mammaria nelle donne, anche negli uomini può essere causa di ginecomastia.

La PRL ha un'emivita di circa 50 minuti e viene metabolizzata prevalentemente a livello epatico.

La concentrazione della prolattina nel sangue è espressa dalla prolattinemia.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ The prolactin gene is located on chromosome 6 in humans - Owerbach et al. 212 (4496): 815 - Science
  2. ^ Autocrine prolactin inhibits human uterine decidua... [Biol Reprod. 2007] - PubMed result
  3. ^ Prolactin production by immune cells - Montgomery 10 (10): 665 - Lupus
  4. ^ http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T99-3W0NW4T-F&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=c5525c3959d29b56e757eaeaa92bb680
  5. ^ Brain Structures Mediating the Suckling Stimulus-Induced Release of Prolactin - Bodnár - 2002 - Journal of Neuroendocrinology - Wiley Online Library
  6. ^ Direct Action of Serotonin on Prolactin, Growth Hormone, Corticotropin and Luteinizing Hormone Release in Cocultures of Anterior and Posterior Pituitary Lobes: Autocrine and/o...
  7. ^ Involvement of hypothalamic vasoactive intestinal ... [Proc Soc Exp Biol Med. 1984] - PubMed result
  8. ^ Influence of Dopaminergic Agonists and Antagonists on Serum Prolactin Concentrations in the Rat
  9. ^ Dopamine as a Prolactin (PRL) Inhibitor - Ben-Jonathan and Hnasko 22 (6): 724 - Endocrine Reviews
  10. ^ http://resources.metapress.com/pdf-preview.axd?code=l131526232225566&size=largest
  11. ^ Prolactin secretion and sleep. [Sleep. 1994] - PubMed result
  12. ^ Effects of Prolactin and Ergot Alkaloids on the Tubero-Infundibular Dopamine (DA) Neurons
  13. ^ Effect of prolactin on dopamine synthesis in media... [Brain Res. 1979] - PubMed result
  14. ^ PROLACTIN RELEASE INDUCED BY SYNTHETIC THYROTROPHIN RELEASING FACTOR IN FEMALE RATS - DEIS and ALONSO 58 (3): 673 - Journal of Endocrinology
  15. ^ A possible role of arachidonate metabolism in the ... [Am J Physiol. 1986] - PubMed result
  16. ^ Diacylglycerol lipase and pituitary prolactin rele... [Life Sci. 1985] - PubMed result
  17. ^ PROLACTIN-INHIBITING ACTIVITY OF GnRH ASSOCIATED PEPTIDE IN CULTURED HUMAN PITUITARY CELLS - WORMALD - 2008 - Clinical Endocrinology - Wiley Online Library
  18. ^ http://www.popline.org/docs/0267/770411.html
  19. ^ Stimulation of prolactin release by prolactin-rele... [Biochem Biophys Res Commun. 1999] - PubMed result
  20. ^ Role of oxytocin on prolactin secretion during pro... [Endocrinology. 1988] - PubMed result
  21. ^ Neurotensin Stimulation of Prolactin Secretion in vitro
  22. ^ Angiotensin peptides stimulate phosphoinositide br... [Endocrinology. 1986] - PubMed result
  23. ^ Stimulation in vivo of the secretion of prolactin ... [Endocrinology. 1977] - PubMed result
  24. ^ Serum prolactin levels after epileptic seizures - Wyllie et al. 34 (12): 1601 - Neurology
  25. ^ (EN) F Borellini, Oka, T, Growth control and differentiation in mammary epithelial cells in Environ Health Perspect, vol. 80, marzo 1989, pp. 85-99, PMCID: PMC1567615. URL consultato il 17 maggio 2009.
  26. ^ (EN) D Schams, Rüsse I, Schallenberger E, Prokopp S, Chant JSD, The role of steroid hormones, prolactin and placental lactogen on mammary gland development in ewes and heifers in Journal of Endocrinology, vol. 102, 1984, p. 121, DOI:10.1677/joe.0.1020121. URL consultato il 17 maggio 2009.
  27. ^ (EN) F Borellini, Oka, T, Growth control and differentiation in mammary epithelial cells in Environ Health Perspect, vol. 80, marzo 1989, pp. 85-99, PMCID: PMC1567615. URL consultato il 17 maggio 2009.
  28. ^ (EN) Nelson D Horseman, Prolactin and Mammary Gland Development in Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia, vol. 4, nº 1, gennaio 1999, pp. 79-88, DOI:10.1023/A:1018708704335. URL consultato il 17 maggio 2009.
  29. ^ (EN) Adam C Buser, Gass-Handel EK, Wyszomierski SL, Doppler W, Leonhardt SA, Schaack J, Rosen JM, Watkin H, Anderson SM, Edwards DP, Progesterone Receptor Repression of Prolactin/Signal Transducer and Activator of Transcription 5-Mediated Transcription of the ß-Casein Gene in Mammary Epithelial Cells in Molecular Endocrinology, vol. 21, nº 1, settembre 2006, pp. 106-125, DOI:10.1210/me.2006-0297. URL consultato il 17 maggio 2009.
  30. ^ (EN) HA Tucker, Hormones, Mammary Growth, and Lactation: a 41-Year Perspective in Journal of Dairy Science, vol. 83, nº 4, 2000, pp. 874-884. URL consultato il 17 maggio 2009.
  31. ^ (EN) B SVARE, BARTKE A, DOHERTY P, MASON I, MICHAEL SD, SMITH MS, Hyperprolactinemia Suppresses Copulatory Behavior in Male Rats and Mice in Biology of Reproduction, vol. 21, 1979, pp. 529-535. URL consultato il 7 giugno 2009.
  32. ^ (EN) S Matsuyama, Shiota K, Takahashi M, Possible role of transforming growth factor-beta as a mediator of luteotropic action of prolactin in rat luteal cell cultures. in Endocrinology, vol. 4, nº 127, ottobre 1990, pp. 1561-1567, PMID 2401226. URL consultato il 7 giugno 2009.
  33. ^ K Koike, Miyake A, Aono T, Sakamoto T, Ohmichi M, Yamaguchi M, Tanizaw O, Effect of Prolactin on the Secretion of Hypothalamic GnRH and Pituitary Gonadotropins. in Hormone Research, 35 (Suppl 1), 1991, pp. 5-12, PMID 1752606. URL consultato il 20 giugno 2009.

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]