Eritropoietina
L'eritropoietina o EPO è un ormone glicoproteico prodotto negli esseri umani dai reni e in misura minore dal fegato e dal cervello, che ha come funzione principale la regolazione dell'eritropoiesi (produzione dei globuli rossi da parte del midollo osseo).
L'EPO è stata prodotta anche in laboratorio e utilizzata come farmaco per curare le anemie in pazienti affetti da malattie renali o da malattie del sangue, o per permettere un recupero più veloce dopo la somministrazione di chemioterapia nei pazienti affetti da cancro. In studi recenti è stato osservato un ruolo neuroprotettivo di EPO come agente antinfiammatorio.
Al di fuori delle indicazioni previste nella scheda tecnica, il farmaco è stato anche impiegato come sostanza dopante sfruttando la sua capacità di aumentare il numero di eritrociti anche in soggetti sani, come gli atleti, al fine di aumentare il trasporto di ossigeno ai tessuti (specie quello muscolare scheletrico e cardiaco) e di migliorare quindi la performance sportiva. I pazienti ai quali il farmaco ha migliorato radicalmente la vita sono milioni a fronte del numero enormemente più ridotto di atleti che utilizzano la molecola fuori indicazione con gravi rischi per la loro salute.
Indice |
[modifica] Storia
Già nel XIX secolo era stata osservata la capacità di produrre una maggiore quantità di globuli rossi da parte di soggetti che vivevano in ambienti poveri di ossigeno (ad esempio in altitudini elevate).
L'esistenza di un ormone in grado di regolare la produzione di eritrociti da parte del midollo osseo fu ipotizzata nel 1906 da Paul Carnot, professore dell'Hôtel-Dieu di Parigi e dalla sua assistente Camille Deflandre[1]. La sostanza fu chiamata emopoietina.
Negli anni quaranta, le ricercatrici finlandesi Bonsdorff e Jalavisto, continuando gli studi sui globuli rossi, diedero a questa sostanza il nome di eritropoietina[2]. Pochi anni dopo, Kurt Reismann dimostrò che il rene era la sede principale di produzione di questa sostanza, ma solo nel 1977 Takaji Miyake riuscì a estrarre la molecola dalle urine di un paziente con anemia aplastica.
Nel 1983 fu possibile identificare e clonare il gene produttore dell'eritropoietina e, dando il via alla sperimentazione su animali e poi sull'uomo, fu dimostrata la sua efficacia nel correggere alcuni tipi di anemia.
[modifica] Fisiopatologia
L'eritropoietina è una molecola glicoproteica del peso di circa 30000 Dalton. Durante la vita fetale è prodotta principalmente dal fegato, nella vita adulta è prodotta per il 90% dalle cellule endoteliali peritubulari prossimali del rene dopo la nascita.
L'EPO agisce a livello del midollo osseo stimolando le cellule progenitrici eritroidi BFU-E e CFU-E, aumentandone la frequenza mitotica e riducendone l'apopotosi. Il risultato è un aumento della disponibilità di eritrociti e di emoglobina. Il maggiore stimolo alla increzione di EPO è data dalla riduzione della tensione di O2. L'ipossia induce le cellule endoteliali peritubulari renali a rilasciare l'ormone che va ad agire a livello del midollo osseo. Si rende quindi disponibile un numero maggiore di eritrociti che possono veicolare più ossigeno aumentando la tensione di O2 circolante: il meccansimo a feedback vede quindi una riduzione nel rilascio renale di eritropoieina. Nei pazienti nefropatici con insufficienza renale cronica la produzione di eritropoietina si riduce e contribuisce a spiegare la tendenza alla condizione anemica di questi soggetti.
[modifica] Utilizzo clinico dell'eritropoietina come farmaco
Negli anni 1970 - 1990 l'unica opzione terapeutica all'anemia dei pazienti con insufficienza renale cronica era fornita dalle emotrasfusioni.
Finalmente dal 1989 l'EPO è stata resa disponibile come farmaco per i pazienti anemici in dialisi. Successivamente il suo impiego è stato esteso anche ai pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento conservativo, contribuendo a migliorarne la qualità di vita. Il ricorso a procedure emotrasfusionali in questa tipologia di pazienti si è di conseguenza molto ridotto. La produzione farmaceutica di eritopoietina si realizza con la metodica del DNA ricombinante: viene cioè inserito il segmento di DNA umano posto nel braccio corto del cromosoma 7 che codifica per la sintesi dell'EPO nel DNA di una cellula ovarica dell'hamster cinese (un criceto). Queste cellule ovariche possono quindi produrre in laboratorio in opportuni bioreattori grandi quantità della molecola.
[modifica] Gli ESA
Tutti i farmaci stimolanti le cellule eritroidi immature vengono definiti come ESA (Erythropietin Stimulating Agents).
Nel corso degli anni '90 erano disponibili in Italia due tipi di eritropoietina ricombinante: l'EPO α (nome commerciale in Italia Eprex) e l'EPO β (NeoRecormon), praticamente identiche all'EPO umana. Erano composte da 165 aminoacidi, con una struttuta glucidica leggermente diversa tra loro e la somministrazione poteva essere sia endovenosa che sottocutanea, con una frequenza che poteva variare da 1 a 3 volte alla settimana.
L'EPO δ (Dynepo), simile alle precedenti è stata commercializzata in altri paesi mentre non è mai entrata in commercio in Italia.
Nel 2001 la FDA (Food and Drug Adminstration) statunitense ha acconsentito alla commercializzazione di una molecola eritropietinica modificata nella sua componente glucidica, arricchita di residui di acido sialico che ne hanno prolungato l'emivita sia nella somministrazione endovenosa che in quella sottocutanea. Questa molecola è nota come Darbepoetina α (Aranesp). Il suo impiego ha consentito di ridurre la frequenza delle somministrazioni ad una volta ogni una o due settimane semplificando la vita del paziente con malattia renale.
Di recente è stato messo in commercio in Italia il C.E.R.A. (Continuous Erytropoiethin Receptors Activator) o Metossipolietinglicole Epoetina β con nome commerciale di Mircera. La struttura proteica è sempre analoga a quella umana, molto diversa la componente glucidica ed il numero di residui di acido sialico è più elevato. Queste modifiche nella parte non proteica hanno consentito di allungare l'emivita del farmaco a 135 ore se somministrata per via endovenosa e a 139 ore se somministrata per via sottocutanea. Nei pazienti mai trattati in precedenza con E.S.A. si parte con una somministrazione ogni 2 settimane: una volta raggiunti i livelli di Emoglobina targets (Hb 11 - 12 g/dl) si passa alla somministrazione mensile. Nei pazienti già trattati con altri E.S.A. e passati in Mircera la somministrazione è mensile. Va segnalato come l'impiego di tutti i farmaci E.S.A. nei pazienti nefropatici non ha lo scopo di normalizzare i valori di Emoglobinemia, ma di raggiungere un target considerato ottimale compreso tra 11 e 12 g/dl. Si è visto infatti che morbilità e mortalità aumentino in modo esponenziale tanto più ci si allontana verso il basso e verso l'alto da questi valori considerati ottimali.
[modifica] Tipi di EPO
- Eprex (conosciuta come EPO α)
- NeoRecormon (conosciuta come EPO β)
- Dynepo (anche conosciuta come EPO δ)
- Aranesp (anche conosciuta come Darbepoetina)
- Mircera (anche conosciuta come EPO di terza generazione)
[modifica] Note
- ^ Carnot P. et Deflandre C. Sur l'activité hémopoïétique du sérum au cours de la régénération du sang. CR. Acad. Sei. 1906; 143 :432-5.
- ^ Bonsdorff E, Jalavisto E. A humoral mechanism in anoxic erythrocytosis. Acta Physiol Scand 1948; 16 : 150-170.
[modifica] Bibliografia
- Van der Kooij, et al. (2008). Neuroprotective properties and mechanisms of erythropoietin in vitro and in vivo experimental models for hypoxia/ischemia. Brain Res Rev 59 (1): 22-33 (in EN). PMID 18514916.
[modifica] Altri progetti
Commons contiene file multimediali su Eritropoietina
 |
Ormoni e ghiandole endocrine | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|||||||
