Adrenalina

Adrenalina
Nome IUPAC
(R)-4-(1-idrossi-2-(metilammino) etil)benzen-1,2-diolo
Nomi alternativi
simpatina (da cui il nome sistema nervoso simpatico) epinefrina 1-(3,4-diidrossifenil)-2-(N-metilammino)etanolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C9H13NO3
Massa molecolare (u)	183,20
Aspetto	cristalli incolore
Numero CAS	[51-43-4]
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)	1,157 ± 0,06
Costante di dissociazione basica a 298,15 K	3,98·10-6
Solubilità in acqua	buona solubilità in soluzione acida acquosa, poco solubile in acqua
Temperatura di fusione (K)	485,15 (212 °C)
Indicazioni di sicurezza
Frasi R	23/24/25
Frasi S	36/37/39-45

L'adrenalina o epinefrina è un ormone che appartiene a una classe di sostanze definite catecolammine, contenendo nella propria struttura sia un gruppo amminico che un orto-diidrossi-benzene, il cui nome chimico è catecolo.

L'adrenalina è stata ritenuta per anni il neurotrasmettitore principale del sistema nervoso simpatico, nonostante fosse noto che gli effetti della sua somministrazione erano differenti da quelli ottenuti tramite stimolazione diretta del simpatico. È comunque noto che l'adrenalina viene liberata anche a livello di sinapsi del sistema nervoso centrale, dove svolge il ruolo di neurotrasmettitore. Per questo motivo e per il fatto di essere rilasciata al termine di una via riflessa che coinvolge sia il sistema nervoso che quello endocrino l'adrenalina rientra tra i neurormoni.

Venne isolata per la prima volta nel 1901 dal chimico Jokichi Takamine.

Fisiologia

Sintesi

La sintesi dell'adrenalina avviene nella midollare surrenale ed è la stessa della noradrenalina, con un passaggio in più, catalizzato dall'enzima feniletanolammina-N-metiltransferasi, che converte la noradrenalina in adrenalina. L'adrenalina viene sintetizzata nelle cellule cromaffini, presenti nella zona midollare delle ghiandole surrenali.

La sintesi comincia con il trasporto attivo nella cellula dell'amminoacido L-Tirosina (amminoacido non essenziale che può essere sintetizzato a partire dalla fenilalanina per azione di una monoossigenasi; l'irreversibilità della reazione spiega perché si possa riscontrare un deficit di Phe anche se presente Tyr). Il primo passaggio, operato dalla tirosina idrossilasi, consiste nell'ossidazione in posizione 3' della tirosina, formando l'amminoacido catecolico L-DOPA (pr. Levodopa)(DiidrOssiF(PH)enilAlanina) ed è la tappa limitante la velocità di tutta la sintesi (l'enzima è auto controllato da un sistema a feedback negativo da parte delle catecolamine sintetizzate nonché da siti di fosforilazione controllati dalle proteine chinasi).

Il secondo passaggio consiste nella decarbossilazione della L-DOPA a dopamina ed è operato dalla decarbossilasi degli L-amminoacidi aromatici, chiamata in passato dopa-decarbossilasi. La dopamina prodotta viene trasportata in vescicole di deposito, all'interno delle quali l'enzima dopamina β-idrossilasi inserisce un gruppo ossidrilico in configurazione assoluta R sull'atomo di carbonio β rispetto al gruppo amminico, ottenendo così la noradrenalina.

Infine la feniletanolamina-N-metiltransferasi attacca un gruppo metilico sull'azoto amminico, arrivando ad ottenere adrenalina, che viene conservata nelle vescicole.

Secrezione

Sintesi dell'adrenalina

L'adrenalina viene secreta dalle cellule cromaffini della midollare del surrene in seguito alla stimolazione da parte del sistema nervoso simpatico. L'innervazione simpatica è l'unica che raggiunge la midollare del surrene, che può essere considerata come un ganglio simpatico modificato. Il neurone pre-gangliare secerne acetilcolina. Le cellule cromaffini sono ricche di recettori colinergici nicotinici, la cui attivazione e il conseguente ingresso di sodio provocano depolarizzazione della membrana cellulare. In risposta al potenziale d'azione così generato le cellule secernono adrenalina nel circolo sanguigno. Il rilascio di adrenalina è stimolato da forti emozioni, in particolare la paura, e in generale in quelle situazioni dove sia prevedibile la necessità di una fuga, un combattimento o comunque un'aumentata attività fisica.

Funzione

In generale l'adrenalina, facendo parte delle vie riflesse del sistema simpatico, è coinvolta nella reazione "combatti o fuggi" (fight or flight). A livello sistemico i suoi effetti comprendono: rilassamento gastrointestinale, dilatazione dei bronchi, aumento della frequenza cardiaca e del volume sistolico (e di conseguenza della gittata cardiaca), deviazione del flusso sanguigno verso i muscoli, il fegato il miocardio e il cervello e aumento della glicemia. A livello locale gli effetti dell'adrenalina possono essere molto diversi o anche opposti a seconda del tipo di recettore espresso dalle cellule di uno specifico tessuto.

I recettori adrenergici si dividono in due tipologie, α (alfa) e β (beta), ciascuna con vari sottotipi, dai quali dipende la risposta del tessuto. Alcuni recettori sono poco sensibili all'adrenalina e più sensibili alla noradrenalina, e rispondono quindi direttamente al sistema nervoso simpatico. I altri recettori sono molto sensibili all'adrenalina e poco alla noradrenalina:

• Recettori α₁: localizzati al livello delle arteriole causano contrazione della muscolatura liscia e quindi vasocostrizione. L'aumento di resistenza e quindi di pressione sanguigna locale che ne consegue riduce il flusso sanguigno verso la periferia, consentendo una migliore irrorazione degli organi indispensabili.
• Recettori α₂: hanno un effetto opposto rispetto agli α₁, in quanto provocano rilassamento della muscolatura. Si trovano sul tratto gastrointestinale. Infatti la digestione viene messa in secondo piano durante una reazione simpatica. Questi recettori si trovano anche sul pancreas, dove provocano una riduzione della secrezione. In questo modo viene ridotta la concentrazione di insulina nel sangue, e quindi aumentata la concentrazione di glucosio, al fine di renderlo immediatamente disponibile per il lavoro muscolare.
• Recettori β₁: si trovano principalmente sulle cellule del miocardio. La presenza di adrenalina provoca un aumento della permeabilità al calcio della membrana delle cellule cardiache, con conseguente aumento di frequenza e intensità della contrazione. A livello renale stimolano la secrezione di renina, con conseguente ritenzione idrica e aumento della volemia e quindi della pressione.
• Recettori β₂: hanno effetto inibitorio sulla muscolatura liscia. A livello bronchiale provocano dilatazione, consentendo un maggior ingresso di ossigeno e una fuoriuscita più veloce di anidride carbonica. A livello delle arterie coronarie, delle arterie che irrorano il muscolo scheletrico e dell'arteria epatica causano vasodilatazione. Il maggior afflusso di sangue al miocardio consente l'aumento della gittata cardiaca (vedi sopra), ai muscoli consente un metabolismo più veloce e quindi un minor affaticamento, al fegato consente una maggior produzione di glucosio e di metabolizzare più velocemente l'acido lattico in circolo.
• Recettori β₃: localizzati nel tessuto adiposo, la loro attivazione provoca la liberazione dei trigliceridi, che possono quindi essere consumati per produrre energia.

In ultima analisi gli effetti dell'adrenalina sono sempre legati alla previsione di un'intensa attività fisica, compatibile con una fuga o un combattimento, ma anche con l'attività sportiva e con lavori faticosi.

monoaminossidasi

Metabolismo

Noradrenalina, adrenalina e dopamina vengono degradate da due diversi sistemi enzimatici: le catecol-O-metiltrasferasi (COMT) localizzate prevalentemente al livello postsinaptico e negli epatociti, e dalle monoaminossidasi (MAO) localizzate all'interno della cellula addossate ai mitocondri. Le MAO a loro volta si dividono in due sottoclassi o isoforme A e B. L'isoforma A è adibita alla deamminazione ossidativa della noradrenalina, dell'adrenalina e della serotonina, mentre l'isoforma B metabolizza soprattutto la dopamina. Le COMT invece metilano uno dei due ossidrili catecolici e porta alla formazione di metaboliti, i quali vengono poi deaminati nel fegato dalle MAO. La noradrenalina dopo essere stata rilasciata nella sinapsi può legarsi ai recettori adrenergici dell'effettore e dare una reazione, oppure può essere allontanata per diffusione e mediante flusso ematico, oppure può essere ricaptata dalle varicosità (processo di re-uptake) e una volta ritornata nel terminale assonico viene rimpacchettata per essere utilizzata un'altra volta al sopraggiungere di una nuova depolarizzazione di membrana.

L'adrenalina come farmaco

Fiala monodose di epinefrina diluizione 1:1000 per uso intramuscolare o sottocutaneo

In ambito clinico l'adrenalina viene correntemente usata nella terapia dello shock anafilattico, dell'arresto cardiaco ed aggiunta agli anestetici locali per ritardarne l'assorbimento. Iniettata localmente tramite endoscopio può essere usata per arrestare l'emorragia dovuta a un'ulcera gastroduodenale.

Avvertenze

Somministrazione intramuscolare: questa via di somministrazione è quella più idonea nel trattamento delle reazioni anafilattiche acute. La somministrazione di adrenalina permette di antagonizzare i sintomi immediati quali edema della glottide, broncospasmo e ipotensione. La via intramuscolare consente un assorbimento molto rapido dell’adrenalina, a differenza della via sottocutanea, caratterizzata da un assorbimento lento e quindi non opportuno in condizioni di shock acuto .

Somministrazione sottocutanea: per migliorare l’assorbimento dell’adrenalina dopo somministrazione s.c. è utile massaggiare o esporre al calore la sede dell’iniezione .

Somministrazione endovena: la somministrazione e.v. deve essere effettuata lentamente; non iniettare le sospensioni cristalline via e.v. La somministrazione endovena dell’adrenalina rappresenta un’opzione terapeutica di seconda linea nel trattamento dello shock anafilattico; è indicata solo in caso di shock ipotensivo grave e deve essere effettuata sotto monitoraggio miocardico perché può indurre ipotensione, aritmie e infarto .

Somministrazione topica: frequenti applicazioni topiche possono indurre edema, iperemia reattiva, infiammazione a livello delle mucose .

Broncospasmo: l’adrenalina provoca broncodilatazione per effetto agonista sui recettori beta 2 adrenergici della muscolatura bronchiale. Per questa indicazione la posologia prevede due somministrazioni di adrenalina a distanza di circa 20 minuti; secondo alcuni autori la seconda somministrazione non andrebbe effettuata per il rischio di grave ipokaliemia, legata a fenomeni di accumulo del farmaco .

Inalazione: l’inalazione di adrenalina può provocare dolori epigastrici che possono essere minimizzati sciacquando accuratamente il cavo orale dopo la somministrazione. La somministrazione inalatoria è stata suggerita per la minore tossicità rispetto alla somministrazione s.c. in caso di trattamento dello shock anafilattico , in particolare quando si verifica edema della laringe. Sia la somministrazione inalatoria sia quella sottocutanea non sono opzioni di prima linea; la via di somministrazione elettiva in caso di anafilassi è quella intramuscolare .

Tossicità cardiovascolare: l’adrenalina può provocare esacerbazione di angina pectoris; insorgenza di fibrillazione ventricolari, specie se associata a digitale, diuretici mercuriali, farmaci che sensibilizzano il miocardio alle aritmie .

Beta-bloccanti: nei pazienti in trattamento con beta-bloccanti la risposta pressoria dopo somministrazione di adrenalina può essere ridotta. I pazienti in terapia con beta-bloccanti non selettivi, in caso di shock anafilattico, possono essere insensibili alla somministrazione di adrenalina e rispondere invece alla somministrazione ev. di salbutamolo .

Terapia ipoglicemizzante: in caso di terapia antidiabetica contemporanea può aumentare il fabbisogno di farmaco ipoglicemizzante poiché l’adrenalina ne riduce l’azione .

Metabisolfito: alcune formulazioni a base di adrenalina possono contenere, fra gli eccipienti, metabisolfito. Questa sostanza può scatenare, nei soggetti sensibili, in particolare nei pazienti asmatici, importanti reazioni allergiche .

Gravidanza: la FDA inserisce l’adrenalina in classe C per l’impiego in gravidanza. Alla classe C appartengono i farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogeno, letale o altro) e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure i farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. I farmaci di classe C dovrebbero essere somministrati solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. L’adrenalina è considerata di classe A (classe associata al rischio relativo minore per l’uso in gravidanza) da almeno una delle seguenti classificazioni: ADEC, (Australian Drug Evaluation Committee), FASS (Farmavectiska Specialiteter i Sverige), WGZ (classificazione effettuata da un gruppo di lavoro formato da esperti della Fondazione Health Base, Servizio di Informazione sugli Agenti Teratogeni del RINM, e da esperti della Pharma Partners BV) .

Allattamento: poiché l’adrenalina subisce rapida inattivazione per via orale, il passaggio di adrenalina nel latte materno è irrilevante .

Incompatibilità: l’adrenalina è incompatibile con sostanze basiche e/o ossidanti (ossigeno, cloro, bromo, iodio, permanganato, cromati, nitriti, sali di metalli riducibili, in particolare il ferro) .

Conservazione: l’adrenalina deve essere conservata al riparo della luce .

Fiala da 1 mg di epinefrina

Dosaggio e modalità di somministrazione

Adrenalina ed anfetamina sono considerate delle sostanze dopanti nell'uso di gare sportive o atletiche perché fanno alterare il metabolismo corporale.

Terapia dello shock anafilattico

• 0,5 mg per via intramuscolare nell'adulto e 0,25 mg nel bambino. Possibilità di ripetere l'iniezione ogni 5-10 minuti.
• In diluizione per via endovenosa in soluzione 1:10000 con fisiologica. La somministrazione e.v. (0,05-0,1 mg/kg/min) deve essere effettuata da personale medico specializzato per la probabile insorgenza di tachiaritmie, ipotensioni severe, ipopotassemia ed ischemia miocardica.

Terapia dell'arresto cardiaco (Advanced Cardiac Life Support)

• 1 mg in bolo EV, seguito da un flush di soluzione fisiologica.

Effetti

• Aumento del consumo di ossigeno
• Aumento della velocità d'espulsione dell'anidride carbonica
• Diminuzione della fatica nelle parti periferiche del corpo
• Aumento del rendimento metabolico
• Aumento del consumo di sostanze nutritive
• Dilatazione delle pupille
• Aumento della frequenza cardiaca
• Vasocostrizione a livello cutaneo
• Aumento della pressione arteriosa
• Incremento delle capacità muscolari
• Aumento dell'insulinoresistenza e della glicemia

Enantiomeri

Il concetto di "attacco a tre termini" di Easson è in grado di spiegare la differenza di attività biologica tra gli enantiomeri dell'adrenalina e in particolare stabilisce la maggiore affinità che il recettore possiede rispetto ai due isomeri. La (-) adrenalina ha affinità maggiore di 100 volte rispetto alla (+) adrenalina in quanto possiede un gruppo OH posizionato e orientato in modo tale da facilitare l'interazione con la porzione recettoriale Vedi: recettori adrenergici

Bibliografia

• Silverthorn D. E., Fisiologia, Casa Editrice Ambrosiana, ISBN 8840813950
• Williams D., Lemke T., Foye's principi di Chimica Farmaceutica, Padova, 2005

Voci correlate

• Adrenalone
• Autoiniettore di epinefrina

Altri progetti

• Commons
• Wikizionario

• Wikimedia Commons contiene file multimediali su Adrenalina
• Wikizionario contiene il lemma di dizionario «Adrenalina»

Portale Biologia

Portale Medicina