Alcaloidi
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Con il termine alcaloide si intende una sostanza organica azotata di origine vegetale e carattere basico, con proprietà medicamentose o tossiche in relazione al tipo e alla dose (p. e. caffeina, morfina, stricnina). Gli alcaloidi sono senza dubbio le sostanze che inducono maggiori effetti sugli organismi animali tra i costituenti delle piante, i più studiati ed utilizzati dalla farmacologia ufficiale. Si estraggono dalla pianta tramite processi:
- di sublimazione (evaporazione e deposito cristallino su superficie fredda)
- o tramite soluzione (cocaina in gasolio)
- e come residuo di distillazione.
Nella macerazione idralcolica si liberano spesso se il soluto viene acidulato (aceto, succo di limone, acido ascorbico).
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[modifica] Definizione
Il termine è più di tipo farmacologico e medico che di tipo chimico, dato che i vari alcaloidi provengono da una serie di composti organici non legati tra di loro, e l'unico dato chimico che li accomuna è la presenza di un gruppo azotato a reazione alcalina. Possiamo classificarli dal punto di vista chimico, biosintetico oppure rispetto alla loro attività biologica.
Una definizione soddisfacente è impossibile, dato che non esiste una divisione netta tra alcaloidi e ammine complesse naturali, ma daremo di seguito alcuni punti comuni tra le varie sostanze. Gli alcaloidi:
- Contengono azoto - solitamente derivati da un amminoacido.
- Sono amari, generalmente solidi bianchi (una eccezione è la nicotina - un liquido marrone)
- Precipitano con metalli pesanti
- La maggior parte degli alcaloidi precipitano in soluzione neutra o debolmente acida con il reagente di Mayer dando un precipitato color crema.
- Il reagente di Dragendorff causa un precipitato arancio con gli alcaloidi.
- La caffeina, un derivato della purina, non precipita come la maggioranza degli alcaloidi
- Sono basici - formano sali insolubili in acqua. La maggior parte degli alcaloidi sono sostanze cristalline ben definite che si uniscono agli acidi per formare sali. Nelle piante possono esistere allo stato libero, sotto forma di sali o di N-ossidi.
- Si ritrovano in un numero limitato di piante (ad esempio la morfina esiste solo in una specie)
Derivano di solito da vegetali, possiedono uno o piu atomi di azoto (N) (di solito in un anello eterociclico) e possiedono forti azioni fisiologiche su uomini e animali. Sono fortemente basiche, spesso molto velenose e/o psicoattive.
La loro potenza arriva anche ad una tossicità universale, e non c'è dubbio che qualsiasi alcaloide esercita un'azione stressante sul corpo. D'altro canto, nella pratica quotidiana ci si preoccupa poco degli alcaloidi per due ragioni:
- la maggior parte delle piante, anche quelle considerate piu sicure, contiene degli alcaloidi. Come abbiamo gia considerato, è spesso un errore provare a valutare una pianta esaminando i suoi costituenti in isolamento.
- la tossicità degli alcaloidi è del tipo più diretto, cioè un sovradosaggio causa immediati sintomi di rigetto.
Ciò non significa che non si debba usare cautela. Uno dei punti più importanti è che gli alcaloidi non sono molto solubili in acqua ma lo sono in alcool. Dato che la maggior parte dei dati tradizionali sulle piante medicinali riguardano soluzioni acquose, è probabile che i dati su piante contenenti alcaloidi non riflettano la attuale pericolosità dei moderni preparati alcolici.
[modifica] Struttura
Ci sono tre tipi principali di alcaloidi:
- Alcaloidi non eterociclici, o alcaloidi atipici (protoalcaloidi, ammine biologiche) come per esempio la colchicina.
- Pseudo alcaloidi, derivati da terpenoidi o purine.
- Alcaloidi eterociclici o alcaloidi tipici.
Gli alcaloidi sono sostanze altamente reattive con attività biologiche anche a dosaggi bassi. Ci limiteremo ad esaminarne alcuni tra i piu importanti:
- alcaloidi a nucleo isochinolinico (tra cui si annoverano la papaverina e gli alcaloidi del curaro,
- il gruppo degli alcaloidi a nucleo fenantrenico (come morfina e codeina),
- gli alcaloidi a nucleo steroideo (solasodina, tomatidina, ecc...),
- il gruppo del tropano che comprende atropina, iosciamina e ioscina: presenti nelle Solanaceae (Atropa, Datura, Hyosciamus, Mandragora). Bloccano l'attività del parasimpatico.
- il gruppo dell' imidazolo,
- il gruppo della piridina comprendente la piperidina, derivati dall'acido nicotinico (vitamina B3), trigonellina componente caratteristico del fieno greco e del caffè verde, lobelina presente nella Lobelia inflata, nicotina ricavabile dal tabacco, piperina nella piante della specie Piper. Stimolano e poi bloccano tutte le attivita del sistema nervoso autonomo.
- il gruppo della pirrolizidina comprendente composti molto tossici, soprattutto a livello epatico. Si trovano nelle piante delle specie Symphytum e Senecio, nella Borago, nella Tussilago farfara e molte altre.
- Il gruppo dell'indolo è un gruppo complesso, comprende gli "alcaloidi animali" come adrenalina, noradrenalina e serotonina (5-idrossitriptamina - 5HT), quelli tranquillizzanti derivati dalla Passiflora, gli stimolanti uterini come l'ergotamina ed ergometrina ricavabli da piante della specie Claviceps e il suo derivato dietilammide dell'acido lisergico (LSD). Gli alcaloidi di Rauwolfia serpentaria, ipotensivi e depressivi, e molti stimolanti del sistema nervoso centrale: stricnina, johimbina e psilocibina.
- alcaloidi a nucleo chinolizidinico,
- alcaloidi a nucleo purinico (come la teofillina, la caffeina e la teobromina),
- alcaloidi a nucleo tropolonico (come la colchicina).
I seguenti alcaloidi agiscono sul sistema neuromuscolare agendo sui recettori adrenergici
- la chinolina presente nell'angostura e in piante della specie Cinchona
- l'isochinolina derivati dalla precedente, molto importante
- la mescalina ricavata da Lophophora williamsii
- la papaverina e la narcotina si estraggono dal Papaver somniferum
- la protopina è presente nelle piante della specie Papaver
- berberina, idrastina e canadina presenti nelle Berberidaceae (Berberis vulgaris, aquifolium, Hydrastis canadensis) e nelle Papaveraceae (Chelidonium majus)
- il gruppo dell purina come caffeina, teobromina, teofillina e aminofillina presenti nel cacao, caffè e tè: derivati da adenina e guanina (nome collettivo xantine). Prolungano la emivita di molti ormoni, tra cui l'adrenalina.
- i terpenoidi come l'estratto da Aconitum napellus (tossico) e la valeriana (tranquillizzante).
[modifica] Alcaloidi e chemioterapia antitumorale
E' sin dagli anni '40 che gli alcaloidi vegetali sono stati oggetto di intensivo studio per trovarne applicazione nella terapia dei tumori. Sicuramente il primo a trovare impiego come tale e' stata la colchicina (vedi struttura sopra), isolata dalla "freddolina" (Colchicum autumnale). Questo alcaloide impedisce la polimerizzazione delle strutture cellulare chiamate "microtubuli", ed ha come bersaglio proprio la proteina principale che li costituisce, la tubulina. E tuttavia molto tossica ed il suo impiego nella terapia dei tumori e' oggi del tutto abbandonato.
Un'altra classe di alcaloidi e' stata introdotta dopo la colchicina per la terapia dei tumori. Si tratta di alcuni alcaloidi isolati dalla Vinca rosea (o Catharanteus roseus) e risultati efficaci nella grande maggioranza dei tumori solidi umani, incluse alcune forme di leucemia/linfoma. Si tratta della vinblastina e della vincristina. Il loro meccanismo molecolare e' anch'esso quello di interferire con la dinamica dei microtubuli, in modo simile alla colchicina. Sono tuttavia dotate, tra i loro effetti colatterali, di una speiccata tossicita' per le strutture nervose ed in particolare per quelle periferiche. Anche per tale ragione sono stati sintetizzati derivati meno tossici, come la vinorelbina e la vinflunina.
Infatti, uno dei loro side-effects piu' precoci sono le nevriti e le europatie che comprendono parestesia, pallestesia, dolori di tipo folgorante e difetti trofici. La ragione di questi effetti risiede nella loro stessa base d'azione: interferendo con i microtubuli delle strutture nervose, impediscono il trasporto di proteine essenziali e di alcuni nutrienti a livello periferico. Da questo deriva la sofferenza nervosa. Un buon metodo per tamponare questo effetto e' la buona idratazione del paziente e il supplemento con vitamine del gruppo B, tutte con azione benefica sulla vitalita' dei nervi periferici.
Un'altra classe di alcalodi impiegata correntemente nella chemioterapia s' quella dei "taxani", alcaloidi isolati dal Taxus candensis e risultati molto attivi in diversi carcinomi e sarcomi umani, mentre il loro impiego nelle emopatie maligne e' nullo. Il loro meccanismo d'azione e' esattamente opposto a quello della colchicina: invece di impedire la costruzione dei microtubuli, impediscono il loro disassamblamento per ricreare nuove strutture microtubulari (effetto di "congelamento" strutturale). Il primo ad essere sperimentato fu il paclitaxel; sono stati sintetizzati, tuttavia, dei derivati con minore tossicita' e migliore biodisponibilita', come il docetaxel.
Un ultimo gruppo che e' entrato recentemente in sperimentazione clinica sono gli alcalodi isolati dalla Camptotheca acuminata. Il prototipo e' la camptotecina, che ha come bersaglio non direttamente il DNA, ma un enzima nucleare deputato alla stabilizzazione dell'intero genoma, la topoisomerasi. E' risultata attiva contro molte forme di tumore solido e sono stati sintetizzati anche dei suoi derivati leggermente piu' efficaci e contemporaneamente meno tossici. Tre di questi sono la 9-nitro-camptotecina, il TPT o Topotecano, il CPT-11 o Irinotecano e l'Edotecarin.
Negli anni '80 sono stati studiati piu' di una trentina di alcaloidi provenienti da varie sorgenti vegetali. Alcuni di essi sono riusltati estremamente efficaci nell'eliminazione di tumori e leucemie indotte in modelli animali. Tuttavia, la loro tossicita' sistemica e' risultata ancora assai elevata per permetterne l'introduzione nella terapia umana. Tra essi i piu' efficaci sono risultati:
- le acronicine (dall' Acronychia baueri)
- la talicarpina (dal Thalictrum dasycarpum)
- la tetrandrina (dalla Stephania tetrandra)
- la cefarantina (dalla Stephania cepharanta)
- la ruteacarpina (dalla Evodia ruteacarpa)
- la ellipticina (dalla Derria elliptica)
Quest'ultima molecola, ha suscitato negli ultimi 5 anni un intenso interesse nel campo dell'oncologia. Il suo 9-idrossiderivato, infatti, può legare alcune forme mutate (inattive) del famoso oncosoppressore p53 (responsabili della comparsa di tumori solidi) e ripristinarne al corretta funzione. Sono in corso studi di laboratorio per capire il meccanismo con cui questa molecola possa interferire con la progressione tumorale attraverso la manipolazione della proteina p53. Anche per quanto riguarda le acronicine, un loro derivato (S 23906) e' correntemente in fase II di sperimentazione (trials clinici) perché risultato molto promettente.
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