Lamotrigina

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Lamotrigina
Lamotrigine.svg
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C9H7Cl2N2
Massa molecolare (u) 256.091 g/mol
Numero CAS [84057-84-1]
Codice ATC N03AX09
PubChem 3878
DrugBank APRD00570
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 98%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta

pericolo

Frasi H 301
Consigli P 301+310 [1]

La lamotrigina è un farmaco antiepilettico utilizzato per il trattamento dell'epilessia e del disturbo bipolare.

È commercializzata in Italia col nome di Lamictal dalla GlaxoSmithKline, chiamata Lamictin in Sudafrica, Lamogine in Israele, e 라믹탈 in Sud Corea.

Gravidanza ed allattamento[modifica | modifica sorgente]

La Food and Drug Administration (FDA) ha inserito lamotrigina in classe C per l’impiego in gravidanza. La classe C comprende i farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto e per i quali non sono disponibili studi specifici sull’uomo, e i farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull’uomo né sull’animale. Lamotrigina può essere somministrata in gravidanza solo in caso di effettiva necessità, dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.[2][3]
Durante questo periodo viene generalmente consigliato di non sospendere la terapia antiepilettica, ma adottare alcune raccomandazioni per ridurre il rischio di sviluppo di difetti congeniti associati alla terapia antiepilettica. I clinici per questo motivo tendono a preferire un regime monoterapico rispetto ad uno che prevede l’impiego di più farmaci antiepilettici associati. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace, monitorando le concentrazioni ematiche. Durante la giornata si debbono evitare picchi di concentrazioni plasmatiche, e a tal fine risulta utile frazionare le dosi. Infine è bene co-somministrare acido folico.

I dati disponibili riguardanti l’assunzione di lamotrigina durante l’allattamento sono limitati. La concentrazione della molecola presente nel latte materno risulta essere inferiore rispetto alla quantità di farmaco a cui il neonato viene esposto nel corso della gravidanza. Dal momento che il trattamento antiepilettico nella madre non può essere sospeso al fine di evitare l’insorgenza di fenomeni convulsivi, il terapeuta generalmente raccomanda di assumere la minima dose efficace ad evitare fenomeni di accumulo nel bambino, in quanto nel lattante i meccanismi di eliminazione dei farmaci non sono ancora completamente sviluppati. Se risulta possibile la madre dovrebbe assumere lamotrigina in monoterapia. Si raccomanda comunque di monitorare con attenzione segni e/o sintomi che possano essere ricondotti ad un eventuale tossicità del farmaco.[4][5][6]

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Interruzione del trattamento: il trattamento con lamotrigina non deve essere sospeso bruscamente per la possibile comparsa di fenomeni epilettici rebound. Ridurre progressivamente la dose, nell’arco di almeno 2 settimane, fino a sospensione completa del farmaco[7].

Passaggio da una terapia di associazione a monoterapia con lamotrigina: poiché alcuni dei farmaci tradizionalmente impiegati nel trattamento dell’epilessia (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale) sono noti induttori della reazione di glucuronidazione della lamotrigina, il passaggio da una terapia, che prevede la somministrazione di uno o più di questi farmaci e lamotrigina, alla sola lamotrigina richiede il monitoraggio dei livelli plasmatici di lamotrigina ed eventualmente un aggiustamento del suo dosaggio[7].

Valproato: è stata osservata un’incidenza di rash pari al 14% circa in seguito ad associazione tra lamotrigina e valproato; l’insorgenza di rash ha causato sospensione della terapia nel 9% dei casi[8].

Folati: sebbene la lamotrigina evidenzi debole attività inibitoria verso la diidrofolato reduttasi, trattamenti prolungati con l’antiepilettico potrebbero interferire con il metabolismo dell’acido folico (rischio di anemia megaloblastica). Comunque, nei trial clinici di durata pari ad 1 anno, non sono state osservate variazioni del volume eritrocitario, della concentrazione di emoglobina e dei folati. Da uno studio clinico condotto su donne in gravidanza emerge che in seguito all’assunzione di lamotrigina la concentrazione plasmatica di acido folico diminuisce e aumenta il rischio di sviluppare malformazioni congenite[9].

Insufficienza epatica: poiché la lamotrigina subisce esteso metabolismo epatico (glucuronazione), nei pazienti con ridotta funzionalità dell’organo aumenta l’esposizione al farmaco e diminuisce la sua clearance. In caso di insufficienza epatica la lamotrigina è controindicata[7].

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato/severo è stato osservato accumulo dei metaboliti della lamotrigina. La somministrazione del farmaco in questa classe di pazienti è controindicata[7].

Tossicità cutanea: poiché la lamotrigina è stata associata frequentemente a tossicità cutanea (rash maculopapulare o eritematoso) che in alcuni pazienti è evoluta verso forme anche gravi (necrolisi tossica epidermica, sindrome di Stevens-Johnson), monitorare eventuali segni e/o sintomi riconducibili a tali manifestazioni soprattutto durante le prime 8 settimane di trattamento (rischio più elevato). La presenza di febbre, linfoadenopatia, edema facciale, vomito o alterazione degli enzimi epatici possono essere presenti prima dei rash cutanei e possono essere indicativi di una ipersensibilità. Lesioni delle mucose, blistering o peeling, edema facciale, febbre, linfoadenopatia, enzimi epatici elevati, leucopenia e/o trombocitopenia in associazione a rash cutaneo sono indicativi di una reazione di ipersensibilità grave. L’incidenza di reazioni cutanee gravi con lamotrigina è di 1 su 1000; il rischio è maggiore nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Il rischio di sviluppare rash cutanei può aumentare in seguito all’associazione terapeutica lamotrigina-valproato oppure in seguito ad assunzione di lamotrigina in dosi superiori a quelle raccomandate[10]. In presenza di tossicità cutanea correlata al farmaco, sospendere la lamotrigina. Valutare il rapporto rischio/beneficio qualora sia necessario assumere lamotrigina in seguito all’insorgenza di gravi reazioni cutanee[7].

Ipersensibilità: in caso di segni e/o sintomi riconducibili ad ipersensibilità verso il farmaco, quest’ultimo deve essere sospeso immediatamente. Non sempre le reazioni di ipersensibilità sono associate a manifestazioni cutanee; sintomi non dermatologici che devono indurre a sospettare una condizione di ipersensibilità comprendono febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazione dei parametri epatici ed ematici. La lamotrigina è stata associata a insufficienza epatica acuta come reazione di ipersensibilità al farmaco, a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano (relazione causa-effetto non stabilita) con esito fatale[11].

Pazienti pediatrici: la lamotrigina è indicata per il trattamento dell’epilessia nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni; l’impiego di lamotrigina per il trattamento dell’epilessia in bambini di età < 2 anni non è indicato, a causa della mancanza di dati relativi alla sicurezza e all’efficacia del farmaco in tali pazienti. Non sono disponibili dati relativi alla sicurezza e all’efficacia della lamotrigina per il trattamento del disturbo bipolare in pazienti di età inferiore a 18 anni[7].

Effetti congeniti nei nascituri: la somministrazione di lamotrigina durante il primo trimestre di gravidanza è stata associata ad un aumento del rischio di labio-palatoschisi. Si raccomanda di valutare tale rischio in base alla necessità della terapia antiepilettica. Si raccomanda comunque di non interrompere mai il trattamento epilettico bruscamente, perché questo potrebbe determinare la comparsa improvvisa di crisi epilettiche, dannose per madre e feto[7].

Anomalie emolitiche: nei pazienti con disturbi a carico dell’emolisi, la somministrazione di lamotrigina richiede cautela e monitoraggio dei parametri ematici (rischio inibizione dell’eritropoiesi nei pazienti predisposti). Rari casi di anemia aplastica, mielodepressione e pancitopenia sono stati associati all’uso del farmaco[7].

Attività che richiedono attenzione e coordinamento costante: la lamotrigina può indurre sonnolenza, anche se con incidenza minore rispetto a carbamazepina e fenitoina. È necessario valutare gli effetti del farmaco sul paziente se questi deve svolgere attività che richiedono attenzione e coordinazione prolungate[7].

Contraccettivi orali: in seguito all’assunzione concomitante di lamotrigina e contraccettivi orali si sono evidenziate interazioni farmacocinetiche reciproche. I contraccettivi orali inducono la reazione metabolica di glucuronidazione della lamotrigina, riducendo la concentrazione plasmatica del farmaco, che invece aumenta durante la settimana di sospensione del contraccettivo. L’assunzione di lamotrigina e contraccettivi orali richiede quindi un frequente controllo dei valori plasmatici e aggiustamento del dosaggio del farmaco antiepilettico. È stata osservata interazione tra lamotrigina e contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel, con possibile riduzione degli effetti terapeutici dei contraccettivi. Sebbene l’interazione con lamotrigina sia stata osservata solo in caso di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel, il rischio non può essere escluso a priori per contraccettivi orali con diversa formulazione e in caso di terapia ormonale sostitutiva. Valutare l’eventualità di sostituire lamotrigina con un farmaco antiepilettico privo di interazione farmacologica con i contraccettivi orali, quale gabapentin, levetiracetam, pregabalin, tiagabina, valproato, vigabatrin, zonisamide, benzodiazepine e etosuccimide[7].

Suicidio/ideazione di suicidio: l’assunzione di farmaci antiepilettici, tra cui la lamotrigina, può determinare un aumento del rischio di suicidio nei pazienti o l’insorgere di idee e comportamenti suicidari. Uno studio condotto confrontando alcuni antiepilettici con il topiramato ha evidenziato un aumento del rischio di suicidio associato a lamotrigina (hazard ratio 1,84). È importante quindi monitorare segni e sintomi riconducibili a idee suicidarie. In base alla gravità dei sintomi può essere necessario ridurre o sospendere l’assunzione di lamotrigina[12].

Meningite asettica[modifica | modifica sorgente]

Meningite asettica: la somministrazione di lamotrigina è stata associata ad alcuni casi di meningite asettica. I sintomi comprendono cefalea, nausea, vomito, rash cutanei, ipersensibilità alla luce, stanchezza, confusione. La sospensione di lamotrigina ha determinato la risoluzione dei sintomi nella maggior parte dei casi. L’insorgenza di meningite può essere dovuta a una reazione di ipersensibilità[13].

Indicazioni terapeutiche e farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

Nell'epilessia il farmaco è utilizzato per le crisi parziali, dette anche focali o jacksoniane, per le crisi di tipo tonico-clonico (o crisi denominate "grande male") e per le crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

La lamotrigina agisce anche come stabilizzatore dell'umore. È il primo farmaco dopo il litio approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per la terapia stabilizzante del disturbo bipolare. Tuttavia non ci sono prove definitive che la molecola prevenga l'insorgere della mania; molti infatti tendono a catalogarlo come antidepressivo.

Paragonata agli altri farmaci antiepilettici, e al litio per il disturbo bipolare, la lamotrigina ha minori effetti collaterali, e a differenza per esempio del litio non rende necessari periodici controlli del sangue.

Il meccanismo con cui la molecola agisce non è ancora del tutto chiaro. Ci sono prove che, data la sua somiglianza con un gruppo di guanidina ciclico e con la struttura dell'amiloride, essa possa interferire con la funzionalità dei canali del sodio voltaggio-dipendenti ed impedire il rilascio neuronale di glutammato. In aggiunta, nell'animale da esperimento sembra che parte della sua azione possa coinvolgere i recettori post-sinaptici di tipo 5-HT1A della serotonina e della noradrenalina.

La lamotrigina è molto efficace nel controllo della rapida ciclicità e degli stati bipolari misti, nelle persone che non hanno risposto al litio, alla carbamazepina e/o al valproato. Risulta anche efficace come trattamento parziale per pazienti affetti da depressione maggiore; recentemente è stata scoperta la sua efficacia per il Disturbo post traumatico da stress (PTSD) e per il Disturbo borderline di personalità (BPD).

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 10.03.2010
  2. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  3. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. in Drug Saf, vol. 14, nº 2, Feb 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
  4. ^ PM. Crawford, Managing epilepsy in women of childbearing age. in Drug Saf, vol. 32, nº 4, 2009, pp. 293-307, PMID 19388721.
  5. ^ M. Eberhard-Gran, A. Eskild; S. Opjordsmoen, Use of psychotropic medications in treating mood disorders during lactation : practical recommendations. in CNS Drugs, vol. 20, nº 3, 2006, pp. 187-98, PMID 16529525.
  6. ^ P. Madadi, S. Ito, Perinatal exposure to maternal lamotrigine: clinical considerations for the mother and child. in Can Fam Physician, vol. 56, nº 11, Nov 2010, pp. 1132-4, PMID 21075992.
  7. ^ a b c d e f g h i j Pharmamedix: Lamotrigina http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Lamotrigina&vo=Avvertenze
  8. ^ Faught et al., Epilepsia, 1999, 40(8), 1135
  9. ^ Ogawa Y. et al., Epilepsy Res., 1991, 8(1), 75
  10. ^ Anderson G.D., Epilepsia, 2002, 43 suppl 3, 53
  11. ^ Blondin et al., Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 2008, 10(3), 249
  12. ^ Patorno E., Bohn R., JAMA, 2010, 303(14), 1401
  13. ^ FDA, Communication Alert, 12 agosto 2010 http://www.fda.gov/

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • Coulter DA. Antiepileptic drug cellular mechanisms of action: where does lamotrigine fit in? J Child Neurol. 1997 Nov; 12 Suppl 1:S2-9.
  • Bourin M et al. The role of sodium channels in the mechanism of action of antidepressants and mood stabilizers. Curr Drug Targets. 2009 Nov; 10(11):1052-60.

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]