Linezolid

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Linezolid
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC16H20FN3O4
Massa molecolare (u)337,346 g/mol
Numero CAS165800-03-3
Numero EINECS605-416-1
Codice ATCJ01XX08
PubChem441401
DrugBankDBDB00601
SMILES
CC(=O)NCC1CN(C(=O)O1)C2=CC(=C(C=C2)N3CCOCC3)F
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità100%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine
pericolo
Frasi H372 [1]
Consigli P314 [2]
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Il linezolid è un antibiotico della famiglia degli ossazolidinoni per uso ospedaliero, attivo su batteri Gram+ aerobi e anaerobi, e in particolare sullo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e Staphylococcus aureus resistente alla vancomicina (VRSA)[3]. Impiegato soprattutto nelle infezioni della pelle, dei tessuti molli e delle polmoniti nosocomiali, l'uso si sta estendendo a un vasto numero di infezioni; risulta attivo anche contro il Mycobacterium tuberculosis[3].

Esistono due formulazioni (sacche pronte per l'uso da 300 ml contenenti 600 mg di principio attivo e compresse da 600 mg) che sono bioequivalenti (stessa efficacia).

Il farmaco è commercializzato dalla Pfizer, con il nome Zyvoxid.

Se somministrato per brevi periodi Linezolid risulta essere un anibiotico piuttosto sicuro, utilizzabile su pazienti di qualsiasi età ed in pazienti con epatopatia o insufficienza renale. Comunemente gli effetti collaterali che si manifestano nel breve periodo sono mal di testa, diarrea e nausea. Se invece viene somministrato per periodi più lunghi risulta associato ad effetti collaterali di maggior rilievo quali soppressione del midollo osseo e trombocitopenia, in particolare se impiegato per più di due settimane. Se viene impiegato per un periodo di tempo ancora maggiore potrebbe causare effetti irreversibili come neuropatia periferica farmaco-indotta e danneggiamento del nervo ottico, può inoltre causare acidosi lattica dovuta alla tossicità mitocondriale[4]

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione per via orale linezolid viene rapidamente e pressoché completamente assorbito: La biodisponibilità si aggira intorno al 95-100%. La contemporanea assunzione di cibo non modifica significativamente l'assorbimento. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) è raggiunta nel giro di 2 ore dall'assunzione. Lo steady-state viene ottenuto entro 48 ore dall'assunzione delle dosi. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 31%. Allo steady state la molecola è principalmente eliminata attraverso l'emuntorio renale, sia come farmaco immodificato che sotto forma di metaboliti. L'emivita di eliminazione della molecola è di circa 5-7 ore.

Farmacodinamica

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Gli ossazolidinoni sono inibitori della sintesi proteica: arrestano la crescita e la riproduzione dei batteri interrompendo, a livello ribosomico, il processo di traduzione dell'RNA messaggero (mRNA) in proteine.

Diagram: A colored ribbon, representing messenger RNA (mRNA), passes through a cartoon diagram of an assembled ribosome. Cartoon representations of transfer RNA (tRNA) enter and exit the ribosome and occupy its A and P sites. A string of colored spheres, representing a newly formed protein, comes out of the top of the ribosome.
Schema semplificato della traduzione dell'mRNA. Il Linezolid occupa il sito A (al centro) e previene il legame con il tRNA.

Anche se il suo meccanismo d'azione non è pienamente compreso[5]. Il linezolid sembra funzionare sul primo gradino della sintesi proteica, l'iniziazione, a differenza della maggior parte degli altri inibitori della sintesi proteica, che inibiscono l'allungamento.[6]

Sembra impedire la formazione del complesso d'inizio, composto dalla subunità 30S e 50S del ribosoma, dal tRNA e dall'mRNA. Il linezolid si lega alla porzione 23S della subunità 50S (il centro dell'attività della peptidil trasferasi), vicino ai siti di legame del cloramfenicolo, della lincomicina e di altri antibiotici.[7] A causa di questo meccanismo d'azione unico, la resistenza incrociata tra il linezolid e gli altri inibitori della sintesi proteica è molto poco frequente o inesistente.

Il linezolid è efficace contro tutti i batteri Gram-positivi clinicamente rilevanti. Non ha effetti significativi sui Gram-negativi.

La clearance del farmaco è bassa, dato che viene eliminato per via renale e riassorbito nei tubuli.

Resistenza

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La resistenza acquisita al linezolid è stata riportata per la prima volta nel 1999 in due pazienti con una severa resistenza poliantibiotica da E. faecium.

Resistenza da parte dello Staphylococcus aureus (LRSA) è stata riscontrata nel 2001.[8][9]

Gram −

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La resistenza intrinseca della maggior parte dei microrganismi Gram-negativi si basa sulla produzione di pompe di efflusso che impediscono il raggiungimento di concentrazioni efficaci all'interno del soma batterico.[10][11]

Gram +

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I Gram-positivi acquisiscono resistenza tramite mutazione puntiforme conosciuta come G2576T in cui una guanina è sostituita con una timina nella 2576 del gene codificante l'RNA ribosomiale 23S.[12][13]

Questo risulta essere il più comune meccanismo di resistenza negli Stafilococchi e l'unico isolato nella prima resistenza degli E. faecium;[14] altri meccanismi sono stati identificati nello S. pneumoniae (incluse mutazioni in un RNA metiltransferasi che metila G2445 nel RNA 23S e muazioni che causano una maggiore espressione dei geni ABC) e nello S. epidermidis.[15][16]

Indicazioni

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È indicato nelle infezioni severe sostenute da Staphylococcus, Enterococcus, L. monocytogenes e C. difficile resistenti ad altri trattamenti e nelle polmoniti nosocomiali, viene sconsigliato l'uso di questo antibiotico nelle normali infezioni sostenute da microrganismi sensibili a penicilline e cefalosporine, viene enfatizzato in molte riviste scientifiche il suo uso come "ultima risorsa" in infezioni altrimenti intrattabili che come alternativa avrebbero l'exitus del paziente, questo anche per ostacolare l'insorgere di meccanismi di resistenza al farmaco stesso.[17][18]

Diffonde rapidamente (in poche ore dalla fine della prima somministrazione) in tutti gli organi e tessuti grazie al suo volume di distribuzione di circa 50 L, che corrisponde alla nostra acqua corporea totale. Il suo indice di penetrazione tissutale è più alto di altri antibiotici, dato che non ha centri protonabili e quindi il suo . La basicità dell'azoto morfolinico è repressa dallo stesso anello e dalla sua natura anilinica.

La famiglia a cui appartiene è quella degli ossazolidinoni, insieme con l'esperezolid. È da considerare come il superamento, in termini di efficacia, rapidità d'azione e sicurezza, dei glicopeptidi (teicoplanina e vancomicina).

Linezolid non necessita di aggiustamento posologico (sempre 1 somministrazione ogni 12 ore) anche nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale[3].

Controindicazioni

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Il composto è controindicato in soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, ad altri ossazolidinoni, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica. Il linezolid non deve essere assunto da soggetti che siano in trattamento con medicinali inibitori della monoamino ossidasi (come ad esempio isoniazide, selegilina, fenelzina). La somministrazione a pazienti affetti da ipertensione arteriosa in cattivo controllo, feocromocitoma, tireotossicosi o stato confusionale acuto richiede estrema cautela e una stretta osservazione e monitoraggio del paziente.

Nei pazienti con Insufficienza renale non è richiesta alcuna modificazione del dosaggio. Tuttavia in soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina minore di 30 mL/min) è sempre bene agire con particolare cautela, mantenendo monitorato il paziente.

Effetti collaterali e indesiderati

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Quando usato per brevi periodi di tempo il Linezolid è un farmaco relativamente sicuro[19], gli effetti indesiderati più comuni (che insorgono in più dell'1% dei soggetti) comprendono diarrea (riportata dal 3-11% dei partecipanti ai clinical trials), cefalea (1-11%) nausea (3-10%), vomito (1-4%), rash (2%), stitichezza (2%), alterato senso del gusto (1-2%) e pallore linguale (0,2-1%).[20] Micosi quali stomatiti o vulvovaginiti da candida possono insorgere a causa della soppressione della flora microbica normale favorente la crescita di questi miceti per mancata competizione.[20] Meno comuni ma potenzialmente più gravi sono eventuali reazioni allergiche, pancreatiti ed incremento delle transaminasi, che potrebbero essere indice di danno epatico.[20][21] Diversamente da alcuni antibiotici quali eritromicina e i chinolonici il linezolid non causa alterazioni dell'intervallo QT a livello elettrocardiografico.[21][22] Gli effetti collaterali relativi alla somministrazione pediatrica sono sovrapponibili a quelli manifestatisi nei pazienti in età adulta.[22] Come più o meno tutti gli antibiotici il Linezolid è stato associato a diarrea da C. difficile e colite pseudomembranosa associata, per quanto raramente (circa 0.2% dei pazienti nei trial)[20][21][22][23] Questo nonostante il clostridio sembri sensibile al linezolid in vitro, tanto che il suddetto antibiotico fu proposto come possibile terapia per la colite pseudomembranosa[24] I trattamenti mantenuti per più di 2 settimane possono dar luogo a manifestazioni ematologiche lievi come anemia e trombocitopenia.

Note

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  1. ^ Danni principalmente a carico delle ossa.
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. del 25.03.2013
  3. ^ a b c Pfizer, Zyvox (linezolid) Label Information (PDF), su accessdata.fda.gov, 16 luglio 2010. URL consultato il 2 aprile 2011.
  4. ^ Barnhill AE, Brewer MT, Carlson SA, Adverse effects of antimicrobials via predictable or idiosyncratic inhibition of host mitochondrial components, in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 56, n. 8, agosto 2012, pp. 4046–51, DOI:10.1128/AAC.00678-12, PMC 3421593, PMID 22615289. Review. For the original case series, see Soriano A, Miró O, Mensa J, Mitochondrial toxicity associated with linezolid, in New England Journal of Medicine, vol. 353, n. 21, novembre 2005, pp. 2305–6, DOI:10.1056/NEJM200511243532123, ISSN 0028-4793 (WC · ACNP), PMID 16306535.
  5. ^ Skripkin E, McConnell TS, DeVito J, et al., Rχ-01, a New Family of Oxazolidinones That Overcome Ribosome-Based Linezolid Resistance (PDF), in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, n. 10, ottobre 2008, pp. 3550–7, DOI:10.1128/AAC.01193-07, ISSN 0066-4804 (WC · ACNP), PMC 2565890, PMID 18663023.
  6. ^ Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, Shinabarger DL, The Oxazolidinone Linezolid Inhibits Initiation of Protein Synthesis in Bacteria (PDF) [collegamento interrotto], in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 42, n. 12, 1º dicembre 1998, pp. 3251–5, ISSN 0066-4804 (WC · ACNP), PMC 106030, PMID 9835522.
  7. ^ Colca JR, McDonald WG, Waldon DJ, et al., Cross-linking in the living cell locates the site of action of oxazolidinone antibiotics (PDF), in Journal of Biological Chemistry, vol. 278, n. 24, giugno 2003, pp. 21972–9, DOI:10.1074/jbc.M302109200, ISSN 0021-9258 (WC · ACNP), PMID 12690106.
  8. ^ [No authors listed], Linezolid: First of a New Drug Class for Gram-Positive Infections, in Drugs & Therapy Perspectives, vol. 17, n. 9, 2001, pp. 1–6, DOI:10.2165/00042310-200117090-00001. Free full text with registration at Medscape.
  9. ^ Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al., Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus, in The Lancet, vol. 358, n. 9277, luglio 2001, pp. 207–8, DOI:10.1016/S0140-6736(01)05410-1, ISSN 0140-6736 (WC · ACNP), PMID 11476839.
  10. ^ Barbachyn MR, Ford CW, Oxazolidinone structure-activity relationships leading to linezolid, in Angewandte Chemie (International Edition in English), vol. 42, n. 18, maggio 2003, pp. 2010–23, DOI:10.1002/anie.200200528, ISSN 1433-7851 (WC · ACNP), PMID 12746812.
  11. ^ Schumacher A, Trittler R, Bohnert JA, Kümmerer K, Pagès JM, Kern WV, Intracellular accumulation of linezolid in Escherichia coli, Citrobacter freundii and Enterobacter aerogenes: role of enhanced efflux pump activity and inactivation (PDF), in Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 59, n. 6, giugno 2007, pp. 1261–4, DOI:10.1093/jac/dkl380, ISSN 0305-7453 (WC · ACNP), PMID 16971414.
  12. ^ Saager B, Rohde H, Timmerbeil BS, et al., Molecular characterisation of linezolid resistance in two vancomycin-resistant (VanB) Enterococcus faecium isolates using Pyrosequencing, in European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, vol. 27, n. 9, settembre 2008, pp. 873–8, DOI:10.1007/s10096-008-0514-6, ISSN 0934-9723 (WC · ACNP), PMID 18421487.
  13. ^ Besier S, Ludwig A, Zander J, Brade V, Wichelhaus TA, Linezolid Resistance in Staphylococcus aureus: Gene Dosage Effect, Stability, Fitness Costs, and Cross-Resistances (PDF), in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, n. 4, aprile 2008, pp. 1570–2, DOI:10.1128/AAC.01098-07, ISSN 0066-4804 (WC · ACNP), PMC 2292563, PMID 18212098.
  14. ^ Scheetz MH, Knechtel SA, Malczynski M, Postelnick MJ, Qi C, Increasing Incidence of Linezolid-Intermediate or -Resistant, Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium Strains Parallels Increasing Linezolid Consumption (PDF), in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, n. 6, giugno 2008, pp. 2256–9, DOI:10.1128/AAC.00070-08, ISSN 0066-4804 (WC · ACNP), PMC 2415807, PMID 18391028.
  15. ^ Lincopan N, de Almeida LM, Elmor de Araújo MR, Mamizuka EM, Linezolid resistance in Staphylococcus epidermidis associated with a G2603T mutation in the 23S rRNA gene, in International Journal of Antimicrobial Agents, vol. 34, n. 3, aprile 2009, pp. 281–2, DOI:10.1016/j.ijantimicag.2009.02.023, ISSN 0924-8579 (WC · ACNP), PMID 19376688.
  16. ^ Liakopoulos A, Neocleous C, Klapsa D, et al., A T2504A mutation in the 23S rRNA gene responsible for high-level resistance to linezolid of Staphylococcus epidermidis, in Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 64, n. 1, luglio 2009, pp. 206–7, DOI:10.1093/jac/dkp167, ISSN 0305-7453 (WC · ACNP), PMID 19429927.
  17. ^ David Wroe, An antibiotic to fight immune bugs, in The Age, 28 febbraio 2002. URL consultato il 16 maggio 2009.
  18. ^ Wilson AP, Cepeda JA, Hayman S, Whitehouse T, Singer M, Bellingan G, In vitro susceptibility of Gram-positive pathogens to linezolid and teicoplanin and effect on outcome in critically ill patients (PDF), in Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 58, n. 2, agosto 2006, pp. 470–3, DOI:10.1093/jac/dkl233, ISSN 0305-7453 (WC · ACNP), PMID 16735420.
  19. ^ Marino PL, Sutin KM, Antimicrobial therapy, in The ICU book, Hagerstown, MD, Lippincott Williams & Wilkins, 2007, p. 817, ISBN 0-7817-4802-X.
  20. ^ a b c d Lexi-Comp, Linezolid, su The Merck Manual Professional, August 2008. Retrieved on May 14, 2009.
  21. ^ a b c French G, Safety and tolerability of linezolid (PDF), in Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 51, Suppl 2, May 2003, pp. ii45–53, DOI:10.1093/jac/dkg253, ISSN 0305-7453 (WC · ACNP), PMID 12730142. Review. Includes extensive discussion of the hematological adverse effects of linezolid.
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  23. ^ Zabel LT, Worm S, Linezolid contributed to Clostridium difficile colitis with fatal outcome, in Infection, vol. 33, n. 3, June 2005, pp. 155–7, DOI:10.1007/s15010-005-4112-6, ISSN 0300-8126 (WC · ACNP), PMID 15940418.
  24. ^ Peláez T, Alonso R, Pérez C, Alcalá L, Cuevas O, Bouza E, In Vitro Activity of Linezolid against Clostridium difficile (PDF), in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 46, n. 5, May 2002, pp. 1617–8, DOI:10.1128/AAC.46.5.1617-1618.2002, ISSN 0066-4804 (WC · ACNP), PMC 127182, PMID 11959617.

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