Imatinib

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Imatinib
Imatinib.svg
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C29H31N7O
Massa molecolare (u) 493.603 g/mol
Numero CAS 152459-95-5
Codice ATC L01XE01
PubChem 5291
DrugBank DB00619
SMILES CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)NC4=NC=CC(=N4)C5=CN=CC=C5
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica inibitore delle tirosino-chinasi
Modalità di
somministrazione
Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 98%
Metabolismo epatico
Emivita 18 ore
Indicazioni di sicurezza

L'Imatinib mesilato è un farmaco prodotto dalla Novartis, usato per il trattamento di certi tipi di cancro. Imatinib è stato commercializzato dall'industria farmaceutica Novartis con il nome "Gleevec" negli Stati Uniti e Glivec in Europa. Viene chiamato anche CGP57148B oppure STI571 soprattutto nelle vecchie pubblicazioni. L'imatinib è usato nel trattamento di leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+, di tumori stromali gastrointestinali (GISTs) e di pochi altri tumori maligni in cui uno dei tre enzimi bloccati da imatinib (ABL, KIT, PDGFR) è coinvolto nell'origine del tumore. Infatti l'imatinib rappresenta il primo esempio in oncologia ed ematologia di un farmaco ideato razionalmente e diretto specificamente contro la proteina anomala (Bcr-Abl ad esempio, prodotta dal cromosoma Philadelphia o Ph) che causa un tumore umano (la LMC in questo caso).

Questo esempio dimostra come la conoscenza delle lesioni genetiche che danno origine ai diversi tumori sia un indispensabile prerequisito per lo sviluppo di terapie efficaci.

Pillole Glivec CSTI571 per uso orale

L'imatinib fa parte di una nuova classe di agenti chemioterapici, i quali agiscono inibendo enzimi ad attività tirosin-chinasica, invece che inibendo la rapida divisione delle cellule. La progettazione di farmaci con questo meccanismo d'azione potrebbe rappresentare un vero passo avanti nella conoscenza essenziale del cancro e potrebbe modificare significativamente le modalità con cui attualmente esso viene curato. Uno dei tre laboratori che per primi studiarono imatinib è italiano (quello di Carlo Gambacorti-Passerini).

Biologia molecolare[modifica | modifica wikitesto]

Contenitore Glivec CSTI571 contenente 60 compresse da 100mg per uso orale (confezione ad uso sperimentale)

L'imatinib è un derivato della 2-fenilamminopiridina e agisce inibendo un gran numero di enzimi ad attività tirosin-chinasica. La molecola si lega al dominio tirosin-chinasico dell'enzima provocando una diminuzione dell'attività chinasica. Nel corpo sono presenti molti enzimi ad attività tirosin-chinasica, di questa categoria fa parte anche il recettore per l'insulina. Imatinib è specifico per il dominio tirosin-chinasico di abl (il protoncogene di Abelson), c-kit e PDGF-R (il recettore per il fattore di crescita piastrinico). Nella leucemia mieloide cronica, il cromosoma Philadelphia esprime una proteina di fusione di abl con bcr, che viene chiamata abl-bcr. La proteina di fusione è una tirosin-chinasi sempre attiva. Imatinib riduce l'attività di questa proteina.

Da un punto di vista molecolare, si è molto discusso se l'imatinib fosse un analogo dell'ATP oppure no. l'imatinib entra nella tasca della proteina in 2 modi; o attraverso un meccanismo "chiave-serratura", che si basa sulla complementarità della tasca della proteina rispetto al farmaco, o attraverso la formazione di ponti idrogeno tra atomi del farmaco e residui della proteina che circondano la tasca; questi ponti idrogeno sono importanti per stabilizzare il farmaco nella tasca. Infatti, la perdita di un ponte idrogeno fa perdere un logaritmo dell'effetto del farmaco.

Quando è stato possibile ottenere la struttura di bcr-abl complessata con l'imatinib, si è visto che il farmaco lega la conformazione inattiva di bcr-abl, cioè lega una conformazione dell'enzima chiusa, cioè incapace di legare l'ATP. Legandosi alla conformazione inattiva, sottrae questa conformazione dall'equilibrio tra conformazione attiva e inattiva, per cui la proteina si sposta gradualmente verso la conformazione inattiva e non lega più l'ATP.

Quindi bcr-Abl non lega più l'ATP non tanto perché c'è il farmaco nella tasca di legame della proteina con l'ATP, ma perché il farmaco sposta l'equilibrio verso la conformazione inattiva, che è data dallo spostamento di un'ansa, definita activation loop, che dalla posizione aperta nella conformazione attiva, passa ad un aspetto più chiuso della conformazione inattiva, che ha una struttura tale da non essere in grado di legare l'ATP.

Quindi Imatinib non è un vero competitore dell'ATP, ma è un inibitore che agisce in modo allosterico, ovvero lega una conformazione dell'enzima nella quale l'enzima non è in grado di funzionare.

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

Recenti studi hanno dimostrato che l'assunzione di sostanze apparentemente innocue quali erbe,prodotti omeopatici e succo di pompelmo,interferiscono con il metabolismo di Imatinib,alterando o riducendo la sua azione, il succo di pompelmo,in particolare, è un noto inibitore dell'isoenzima 3A4 di CYP450, e la co-somministrazione può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di imatinib.

Controversie legali[modifica | modifica wikitesto]

La Novartis è entrata in competizione legale con aziende indiane di generici per ottenere il diritto di sfruttamento in esclusiva del farmaco. Il 1º aprile 2013, dopo sette anni di controversia legale, la Corte Suprema indiana di Nuova Delhi, con sentenza definitiva, rifiuta la richiesta di brevetto per lo sfruttamento in esclusiva del farmaco Glivec, stabilendo che questo è da considerarsi la modifica di un farmaco già esistente (imatimib) con proprietà non diverse.[1] I giudici, con una sentenza "storica", hanno stabilito che l'industria farmaceutica di generici indiana Cipla ha il diritto di produrre il farmaco per salvaguardare il diritto alla salute della popolazione.[2]

La sentenza secondo fonti indiane porta ad una maggiore chiarezza sul parametro con cui i medicinali devono essere misurati, prima che vengano rilasciati brevetti. Il brevetto della forma cristallina-beta dell'imatinib mesilato, commercializzato con il marchio Glivec, era stata respinta dall'Ufficio Brevetti indiano nel 2006. Questo rifiuto nasceva dal fatto che, secondo le norme indiane, il prodotto mancava di novità e inventiva brevettuale, e non è riuscito a mostrare una maggiore efficacia sulla sostanza conosciuta. Al centro del caso Glivec è l'interpretazione della sezione 3 (d) della legge indiana sui brevetti che non riconosce l'innovazione incrementale, una pratica conosciuta dalle case farmaceutiche come "evergreening" (sempre verde). La legge in questione, permette la protezione brevettuale solo su un farmaco completamente nuovo o migliore. Secondo questa norma, una casa farmaceutica non sarebbe in grado di modificare un farmaco già esistente o scientificamente noto e pretendere una nuova rivendicazione esclusiva brevettabile su una eventuale molecola modificata del farmaco già noto.[3] La Novartis ha contestato questa posizione ritenendo che la diversa salificazione del principio attivo (imatinib) modifica in modo significativo, migliorandole, le caratteristiche farmacocinetiche dello stesso rendendolo per questo originale. Inoltre sostiene la Novartis che l'imatinib non salificato è troppo instabile e pericoloso e che non ha mai avuto sperimentazioni sull'uomo, mentre solo la versione modificata con il sale mesilato è stata sperimentata sull'uomo ed è quella che in tutto il mondo è approvata per l'uso terapeutico.[4][5]

Il farmaco "griffato" della Novartis costa 2,600 $ al mese, mentre la versione generica indiana è disponibile in India a circa 175$ al mese.[6]

Analisti a seguito della sentenza osservano che la norma indiana del 2005 è successiva alla domanda di brevetto originale presentata dalla Novartis. Inoltre, la Novartis dona regolarmente in opportuni programmi all'India il farmaco che è comunque troppo costoso anche nella versione generica. La sentenza assume, insieme ad altre simili, un forte valore "politico" in quanto un esito favorevole alla Novartis, secondo Medici senza Frontiere ed altri, avrebbe fatto venir meno il ruolo dell'India di produttore di farmaci a basso costo per i paesi poveri del terzo mondo.[4][7]

Note[modifica | modifica wikitesto]

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

Linee Guida[modifica | modifica wikitesto]

  • M. Baccarani, M. Dreyling, Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up., in Ann Oncol, 21 Suppl 5, maggio 2010, pp. v165-7, DOI:10.1093/annonc/mdq201, PMID 20555071.
  • G. Etienne, B. Milpied; D. Réa; F. Rigal-Huguet; M. Tulliez; FE. Nicolini, [Guidelines for the management of nilotinib (Tasigna)-induced side effects in chronic myelogenous leukemia: recommendations of French Intergroup of CML (Fi-LMC group)]., in Bull Cancer, vol. 97, nº 8, agosto 2010, pp. 997-1009, DOI:10.1684/bdc.2010.1136, PMID 20529767.
  • A. Poveda, V. Artigas; A. Casado; J. Cervera; X. García Del Muro; J. Antonio López-Guerrero; A. López-Pousa; J. Maurel; L. Ortega; R. Ramos; I. Romero, [Clinical practice guidelines in gastrointestinal stromal tumours (GEIS): update 2008]., in Cir Esp, 84 Suppl 1, ottobre 2008, pp. 1-21, PMID 19087862.
  • P. Cony-Makhoul, A. Bergeron; S. Corm; V. Dubruille; D. Rea; F. Rigal-Huguet; FE. Nicolini, [Guidelines for the management of dasatinib (Sprycel)-induced side effects in chronic myelogenous leukemia and Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemias]., in Bull Cancer, vol. 95, nº 9, settembre 2008, pp. 805-11, DOI:10.1684/bdc.2008.0703, PMID 18829412.
  • JY. Blay, A. Le Cesne, Gastrointestinal stromal tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up., in Ann Oncol, 18 Suppl 2, aprile 2007, pp. ii27-9, DOI:10.1093/annonc/mdm024, PMID 17491033.
  • M. Baccarani, G. Saglio; J. Goldman; A. Hochhaus; B. Simonsson; F. Appelbaum; J. Apperley; F. Cervantes; J. Cortes; M. Deininger; A. Gratwohl, Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet., in Blood, vol. 108, nº 6, settembre 2006, pp. 1809-20, DOI:10.1182/blood-2006-02-005686, PMID 16709930.
  • JY. Blay, B. Landi; S. Bonvalot; G. Monges; I. Ray-Coquard; F. Duffaud; NB. Bui; R. Bugat; JA. Chayvialle; P. Rougier; O. Bouché, [Recommendations for the management of GIST patients]., in Bull Cancer, vol. 92, nº 10, ottobre 2005, pp. 907-18, PMID 16266874.
  • YK. Kang, KM. Kim; T. Sohn; D. Choi; HJ. Kang; MH. Ryu; WH. Kim; HK. Yang, Clinical practice guideline for accurate diagnosis and effective treatment of gastrointestinal stromal tumor in Korea., in J Korean Med Sci, vol. 25, nº 11, novembre 2010, pp. 1543-52, DOI:10.3346/jkms.2010.25.11.1543, PMID 21060741.

Testi[modifica | modifica wikitesto]

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]