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Leucemia mieloide cronica

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Leucemia mieloide cronica
Hypolobated small megakaryocyte.jpg
Un piccolo megacariocita con nucleo ipolobato in un aspirato di midollo osseo di un paziente affetto da leucemia mieloide cronica.
Specialitàoncologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-O9875/3
ICD-10C92.1
OMIM608232
MeSHD015464
MedlinePlus000570
eMedicine199425
Sinonimi
LMC

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una condizione clinica patologica determinata dalla proliferazione monoclonale incontrollata di una sola cellula multipotente colpita dall'evento leucemogeno. La malattia può coinvolgere le linee mieloide, monocitica, eritroide, megacariocitica e talora anche il compartimento linfoide.

Gli anni 2005-2010 hanno visto un cambiamento radicale nella terapia e nella prognosi della leucemia mieloide cronica, ottenuto grazie all'utilizzo delle conoscenze sulla patogenesi molecolare della malattia; il miglioramento è stato paragonato alla scoperta degli antibiotici per il trattamento delle malattie causate da batteri.

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

La LMC è un tumore raro, con un'incidenza calcolata fra 10 e 15 nuovi casi per milione di persone per anno, 14 in Italia, dove pertanto si stima che ci siano 840 nuovi casi ogni anno. Non ci sono differenze apprezzabili da paese a paese e da etnia a etnia. La malattia è molto rara nei bambini (1 caso per milione per anno) e negli adolescenti (2 casi per milione per anno). La frequenza cresce con l'età, arrivando a 20-25 casi per milione per anno nella persone con più di 70 anni. L'incidenza nei paesi industrializzati è di 2 casi per 100.000 persone/anno; per quanto riguarda il sesso, il più colpito è quello maschile (rapporto M:F= 2:1). Colpisce ad ogni età, il 20-25% dei casi ha un'età superiore ai 60 anni. L'età mediana alla diagnosi è di 45-50 anni; in Italia vi sono circa 800-1000 nuovi casi ogni anno e il numero totale di pazienti è di circa 10.000, in costante aumento.

Eziologia[modifica | modifica wikitesto]

A differenza delle leucemie acute e di molti altri tumori, le cause della LMC non sono note, non sono riportabili a fattori genetici, ambientali, infettivi, o alimentari. L'esplosione atomica a Hiroshima causò un maggior numero di casi di LMC, ma l'esposizione a radiazioni di diverso tipo e diversa intensità (radiazioni ambientali, lavorative, terapeutiche), che pure sono causa riconosciuta di leucemie acute e molti altri tumori, non è causa di LMC. La LMC non è una malattia familiare, né ereditaria né trasmissibile. Non sono noti fattori che predispongano ad ammalarsi di LMC. La causa è da riscontrare in un'anomalia clonale della cellula staminale mieloide. La LMC è una delle prime malattie per cui sia stato possibile individuare una specifica anormalità cromosomica quale causa della malattia: il cromosoma Philadelphia (o Ph) così chiamato in onore della città americana in cui venne scoperto. Il cromosoma Ph è il risultato della traslocazione del gene Abelson (ABL) dal cromosoma 9 ad una regione del cromosoma 22 denominata regione di raggruppamento dei punti di rottura, breakpoint cluster region (BCR) in inglese, con la formazione di un gene chimera BCR/ABL. Tale difetto cromosomico è presente in circa il 95% di tutti i pazienti con LMC ma anche nel 30-50% dei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (ALL). Nella proteina di fusione risultante dalla traslocazione, parte del prodotto del gene ABL (Abl), è fuso alla porzione aminoterminale del prodotto del gene BCR (Bcr).

Esistono due differenti forme di BCR/ABL, una del peso molecolare di 210 kDa associata alla LMC e alla leucemia linfatica acuta cromosoma philadelphia positiva (LLA Ph+), e una del peso molecolare di 190 kDa associata principalmente alla LLA Ph+. Il differente peso molecolare deriva dal diverso numero di aminoacidi codificati dal gene BCR che entrano nella struttura della molecola.

Nella parte di Abl che partecipa alla fusione è contenuto un dominio ad attività tirosino-chinasica, cioè con capacità di fosforilare (cioè di trasferire gruppi fosfato donati da una molecola di ATP) residui di tirosine appartenenti a proteine in grado di legarsi ad Abl e per questo dette substrati. Il risultato di questa fusione è quello di rendere l'attività chinasica di Bcr/Abl (eredidata da Abl) costitutiva; in altre parole l'attività tirosinico-chinasica di Bcr/Abl non è più regolata, a differenza che nella proteina normale Abl. Inoltre Bcr/Abl viene anche delocalizzata; mentre Abl normale è una proteina nucleare, Bcr/Abl è esclusivamente localizzata nel citoplasma. La deregolazione e la delocalizzazione dell'attività chinasica di Bcr/Abl portano all'attivazione inappropriata di vie di trasduzione del segnale quali le vie di Ras/Raf, PI3 chinasi/Akt e all'aumento dei livelli di Bcl2; questi fenomeni trasferiscono alla cellula Bcr/Abl+ forti segnali di tipo proliferativo e antiapoptotico, mentre la differenziazione cellulare non è inizialmente compromessa.

La proteina Bcr/Abl è stata una delle prime tirosino chinasi ad essere chiaramente associata con una neoplasia umana. L'attività chinasica di Bcr/Abl è indispensabile affinché questa possa svolgere un ruolo patogenetico; mutazioni di Bcr/Abl che ne inattivano l'attività chinasica infatti inibiscono anche la crescita neoplastica.

La patogenesi (le basi molecolari) della LMC[modifica | modifica wikitesto]

La LMC è prodotta da uno scambio (traslocazione) di materiale genico fra il cromosoma numero 9 e il cromosoma numero 22: t(9;22)(q22;q11). Questa alterazione cromosomica, descritta nel 1961 a Philadelphia e per questo chiamata cromosoma di Philadelphia o Ph, è un vero e proprio marcatore specifico della malattia, ma solo più tardi se ne è scoperto il significato molecolare, aprendo la strada allo sviluppo di farmaci molecolarmente mirati. Sul cromosoma numero 9 si trova un gene, che ha preso il nome di ABL dal suo scopritore, Abelson, che lo identificò studiando le leucemie dei topi. Dal gene ABL si forma una proteina che ha proprietà tirosino-chinasiche, cioè regola la quantità di fosforo che si lega ad altre proteine rendendole di volta in volta più o meno attive. Nelle cellule normali ci sono più di 200 tirosino-chinasi, che sono come le "parole" delle cellule, che se ne servono per attivare o disattivare proteine ed enzimi e le funzioni ad essi correlate. Quando il gene ABL viene traslocato dal cromosoma 9 al cromosoma 22, si unisce con un altro gene, che si chiama BCR (Breakpoint Cluster Region, così detto perché si trova nella regione del cromosoma più esposta a rotture). Il nuovo gene ibrido BCR-ABL codifica per la sintesi di una nuova proteina, una tirosino-chinasi, di cui esistono due forme principali, la P210 che si trova prevalentemente nella LMC e la P190 che si trova principalmente in alcune leucemie linfatiche acute. Nella LMC la P190 si trova molto raramente e non è ancora possibile capire se comporta prognosi e terapie diverse. La P210 trasferisce radicali fosforici ad altre proteine, attivandole impropriamente e così trasformando una cellula normale in una cellula che prolifera senza regole e che sfugge a ogni meccanismo di controllo. La traslocazione avviene in una cellula emopoietica staminale, cioè nella madre di tutte le cellule del sangue, che sta nel midollo osseo. Le cellule BCR-ABL+ proliferano più delle cellule normali, e formano un clone (un insieme di cellule tutte generate dalla medesima cellula) che diventa dominante. È come se nel midollo venisse accesa una lampadina che mantiene attiva, senza soste, la produzione delle cellule che originano dalla cellula staminale trasformata (BCR-ABL+), mentre le cellule normali che rispondono ai meccanismi di controllo rimangono inattive. Vengono prodotti moltissimi leucociti, che vanno a colonizzare anche la milza: è la fase cronica della leucemia, con molti leucociti maturi e poche cellule blastiche. Ma le cellule BCR-ABL+ sono geneticamente instabili, e sviluppano altre anomalie geniche, dando origine a cellule sempre più anormali che diventano sempre più maligne: ed ecco la progressione della LMC dalla fase cronica a quella blastica. Se si riesce ad inibire le funzioni della P210 le cellule leucemiche BCR-ABL+ non proliferano più, non sono più geneticamente instabili e non generano più blasti leucemici. Le celule staminali normali si riattivano e il midollo riprende le sue funzioni naturali. Le mutazioni di BCR-ABL Nel gene ABL possono avvenire mutazioni, cioè alterazioni del codice che prescrive la sequenza degli aminoacidi della proteina P210 (gli aminoacidi sono i "mattoni" che costituiscono le proteine: cambiando aminoacido, in certe posizioni della molecola, si cambiano le funzioni della P210 e la sua capacità di legare altre molecole, inclusi gli inibitori delle tirosino-chinasi). Alcune mutazioni sono "innocenti", cioè irrilevanti sia biologicamente che clinicamente, ma altre mutazioni fanno diventare la P210 resistente ai TKI. Fra tutte le mutazioni, ce ne è una, detta T315I, che è resistente a tutti gli inibitori attualmente disponibili, tranne uno (ponatinib). Le mutazioni si sviluppano raramente durante la fase cronica, ma sono molto frequenti nella fase blastica. In ogni paziente che "fallisce" un TKI bisogna cercare se si è sviluppata una mutazione e, nel caso, selezionare quel TKI a cui la mutazione sia ancora sensibile. Non tutti i pazienti resistenti alla terapia sono mutati. In molti casi le cause della resistenza sono ancora ignote.

Sintomatologia[modifica | modifica wikitesto]

Circa la metà dei casi sono senza sintomi e sono diagnosticati casualmente in seguito ad un esame del sangue fatto per altri motivi. Nella restante metà dei casi i pazienti lamentano sintomi piuttosto lievi e aspecifici: febbricola, sudorazioni profuse, facile stancabilità, dolori nella sede della milza, perdita di peso. Per una diagnosi precoce, tutti dovrebbero fare un test molecolare per la ricerca di BCR-ABL, a regolari intervalli di tempo, anche quando stanno bene; considerando la rarità della malattia, e il fatto che la terapia è già molto efficace anche quando viene applicata a malattia conclamata, uno screening precoce non è applicabile e non è utile. Da un punto di vista clinico il decorso della malattia si divide in tre fasi: una prima fase cronica, della durata di circa 5 anni, che attraverso l'accumulo di ulteriori mutazioni o altre lesioni genetiche evolve in una fase intermedia di accelerazione e in una fase finale di trasformazione in leucemia acuta (crisi blastica), invariabilmente fatale.

Diagnosi[modifica | modifica wikitesto]

La diagnosi di LMC inizia da un esame emocromocitometrico e morfologico del sangue (conta dei globuli e formula leucocitaria), in presenza o in assenza di sintomi. Il quadro tipico è quello di una leucocitosi (più di 10.000 globuli bianchi, generalmente da 25.000 a più di 200.000) con tanti granulociti neutrofili maturi e con qualche cellula mieloide o granulocitaria immatura (metamielociti, mielociti, promielociti e mieloblasti). La diagnosi diventa certa con un esame citogenetico e un esame molecolare. L'esame citogenetico si esegue sulle cellule del midollo, che si ottengono aspirandole dalle ossa del bacino (una biopsia ossea non è quasi mai necessaria). Il midollo della LMC è molto ricco di cellule, che sono quasi tutte Ph+, cioè all'esame citogenetico mostrano il cromosoma Philadelphia risultante dalla traslocazione t(9;22)(q22;q11). L'esame molecolare si esegue sulle cellule del sangue venoso, con una tecnica detta PCR (polymerase chain reaction) che scopre la presenza del gene di fusione BCR-ABL. I test citogenetici e molecolari devono essere eseguiti in laboratori certificati, associati a Centri di Ematologia. Altri esami del sangue, che possono essere eseguiti anche in laboratori non specializzati, sono necessari per verificare lo stato di salute e per avere un dato di partenza da sorvegliare durante le cure. Non sono necessari esami radiologici, salvo specifiche indicazioni.

Terapia[modifica | modifica wikitesto]

In passato la LMC si curava con farmaci chemioterapici, con i quali si controllava la fase cronica ma non si impediva che la leucemia progredisse, mediamente in 4-5 anni, dalla fase cronica ad una fase acuta (fase o crisi blastica). Ciò accadeva nel 95% dei casi. Oggi, con i farmaci mirati specificamente alla molecola che causa la leucemia (farmaci che si chiamano inibitori delle tirosino-chinasi, abbreviati in TKI dall'inglese Tyrosine-Kinase Inhibitor), la progressione è diventata un evento raro: il rischio di progressione è stato ridotto dal 95% a meno del 10%.[senza fonte] Sulla base delle conoscenze attuali ci si può aspettare quindi che un'interferenza farmacologica con l'attività tirosino chinasica di Bcr/Abl possa avere un importante effetto sulla regolazione delle attività biologiche delle cellule leucemiche cr. Ph+. Bcr/Abl è una tirosino chinasi intracellulare non recettoriale; dato che non risiede sulla membrana cellulare e non può essere quindi bloccata da anticorpi, sono necessarie piccole molecole in grado di superare la membrana cellulare e di legarsi al sito attivo dell'enzima.

Imatinib (precedentemente noto come CGP57148B e STI571) è stato sviluppato per inibire l'attività enzimatica di Bcr/Abl. Imatinib rappresenta il primo farmaco disegnato per bloccare specificamente una proteina che causa un tumore umano. Dati ottenuti tra il 1996 e l'inizio del 1999 in tre laboratori nel mondo, uno dei quali in Italia (quello del prof. Carlo Gambacorti-Passerini), permisero di comprendere che imatinib aveva tutte le caratteristiche per poter diventare un farmaco innovativo. Queste ricerche infatti dimostrarono quattro importanti punti:

  • era possibile inibire la proliferazione di cellule leucemiche Ph+, sia ottenute da linee cellulari che direttamente da pazienti, in maniera specifica e a concentrazioni nanomolari, raggiungibili in vivo; l'attività su cellule normali era minima;
  • l'attività biologica correlava strettamente con il grado di inibizione dell'attività enzimatica di Bcr/Abl;
  • era possibile trasferire "in vivo" (cioè in modelli animali) questi risultati ottenuti “in vitro” cioè in provetta, a patto che la somministrazione di imatinib fosse tale da garantire un'inibizione continua dell'attività chinasica di Bcr/Abl; in queste condizioni era possibile eradicare la malattia in percentuali comprese tra 87% e 100% degli animali trattati;
  • l'inibizione di bcr/Abl non solo induceva blocco proliferativo ma anche morte delle cellule leucemiche (apoptosi).

Quest'ultimo punto merita un'ulteriore discussione. Teoricamente il blocco dell'attività di Bcr/Abl in una cellula staminale dovrebbe riportare la cellula a funzionare come una cellula normale. Lo sviluppo di apoptosi rappresenta un fenomeno non inquadrabile in questo schema e può essere spiegato solamente col fatto che già alla diagnosi le cellule di LMC (che hanno iniziato a moltiplicarsi da 2-5 anni) contengono ulteriori lesioni geniche, e che esse sopravvivono all'attività proapoptotica indotta da molte di queste lesioni addizionali solamente grazie all'attività anti-apoptotica di Bcr/Abl, bloccata la quale l'apoptosi diviene inevitabile.

Farmaci[modifica | modifica wikitesto]

In attesa di una conferma diagnostica e di una consulenza specialistica, la malattia può essere controllata con un vecchio farmaco antileucemico (Idrossiurea, in commercio col nome di Oncocarbide), a dosi variabili da 1000 a 3000 mg al dì. Il farmaco è poco tossico e ben tollerato. Ma entro pochi giorni, o poche settimane, si deve cominciare la terapia con i TKI, farmaci "intelligenti" che hanno come bersaglio la P210. Questi farmaci, "spengono" la P210, determinando la morte per apoptosi (un termine che viene dal greco, per descrivere la caduta autunnale delle foglie morte) delle cellule leucemiche. All'inizio del XXI secolo c'era un solo inibitore, l'imatinib, poi se ne sono aggiunti altri quattro, dasatinib, nilotinib, bosutinib e ponatinib, che costituiscono i TKI di seconda e terza generazione. Oggi, dicembre 2016, sono disponibili commercialmente (in Italia a totale carico del Servizio sanitario nazionale, tre TKI che possono essere prescritti sia in prima linea che in seconda o terza linea: IMATINIB (Glivec, Novartis Pharma), NILOTINIB (Tasigna, Novartis Pharma) e DASATINIB (Sprycel, Bristol-Myers Squibb). Altri due TKI possono essere prescritti solo in seconda o terza linea: BOSUTINIB (Bosulif, Pfizer) e PONATINIB (Iclusig, Ariad). Ciascuno di questi farmaci è stato registrato per l'uso a dosi specifiche: Glivec 400 mg al dì in prima linea, da 400 a 800 mg in seconda linea, da 600 a 800 mg in fase accelerata o blastica; Tasigna 600 mg in prima linea, 800 mg in seconda linea; Sprycel 100 mg in prima linea, fino a 140 mg in seconda linea; Bosulif 500 mg; Iclusig 45 mg. Spetta tuttavia al medico specialista ematologo regolare le dosi in funzione delle caratteristiche della leucemia, delle caratteristiche del paziente, della tossicità e dell'efficacia. Tutti questi farmaci inibiscono la P210 nello stesso modo, ma non nella stessa misura, e inibiscono in misura diversa le P210 mutate. Tutti questi farmaci inibiscono anche altre tirosino-chinasi e quindi hanno un profilo di tossicità diverso. Le differenze principali fra l'imatinib e gli altri farmaci (i TKI di seconda generazione) sono che in vitro i TKI di seconda generazione sono più potenti dell'imatinib e riescono ad inibire quasi tutte le mutazioni. Nei confronti delle mutazioni, ciascun TKI di seconda generazione ha un profilo di efficacia diverso, e solo il ponatinib può inibire la mutazione T315I.

Monitoraggio e valutazione della risposta[modifica | modifica wikitesto]

L'efficacia della terapia si valuta inizialmente con l'esame emocromocitometrico e morfologico del sangue venoso, per verificare il raggiungimento di una risposta ematologica completa. Questo esame si ripeterà a intervalli variabili da una settimana a tre mesi, per controllare la tossicità e per monitorare la risposta. Una volta ottenuta una risposta ematologica completa si usano la citogenetica e la qPCR (determinazione mediante PCR quantitativa dei livelli di trascritto BCR-ABL), al 3°, al 6°, e al 12º mese di terapia e poi a intervalli variabili da 3 a 6 mesi (Tabella 2). Per la citogenetica esistono due metodi: l'analisi per bandeggio dei cromosomi delle cellule midollari e l'analisi per fluorescenza delle cellule del sangue venoso (Fluorescence-in-Situ-Hybridization, o FISH). Per quanto i metodi citogenetici siano tuttora validi e molto usati, oggi essi sono necessari solo in alcuni casi, per esempio quando ci sono altre anomalie cromosomiche o quando il trascritto BCR-ABl è atipico e non si può misurare. Nella maggior parte dei casi il monitoraggio molecolare da sangue venoso (qPCR) è sufficiente per valutare e guidare la terapia.

Interpretazione della risposta molecolare[modifica | modifica wikitesto]

Il primo dato molecolare, alla diagnosi, deve essere di tipo ‘qualitativo’, per stabilire la presenza del trascritto BCR-ABL e il tipo di trascritto, che può essere B3A2 (e14a2) o B2A2 (e13a2) a seconda del punto esatto di fusione fra BCR e ABL. Più del 95% dei pazienti hanno uno di questi due trascritti, che non fanno una differenza clinica. Altri trascritti sono molto rari e richiedono quindi attenzioni particolari. Tutti i test molecolari successivi, durante la terapia, si fanno con una PCR quantitativa (qPCR), che serve a misurare la quantità residua del trascritto BCR-ABL, cioè la malattia residua. Per la qPCR esistono diversi metodi. In Italia si usa un metodo standard internazionale certificato e controllato periodicamente in tutti i laboratori (LabNet) aderenti al Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto (GIMEMA). Con questo metodo di qPCR si calcola la quantità di trascritto leucemico relativamente alla quantità di trascritto ABL normale, perché il numero di copie del gene normale di controllo (ABL) è necessario per definire la sensibilità del test, che può variare a seconda del prelievo, del tempo che intercorre fra il prelievo e l'arrivo del campione al laboratorio, e del modo con il quale il campione è lavorato ("processato") nel laboratorio. ll risultato si esprime come BCR-ABL/ABL %, cioè è il prodotto del numero di copie di BCR-ABL, diviso per il numero di copie di ABL, moltiplicato per 100 (Tabella 2). Bisogna ricordare che anche in condizioni perfette il rapporto può variare da 1 a 10, o da 0,1 a 1, o da 0,01 a 0,1 (cioè può variare di un logaritmo, come si dice tecnicamente). Questo significa che le variazioni del rapporto di meno di un logaritmo non hanno necessariamente un significato clinico e non devono angustiare il paziente né indurre il medico a scelte precipitose. La risposta molecolare (MR) si apprezza meglio mettendo in fila i risultati delle qPCR, e facendo una o due qPCR di più nei casi difficili da interpretare. Se la risposta del test molecolare è "negativa", cioè se non si rilevano copie del trascritto BCR-ABL, la definizione della risposta dipende dal numero di trascritti del gene di controllo (ABL), e si traduce in MR 3.0 se le copie di ABL erano fra 3000 e 10000, in MR 4.0 se le copie di ABL erano tra 10000 e 32000, in MR 4.5 se le copie di ABL erano tra 32000 e 100000, e in MR 5.0 se le copie di ABL erano più di 100000. I test molecolari possono comprendere anche un'analisi di sequenziamento per la ricerca di mutazioni di BCR-ABL: questa è l'analisi mutazionale, che è utile solo in caso di risposta insoddisfacente alla terapia.

Risposta molecolare (MR) Risposta citogenetica per analisi delle metafasi Risposta citogenetica per analisi FISH MR 0 (BCR-ABL > 10%) Nessuna (Ph+ > 95%) Minima (Ph+ 65%-95%) Non valutabile MR 1.0 (BCR-ABL 10% - 1%) Minore (Ph+ 35%-65%) Parziale (Ph + 1%-35%) Non valutabile MR 2.0 (BCR-ABL 1% - 0.1%) Completa (Ph + 0) Completa (FISH+ < 1%) MR 3.0 o MMR (BCR-ABL ≤ 0.1%) MR 4.0 (BCR-ABL ≤ 0.01% MR 4.5 (BCR-ABL ≤ 0.0032%)

Definizione delle risposte[modifica | modifica wikitesto]

I test molecolari (qPCR) consentono di misurare la malattia residua molto più profondamente dei test citogenetici. Per le risposte molecolari i numeri 1.0, 2.0, ecc. dopo la sigla MR esprimono la riduzione del trascritto BCR-ABL, e quindi la riduzione delle cellule leucemiche, rispetto a uno standard internazionale. MR 3.0 vuol dire che il numero di cellule leucemiche si è ridotto di almeno mille volte (3 logaritmi). MR 4.0 significa che il numero di cellule leucemiche si è ridotto di almeno 10.000 volte (4 logaritmi). MR 4.5 vuol dire che il numero di cellule leucemiche si è ridotto di almeno 50.000 volte. Oltre MR 4.5 le tecniche correnti non sono sempre affidabili. La sensibilità e l'attendibilità del test sono quindi definite dal numero di copie del trascritto normale di controllo, che è ABL, e che deve essere sempre riportato nella risposta. Se la quantità del trascritto di controllo è inferiore ai numeri sopra indicati, questo significa che le modalità con le quali il prelievo è stato fatto, mandato al laboratorio, e "processato" nel laboratorio rendono il test meno sensibile, o addirittura non interpretabile, nel caso che le copie di ABL siano meno di 10.000. Per la risposta citogenetica si devono esaminare almeno 20 metafasi midollari. Per la FISH si devono esaminare almeno 200 nuclei di leucociti del sangue periferico.

Obiettivi della terapia[modifica | modifica wikitesto]

Gli obiettivi della terapia sono tre, 1) impedire la trasformazione blastica e assicurare un'aspettativa di vita normale, 2) eliminare o ridurre a proporzioni così piccole la popolazione leucemica da consentire al paziente di sospendere senza danno la terapia (cosiddetta guarigione clinica o "treatment-free remission"), 3) assicurare una qualità di vita normale. I primi due obiettivi sono a lungo o lunghissimo termine, quindi è utile stabilire alcuni obiettivi a breve termine, che in qualche misura anticipino i risultati a lungo termine (la vita e la guarigione) e siano di aiuto per regolare la terapia nel tempo. Ci sono degli obiettivi "minimi" (che corrispondono alla definizione di "warning" secondo European LeukemiaNet) e degli obiettivi "ottimali" (che corrispondono alla definizione di risposta ottimale secondo European LeukemiaNet). Se l'obiettivo "minimo" non è raggiunto, la terapia deve essere cambiata. Invece, se l'obiettivo "ottimale" non è raggiunto, la terapia può essere mantenuta o può essere cambiata, per cercare di ottenere una risposta ottimale, valutando i pro e i contro del cambiamento. Obiettivo minimo Obiettivo ottimale Entro 3 mesi Risposta ematologica completa BCR-ABL ≤ 10%, risposta citogenetica maggiore (Ph+ ≤ 35%) Entro 6 mesi BCR-ABL ≤ 10%, risposta citogenetica maggiore (Ph+ ≤ 35%)) BCR-ABL < 1%, risposta citogenetica completa (Ph+ 0) Entro 1 anno BCR-ABL < 1%, risposta citogenetica completa (Ph+ 0) Risposta molecolare maggiore (BCR-ABL ≤ 0.1%) A lungo termine Risposta molecolare maggiore (BCR-ABL ≤ 0.1%)) Risposta molecolare profonda (BCR-ABL ≤ 0.01%)

Obiettivi minimi e ottimali della terapia[modifica | modifica wikitesto]

Gli obiettivi minimi corrispondono alla definizione di "warning" e gli obiettivi ottimali corrispondono alla definizione di "optimal response" secondo European LeukemiaNet. Il monitoraggio dell'efficacia, attraverso il quale si determina il raggiungimento degli obiettivi, si basa sempre di più sulla risposta molecolare (qPCR). La risposta molecolare deve essere fatta sempre su sangue venoso (alternare sangue midollare e sangue venoso è causa di confusione), prelevato in una quantità minima di 10 ml (meglio 20 ml), che deve arrivare al laboratorio il più presto possibile (massimo entro 24 ore).La certificazione LabNet garantissce che il laboratorio operi secondo gli standard internazionali. La risposta deve essere espressa come BCR-ABL% e nella risposta deve essere riportato il numero di copie del gene di controllo (ABL)

Terapia di prima linea[modifica | modifica wikitesto]

Ad oggi sono disponibili 3 TKI: Glivec 400 mg una volta al dì, Tasigna 300 mg due volte al dì, e Sprycel 100 mg una volta al dì. Tasigna e Sprycel sono stati confrontati con il Glivec in studi prospettici condotti dalle rispettive aziende (Novartis e Bristol-Myers Squibb): con entrambi si ottengono risposte ottimali più numerose e più precoci che con Glivec; con entrambi si ottengono più risposte molecolari profonde (MR 4.0 e 4.5); con entrambi il tasso di progressione a fase blastica è marginalmente ridotto; con entrambi la sopravvivenza e la sopravvivenza libera da progressione sono identiche a quelle che si ottengono con il Glivec, anche perché i pazienti che falliscono il Glivec possono essere recuperati cambiando l'inibitore. Quindi, per raggiungere il primo obiettivo (aspettativa di vita normale) la scelta di prima linea può essere il Glivec, in particolare nei casi cosiddetti a basso rischio e negli anziani, riservando gli altri TKI ai casi che falliscono il Glivec. Per raggiungere il secondo obiettivo (guarigione clinica o "treatment-free remission"), e in particolare nei pazienti più giovani e nei casi cosiddetti ad alto rischio, la scelta può essere il Tasigna o lo Sprycel. In ogni modo, la scelta dell'inibitore non dipende solo dall'efficacia, ma anche dagli effetti collaterali e dalle complicazioni. Questi TKI hanno una tossicità molto inferiore a quella dei più comuni farmaci antitumorali. I farmaci si prendono per bocca. Non è mai necessario un ricovero. Vita e attività lavorative non sono che marginalmente alterate. Ciononostante, in molti casi vi sono effetti collaterali o tossici "minori", che non mettono in pericolo la vita, ma che possono influire molto sulla qualità della vita. Tali effetti collaterali "minori" sono un poco più frequenti con il Glivec. Invece, le complicazioni (principalmente cardiovascolari e metaboliche per il Tasigna, pleuro-polmonari per lo Sprycel) sono più frequenti e più significative con i TKI di seconda generazione. Il costo dei tre TKI varia molto da paese a paese. In Italia lo Sprycel costa più del Tasigna e il Tasigna costa più del Glivec. Nel 2017 anche in Italia diventeranno disponibili diverse formulazioni generiche dell'imatinib, che avranno certamente un costo più basso di quello del Glivec.

Terapia di seconda linea[modifica | modifica wikitesto]

Per la terapia di seconda linea ci sono quattro scenari possibili. Primo, il paziente non tollera il primo TKI o sviluppa particolari complicazioni: il TKI deve essere cambiato e si cambia tenendo conto del tipo di effetti tossici del primo TKI e delle caratteristiche del paziente. Secondo, il paziente "fallisce" il primo TKI, cioè gli obbiettivi "minimi" non sono raggiunti: il TKI deve essere cambiato, dall'imatinib a un inibitore di seconda generazione se il primo era l'imatinib, da un inibitore di seconda generazione a un altro, non all' imatinib, se l'inibitore di seconda generazione era il primo. In questo caso, si cambia tenendo conto anche delle caratteristiche della leucemia, in particolare cercando eventuali mutazioni di BCR-ABL. Terzo, con il primo TKI si raggiunge l'obiettivo "minimo" ma non si raggiunge l'obiettivo "ottimale". Quarto, con il primo TKI si raggiunge l'obiettivo "ottimale" ma non si ottiene mai una risposta molecolare sufficientemente profonda (MR 4.0 o 4.5) che è necessaria per fare un tentativo di sospensione della terapia. Nel terzo e nel quarto caso, se il TKI di prima linea è l'imatinib, la terapia può essere cambiata, e si passa a un TKI di seconda generazione, per cercare di ottenere una risposta "ottimale" o, rispettivamente, per cercare di sospendere la terapia, valutando con attenzione i "rischi" e i "benefici" di un cambiamento. Se invece il farmaco di prima linea era già un TKI di seconda generazione, non sappiamo se un cambiamento sia vantaggioso. NON ci sono studi che confrontino in seconda linea un TKI con un altro TKI, quindi non ci sono dati di efficacia, che aiutino a scegliere il TKI di seconda linea, al di là delle mutazioni. La scelta della seconda linea, e ancora di più della terza linea, è frutto di un "compromesso" fra le caratteristiche biologiche del farmaco, i dati della letteratura, la risposta alla prima linea, il tipo di tossicità riscontrata con il farmaco usato in prima linea, le caratteristiche della leucemia (per es. il rischio), e le caratteristiche cliniche del paziente (età, altre malattie, necessità di prendere altre medicine, ecc). La decisione deve essere sempre presa dal medico specialista ematologo e deve essere sempre discussa e condivisa con il paziente, perché le percezioni del paziente, il suo stile di vita, i suoi desideri, e anche i suoi timori, sono altrettanto importanti. Tutto quanto sopra è ancora più importante se e quando si deve considerare il passaggio dalla seconda alla terza linea di terapia. In questo caso, uno specialista molto esperto è assolutamente necessario.

Effetti collaterali della terapia con TKI[modifica | modifica wikitesto]

La maggior parte delle terapie antitumorali prevedevano e prevedono l'impiego di farmaci mal tollerati e molto tossici per periodi di tempo limitati (settimane o mesi). L'applicazione dei TKI alla terapia della LMC ha rappresentato un rivoluzione, perché prevede l'impiego di farmaci ben tollerati e poco tossici per periodi di tempo lunghissimi, tutta la vita. Poiché i TKI inibiscono, più o meno, anche altre tirosino-chinasi, che sono importanti per la vita delle cellule, i TKI possono interferire anche con cellule e con funzioni normali, per cui il livello di attenzione agli effetti collaterali immediati e a quelli a medio-lungo termine deve essere alto, anche per utilizzare al meglio i cinque farmaci disponibili, che hanno profili di tossicità parzialmente diversi. Saperli scegliere e saperli alternare è molto importante per la qualità di vita del paziente, per evitare complicazioni e per assicurare il massimo dell'efficacia. In teoria non esistono controindicazioni assolute alla terapia con TKI, ma in caso di importanti malattie cardiache, polmonari, epatiche, renali, gastrointestinali, cutanee, immunitarie, ecc., la scelta del TKI e della dose di TKI è delicata e richiede condivisione tra il medico ematologo, gli altri specialisti e il medico di famiglia. L'imatinib (Glivec oggi, Glivec e generici domani) è il farmaco per il quale abbiamo maggiori informazioni, su molte migliaia di pazienti, per molti anni, più di dieci. L'imatinib ha diversi effetti collaterali, principalmente astenia, stanchezza, ritenzione di liquidi con edemi superficiali, dolori muscolari e articolari, ma non sono segnalate complicazioni importanti a lungo termine. Molto più piccolo è il numero dei pazienti che sono stati trattati con Tasigna o con Sprycel, e per un minor numero di anni: quindi di questi due farmaci sappiamo "meno". Sappiamo che il Tasigna può facilitare complicazioni cardiovascolari, in particolare arteriose, coronariche e periferiche, e metaboliche (colesterolo e glicemia), e che lo Sprycel può essere causa di versamenti pleurici e può facilitare complicazioni polmonari (ipertensione arteriosa polmonare). Del Bosulif si hanno ancora pochi dati, ma si sa che è causa frequente di diarrea e di alterazione degli enzimi epatici. Molto piccolo è anche il numero dei pazienti trattati con Iclusig, ma è già chiaro che alla dose attualmente registrata di 45 mg una volta al dì l'Iclusig favorisce la comparsa di molte complicazioni cardiovascolari, in particolare trombotiche arteriose, tanto che si stanno testando dosi più basse, 30 e anche 15 mg al dì.

L'entità dei "fastidi", cioè degli effetti collaterali, è valutata soggettivamente dal paziente. L'indicazione al cambio di terapia non dipende solo dalla valutazione della tossicità, ma anche dalla valutazione dell'efficacia. Se con un TKI si ottiene una risposta ottimale, anche a prezzo di qualche disturbo, di qualche interruzione e di una riduzione della dose, sarebbe bene continuare con quel TKI. Ma se con un TKI si ottiene solo una risposta minima, a prezzo di effetti collaterali, e dovendo ridurre la dose, allora è consigliabile provare un altro TKI.

Interazioni dei TKI[modifica | modifica wikitesto]

Molti farmaci possono interferire metabolicamente con i TKI, sia potenziandoli (e quindi aumentandone anche la tossicità), sia depotenziandoli, e quindi riducendone l'efficacia. Inoltre, i TKI possono potenziare o depotenziare altri farmaci importanti, tra gli altri i farmaci anticoagulanti orali.

Cosa succede se gli inibitori delle tirosino-chinasi non funzionano più? Succede raramente, ma può succedere. I vecchi chemioterapici, l'Oncocarbide in particolare, possono servire a controllare la leucemia nel breve. In alcuni casi può tornare utile il ritorno al vecchio interferon-alfa. Ma il rischio di progressione alla fase blastica è elevato, e richiede che si prenda in forte considerazione il trapianto di midollo, allogenico, da donatore famigliare o non consanguineo.

Interferone-alfa[modifica | modifica wikitesto]

L'interferone-alfa è stato il primo farmaco che ha chiuso l'era dei vecchi chemioterapici, alla fine del secolo scorso. Ora è stato soppiantato completamente dai TKI, ma può tornare utile in alcuni casi, in particolare per sostituire i TKI in corso di gravidanza. Inoltre, sono in corso studi per verificare se associando TKI e interferon si possono migliorare i risultati a lungo termine, in particolare se si può aumentare il numero di pazienti che possono provare a sospendere i TKI.

Trapianto di midollo[modifica | modifica wikitesto]

Il trapianto di midollo, cioè di cellule staminali emopoietiche allogeniche (da donatore), introdotto alla fine degli anni 70, è stato fino a 10 anni fa la terapia di scelta della LMC: era l'unico modo per guarire il paziente dalla LMC. Purtroppo il trapianto aveva molte limitazioni, in particolare l'età del paziente e la disponibilità di un donatore, ed era gravato da un'elevata mortalità. Oggi il trapianto può essere fatto anche negli anziani, e c'è una scelta molto più ampia di donatori, familiari identici, familiari aploidentici, non consanguinei, ecc. Ma mortalita e morbidità (cioè le complicazioni del post-trapianto) sono ancora considerevoli, il che fa del trapianto uno strumento da usare solo in caso di resistenza ai TKI. L'eventuale indicazione al trapianto deve essere data da un Centro altamente specializzato, per la LMC e per il trapianto.

Remissione e controllo della malattia[modifica | modifica wikitesto]

Il controllo "perpetuo" della LMC con l'uso dei TKI è possibile per più dell'80% dei pazienti. La possibilità di sospendere la terapia senza avere una ricaduta molecolareriguarda invece un numero limitato di pazienti. La scomparsa totale delle cellule BCR-ABL+ non è invece possibile perché alcune cellule leucemiche BCR-ABL+ si trovano in uno stato quiescente che le rende insensibili ai TKI. Quando un paziente ottiene una risposta molecolare profonda stabile, si può fare un tentativo di sospensione alle seguenti condizioni, a) almeno 4 anni di terapia con TKI, b) una risposta molecolare almeno 4.0, stabile per almeno 1 anno, c) un monitoraggio mensile della qPCR in un laboratorio accreditato, e, d) solo sotto il controllo di uno specialista ematologo. Si calcola che almeno il 25% dei pazienti in cura con imatinib possa fare un tentativo di sospensione, e si prevede che la percentuale possa aumentare sensibilmente con un uso più esteso dei TKI di seconda generazione. Dopo la sospensione circa la metà dei pazienti restano in remissione molecolare, circa metà "ricadono", cioè ripositivizzano la qPCR. I pazienti che ricadono tornano alla terapia che era stata sospesa e tornano alla stessa remissione molecolare. I pazienti che non arrivano ad ottenere una risposta molecolare profonda stabile, che è necessaria per provare a sospendere le cure, devono invece continuare lo stesso TKI alla stessa dose, ma per essi si stanno studiando altre strategie per limitare la terapia senza pregiudicarne l'efficienza.

Decorso e prognosi[modifica | modifica wikitesto]

In assenza di terapia mirata le LMC sono destinate a progredire dalla fase cronica a quella blastica. Prima dell'avvento delle attuali terapie, in alcuni casi la malattia tendeva a rimanere a lungo cronica ed era più responsiva ai farmaci, mentre in altri tendeva a progredire più rapidamente con minore risposta ai farmaci. I primi casi si definiscono "a basso rischio", i secondi casi si definiscono "ad alto rischio". Il concetto di rischio si è sviluppato molti anni fa, quando la LMC era curata con farmaci chemioterapici ed era sempre fatale. Il paziente a basso rischio viveva da 6 a 10 anni, il paziente ad alto rischio viveva da 2 a 5 anni: una grande differenza. Oggi il concetto di rischio è mantenuto, ma ha un significato diverso: il paziente a basso rischio risponde alla terapia nel 95-100% dei casi e ha una sopravvivenza a 10 anni vicina al 100%, rispetto a quella attesa per la sua età. Il paziente ad alto rischio risponde alla terapia nel 70-80% dei casi e ha una sopravvivenza a 10 anni tra l'80% e il 90%. Il "rischio" si valuta alla diagnosi usando formule matematiche più o meno complicate che tengono conto di alcune caratteristiche del paziente e della leucemia: l'età, le dimensioni della milza, il numero delle piastrine, la percentuale di cellule blastiche, di eosinofili e di basofili nel sangue. Ci sono quattro classificazioni di rischio (Tabella 1); quella più nota e più usata è quella di Sokal, secondo la quale la percentuale di pazienti ad alto rischio è compresa fra il 20% e il 25%. C'è un altro elemento di alto rischio, che è indipendente da quelli elencati nella Tabella 1: la presenza di altre alterazioni cromosomiche nelle cellule Ph+. La determinazione del rischio, comunque sia definito, è importante perché costituisce un elemento di guida alla terapia: l'alto rischio può "meritare" una strategia terapeutica diversa dal basso rischio.

Tabella 1: Le quattro classificazioni del rischio, alla diagnosi.


Sokal: Esp 0.0116 x (età-43.4) + 0.0345 x (milza - 7.51) + 0.188 x ((piastrine/700) 2 - 0.563) + 0.088 x (blasti - 2.10).

Rischio basso <0.8, rischio intermedio 0.8-1.2, rischio alto > 1.2 EURO: 0.666 quando età ≥ 50 + (0.042 x milza) + 1.0956 quando piastrine > 1500 + (0.0584 x blasti) + 0.20399 quando basofili > 3% + (0.0413 x eosinofili) x 100. Rischio basso ≤ 780, rischio intermedio 781-1480, rischio alto > 1480 EUTOS: (milza x 4) + (basofili x 7). Rischio basso ≤ 87, rischio alto > 87 Nuovo EUTOS LTS: 0.0025 x (età/10) 3 + (0.0615 x milza) + (0.1052 x blasti) + (0.4104 x (piastrine/1000)-0.5). Rischio basso ≤ 1.5680, rischio intermedio 1.5680-2.2185, rischio alto > 2.2185


età in anni; milza in cm dall'arco costale; piastrine x 1000; blasti, eosinofili e basofili in % (nel sangue)


Studi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Per meglio comprendere la portata dei cambiamenti indotti da imatinib nella terapia e prognosi della LMC, è utile riassumere brevemente quali sono stati gli approcci terapeutici utilizzati per la LMC nel passato e con quali risultati.

L'idrossiurea fu introdotta negli anni '70 e sostituì il busulfan per la sua maggior maneggevolezza nel controllo della soppressione midollare e per la mancanza di tossicità polmonare. Negli anni '80 fu sperimentato nei pazienti affetti da LMC l'uso di interferone – alfa (INFa) e per tutta la decade passata schemi contenenti INFa hanno costituito la terapia di prima linea per la maggior parte dei pazienti. L'uso dell'INFa induce una risposta ematologica completa nell'50-70% dei pazienti e una risposta citogenetica (definita come una % di cellule midollari Ph+ inferiore al 35%) nel 10-20% dei casi.

Questo significa che sia l'INFa, sia tutti i farmaci che l'avevano preceduto non erano in grado di ripristinare un'emopoiesi normale nella maggior parte dei pazienti trattati. Inoltre la terapia con INFa è gravata da alcuni effetti collaterali anche importanti: sintomi simil influenzali, calo ponderale e, meno frequentemente, diarrea, stomatite e neurotossicità che si presenta con depressione e deficit mnesici.

Gli agenti alchilanti e l'INFa non hanno comunque un effetto curativo sulla LMC, riuscendo tutt'al più a ritardare di alcuni mesi l'inevitabile evoluzione verso la crisi blastica. Fino ad oggi le speranze di un approccio eradicante sono state riposte nel trapianto allogenico di cellule midollari. Questa metodica è però gravata da tossicità gravi, anche mortali e anche a lungo termine; ad esempio il rischio acuto (30-60 giorni) di mortalità legata al trapianto varia dal 10% al 30-40% a seconda di vari fattori quali l'età del paziente, la fase della malattia, il tipo di trapianto (da donatore consanguineo o no). Inoltre questa terapia è proponibile, data la tossicità insita nella terapia, solo a pazienti giovani, di età inferiore a 50-55 anni nel caso di trapianto da familiare e a 40-45 anni nel caso in cui il donatore non sia consanguineo, e nei casi in cui sia presente un donatore compatibile. Tenendo conto anche che l'età media di insorgenza della LMC è di 45-50 anni, risulta evidente come questa terapia sia comunque proponibile solo ad una minoranza di pazienti. Nel complesso sia l'uso di IFNa che il trapianto di midollo non avevano modificato in maniera sostanziale la mortalità nella LMC, che uccideva almeno metà dei pazienti colpiti entro 2-3 anni dalla diagnosi.

I primi studi clinici con imatinib iniziarono nella seconda metà del 1998 negli USA e nella prima metà del 1999 in Italia e in altri paesi europei. I primi risultati non tardarono a confermare le aspettative sorte dopo i test in laboratorio: nella maggior parte dei pazienti trattati i valori dell'emocromo si normalizzavano, se elevati, entro 2-4 settimane. Ma il risultato più importante arrivò dopo alcuni mesi. Infatti già a tre-sei mesi dall'inizio della terapia circa la metà dei pazienti mostrava una risposta citogenetica, generalmente completa (12). Questo risultato non era mai stato raggiunto nei precedenti 15 anni di tentativi. La percentuale di pazienti in risposta citogenetica saliva poi ulteriormente nei successivi mesi fino a raggiungere un valore di circa 70-80% (13).

Va inoltre ricordato che questi pazienti, seppure in fase cronica, non erano trattati alla diagnosi, bensì dopo diversi anni (mediamente tre) dalla diagnosi e dopo aver fallito la terapia con interferone. Uno studio effettuato successivamente ha esaminato pazienti trattati con imatinib alla diagnosi e confrontati con un gruppo di controllo trattato con interferone: in questa popolazione la percentuale di risposte citogenetiche arriva fino all'85% (14), all'incirca 5 volte più alto di quanto raggiunto con la miglior terapia precedente. Le risposte ottenute con imatinib hanno anche retto alla prova del tempo: infatti a 5 anni di distanza dall'inizio della terapia nel primo protocollo per cui esistono dati disponibili, oltre 80% dei pazienti (83% per la precisione[15]) che avevano ottenuto risposta citogenetica nei primi 3-6 mesi di trattamento mantiene tale risposta, e il 94% dei pazienti in risposta citogenetica completa è vivo (15). Questi risultati vanno valutati considerando che questi pazienti avevano, in base al decorso della malattia in era pre-imatinib, un'aspettativa di vita non superiore a 2-3 anni. È anche possibile calcolare il rischio annuo di progressione della malattia, che è compreso tra 1 e 2% nei pazienti con risposta citogenetica completa (14). Questo rischio è talmente basso da non penalizzare l'aspettativa di vita dei pazienti che hanno ottenuto una risposta citogenetica completa e che la hanno mantenuta per due anni. Questi pazienti infatti hanno la stessa aspettativa di vita di una persona normale, secondo quanto riportato in uno studio indipendente, a coordinazione italiana, effettuato su 832 pazienti affetti da LMC seguiti in tutto il mondo (14).

Gli effetti collaterali causati da imatinib sono risultati assai contenuti: essi consistono principalmente in edemi dovuti ad alterazioni nella permeabilità dei piccoli vasi, crampi muscolari e rash cutanei. L'entità di questi effetti collaterali è però assai contenuta e meno del 5% dei pazienti mostra tossicità di grado “medio o severo”. Altri effetti meno frequenti sono la comparsa di epatotossicità (in genere temporanea), ginecomastia secondaria a diminuita produzione di testosterone (16), riduzione della pigmentazione cutanea.

Risultati meno positivi si ottengono invece in pazienti trattati in fase di leucemia acuta (LMC in crisi blastica e LLA Ph+): mentre i tassi di risposta iniziale sono simili a quelli riportati qui sopra, la durata di queste risposte è in genere limitata ad alcuni mesi, non più di sei in genere, e seguita dallo sviluppo di resistenza a imatinib (17). Il fenomeno della resistenza ha rappresentato una sfida notevole dal punto di vista scientifico, e nel giro di pochi anni sono stati individuati i principali meccanismi che causano resistenza: amplificazione genica o mutazioni di BCR/ABL (3). In altre parole, la centralità di Bcr/Abl in questa patologia si riconferma anche per ciò che riguarda lo sviluppo di resistenza: si selezionano cioè cellule che producono maggiori quantità di proteina Bcr/Abl o che ne producono di un tipo modificato, contro la quale imatinib non è più attivo.

Va però detto che attualmente il problema della resistenza a imatinib è molto diminuito in frequenza per quanto riguarda la LMC, dato che i pazienti vengono trattati alla diagnosi, in fase cronica. Esso rappresenta invece un problema molto importante nella gestione dei pazienti con LLA Ph+. In questi ultimi l'uso di imatinib alla diagnosi (invece che alla recidiva) sembra consentire risultati migliori (17). Inoltre la disponibilità di nuove molecole, detti TKI di seconda generazione (quali bosutinib, dasatinib, nilotinib) sarà sicuramente di grande utilità nella gestione di questi pazienti. Un nuovo TKI, ponatinib, mostra attività anche contro la mutazione T315I, che genera resistenza a tutti gli TKI.

Il trapianto di midollo è oggi limitato ai casi che non rispondono ai TKI e che evolvono in fase avanzata.

Studi a lungo termine hanno inoltre stabilito che la terapia dell LMC è talmente efficace da dare ai pazienti un'aspettativa di vita normale, contro i 2-3 anni dell'era "pre-imatinib" (18-20).

LMC e gravidanza[modifica | modifica wikitesto]

I TKI non sono "genotossici", cioè non danneggiano gli ovociti e gli spermatozoi, ma sono embriotossici. Quindi, dopo la fecondazione, a contatto con l'embrione, specie durante il primo trimestre di gestazione, quando cominciano a formarsi gli organi del bambino, possono determinare la comparsa di malformazioni anche gravi. Un problema paterno quindi non sussiste. Il problema è esclusivamente materno, perché i TKI possono attraversare la placenta e danneggiare l'embrione e il feto, causando malformazioni. Durante la terapia con qualunque TKI è quindi assolutamente sconsigliato iniziare o condurre una gravidanza. Ma nella realtà ci sono molti scenari possibili, dove il medico può consigliare e aiutare la paziente a decidere e programmare la gravidanza: • Un primo scenario è quello di una donna nella quale si fa diagnosi di LMC a gravidanza iniziata; in alcuni di questi casi è possibile portare a termine la gravidanza senza impiegare subito un TKI, usando interferon e anche Oncocarbide. • Un secondo scenario è quello di una donna che ha iniziato la gravidanza mentre era in trattamento con un TKI: un'eventualità che non dovrebbe mai verificarsi. In questo caso, alla positività del test di gravidanza, va immediatamente sospeso il farmaco e contattato urgentemente l'ematologo. Questi valuterà il caso specifico in funzione della situazione della LMC, della risposta alla terapia, del tipo di farmaco prescritto, e della settimana di gestazione. La paziente sarà informata dei rischi e problemi riguardanti sia il figlio (rischi di malformazioni) che la madre stessa (controllo della malattia), oltre che sulle modalità per cercare di portare a termine la gravidanza. • Un terzo scenario, il più frequente, è quello della donna che accetta di convivere con la LMC e con i TKI, ma vuole avere figli. In questo caso, bisogna cercare di ottenere una risposta molecolare almeno maggiore, meglio se profonda, verificare che sia stabile, che duri almeno due anni, provare a sospendere il TKI, e monitorare mensilmente BCR-ABL: se BCR-ABL rimane basso e stabile, autorizzare la gravidanza, e continuare a monitorare. • Ma un quarto scenario è quello di una donna che non riesce ad ottenere una risposta molecolare sufficientemente profonda e sufficientemente stabile, o che ha un'immediata ripresa molecolare dopo la sospensione del TKI, ma che vuole ugualmente la gravidanza. In alcuni di questi casi, una gravidanza può essere ugualmente programmata, prevedendo l'impiego dell'interferon e talora ricorrendo all' Oncocarbide. In conclusione, la paternità è "sempre" possibile, la maternità non è sempre possibile e va programmata in stretta collaborazione con l'ematologo, il ginecologo e il neonatologo.

Note[modifica | modifica wikitesto]


Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

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  16. C Gambacorti-Passerini, L Tornaghi, F Cavagnini, P Rossi, F Pecori-Giraldi, L Mariani, N Cambiaghi, E Pogliani, G Corneo, L Gnessi. Gynecomastia in men with chronic myeloid leukemia after imatinib. Lancet, 361, 1954-56, 2003.
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  18. Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, Redaelli S, Ceccon M, Mologni L, Messa C, Guerra L, Giudici G, Sala E, Mussolin L, Deeren D, King MH, Steurer M, Ordemann R, Cohen AM, Grube M, Bernard L, Chiriano G, Antolini L, Piazza R. Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients. J Natl Cancer Inst. 2014 Feb;106(2):djt378. doi:10.1093/jnci/djt378.
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