Isoniazide

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Isoniazide
formula di struttura
modello molecolare
Nome IUPAC
Piridina-4-carboidrazide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C6H7N3O
Massa molecolare (u) 137,139 g/mol
Numero CAS 54-85-3
Numero EINECS 200-214-6
Codice ATC J04AC01
PubChem 3767
DrugBank DB00951
SMILES C1=CN=CC=C1C(=O)NN
Proprietà chimico-fisiche
Temperatura di fusione 170-174 °C
Proprietà termochimiche
Categoria farmacoterapeutica Antitubercolari
Dati farmacocinetici
Emivita 0,5-1,6 ore (acetilatori veloci), 2-5 ore (acetilatori lenti)
Escrezione Renale (principale=75-95%), fecale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H 302 - 315
Consigli P ---[1]

L'isoniazide è il principale antibiotico antitubercolare; agisce inibendo la sintesi degli acidi micolici, componenti essenziali della parete cellulare del batterio Mycobacterium tuberculosis. Fu sintetizzata per la prima volta nel 1912[2] ma la sua attività antibiotica fu scoperta solo nel 1951 e ben tre industrie farmaceutiche tentarono senza successo di brevettarla[3] . La principale di esse era la Roche, che lanciò un farmaco a base di isoniazide, il Rimifon, nel 1952. L'introduzione in clinica dell'isoniazide permise, per la prima volta, di considerare la tubercolosi una patologia curabile.

Non viene mai usata da sola nel trattamento della tubercolosi per evitare l'insorgenza, altrimenti rapida, di forme di resistenza. L'isoniazide ha anche proprietà antidepressive, ed è stata una dei primi antidepressivi scoperti.

L'isoniazide è disponibile in compresse, sciroppi e forme iniettabili (intramuscolari o endovenose). L'isoniazide è disponibile in tutto il mondo, è economica e generalmente ben tollerata. È prodotta a partire dall'acido isonicotinico, il quale è ottenuto dalla 4-metil-piridina.[4]

Sintesi[modifica | modifica wikitesto]

L'isoniazide può essere sintetizzata mediante idrolisi basica della 4-ciano-piridina a dare l'ammide, seguita dalla sostituzione dell'ammoniaca con idrazina.[5]

Preparation of isoniazid.png

Meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

L'isoniazide è un profarmaco e deve essere attivato dall'azione da un enzima catalasi perossidasi che nel M. tuberculosis è chiamato KatG.[6] KatG accoppia l'acido isonicotinico in forma esterificata, derivato dall'attivazione dell'isoniazide, con il NADH per formare un complesso acile-NADH. Questo complesso lega saldamente la enoil-ACP reduttasi nota come InhA, in questo modo bloccando l'azione dell'Acido grasso sintasi. Questo processo inibisce la sintesi di acido micolico, necessario per la parete cellulare dei micobatteri. L'attivazione di KatG produce diversi radicali, tra cui monossido di azoto[7] che si è dimostrato importante anche nell'azione di un altro profarmaco antimicobatterico: il PA-824.[8]

L'isoniazide ha attività battericida nei micobatteri in rapida replicazione mentre è batteriostatico nei micobatteri a lenta crescita.

L'isoniazide, inoltre, si comporta da induttore enzimatico a livello del citocromo P450 epatico.[9]

Metabolismo[modifica | modifica wikitesto]

L'isoniazide raggiunge la concentrazione terapeutica nel plasma e nel liquido cerebrospinale. Il farmaco è metabolizzato dall'enzima N-acetil transferasi epatico e l'efficacia dell'acetilazione varia a seconda della razza. Esistono, infatti, due forme dell'enzima, e a seconda della forma espressa dall'individuo si distinguono:

  • acetilatori veloci che metabolizzano velocemente il farmaco (più comuni tra giapponesi ed eschimesi);
  • acetilatori lenti che metabolizzano il farmaco in più ore, diventando fortemente suscettibili agli effetti collaterali.

Ne segue che la curva che descrive l'emivita del farmaco nella popolazione avrà andamento bimodale con picchi ad una e tre ore. I metaboliti sono escreti per via renale ma la dose prescritta in genere non necessita di correzioni nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Dosaggio[modifica | modifica wikitesto]

La dose standard di isoniazide negli adulti è di 5 mg per chilo per giorno. Se prescritta in modo non continuativo (due o tre volte la settimana, possibilità non remota nei paesi ove la TBC è oggi più diffusa) la dose è di 15 mg/chilo. Il dosaggio può essere ridotto negli acetilatori lenti onde evitare gli effetti tossici. La dose raccomandata per i pazienti in età pediatrica è compresa tra gli 8 ed i 12 mg/chilo/die.[10]

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Occorre cautela e monitoraggio stretto nei pazienti con insufficienza epatica, renale e predisposta a neurotossicità (gravide, diabetici, infetti da HIV) in cui gli effetti collaterali possono essere più gravi; Gli effetti indesiderati si manifestano a livello:

  • Sistemico: esantema, febbre;
  • Epatico: necrosi multifocale a ponte che determina ittero e che risulta più frequente in pazienti con malattia epatica da HBV e Alcol; va monitorata con le Transaminasi ematiche;
  • Sistema Nervoso: nevrite periferica per carenza farmaco indotta della vitamina B6 o Piridossina (ne induce il metabolismo perché sono analoghi) che determina parestesie ai piedi e alle mani, più raramente nevrite e atrofia ottica, contrazioni muscolari, atassia, torpore e ed encefalopatia tossica. La neuropatia è stata attribuita ad una reazione tra isoniazide e vitamina B6 che dà origine ad un derivato idrazonico. La vitamina B6 è un cofattore di enzimi coinvolti nella biosintesi di neurotrasmettitori, per cui un suo deficit si traduce in effetti indesiderati di tipo neurologico.Per prevenire questo tipo di tossicità i pazienti assumono opportune dosi di vitamina B6.
  • Articolare: Artralgie bilaterali alle ginocchia e ai gomiti, patologia alle articolazioni interfalangee prossimali;

Nei pazienti che assumono la Fenitoina questa devo essere monitorata nel sangue perché l'isoniazide ne determina una riduzione del metabolismo e quindi ne deve essere adeguato il dosaggio;

Nei Pazienti HIV positivi trattati con terapia combinata le Rifamicine risultano più tossiche;

Terapia antimicobatterica[modifica | modifica wikitesto]

Nelle aree in cui il micobatterio è sensibile:

Nelle Aree di resistenza o nei soggetti che non possono essere curati con i farmaci di prima linea:

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 07.09.2012
  2. ^ Hans Meyer, Josef Mally, On hydrazine derivatives of pyridine carbonic acids, in Monatshefte Chemie verwandte Teile anderer Wissenschaften, vol. 33, nº 4, 1912, pp. 393–414, DOI:10.1007/BF01517946. [1]
  3. ^ Hans L Rieder, Fourth-generation fluoroquinolones in tuberculosis, in The Lancet, vol. 373, nº 9670, 2009, pp. 1148–1149, DOI:10.1016/S0140-6736(09)60559-6.
  4. ^ Shinkichi Shimizu, Nanao Watanabe, Toshiaki Kataoka, Takayuki Shoji, Nobuyuki Abe, Sinji Morishita, Hisao Ichimura, Pyridine and Pyridine Derivatives, in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, New York, John Wiley & Sons, 2007.
  5. ^ T. P. Sycheva, T. N. Pavlova, M. N. Shchukina, Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine, in Pharmaceutical Chemistry Journal, vol. 6, nº 11, 1972, pp. 696–698, DOI:10.1007/BF00771896.
  6. ^ J. Suarez, K. Ranguelova, A. A. Jarzecki, J. Manzerova, V. Krymov, X. Zhao, An Oxyferrous Heme/Protein-based Radical Intermediate Is Catalytically Competent in the Catalase Reaction of Mycobacterium tuberculosis Catalase-Peroxidase (KatG), in Journal of Biological Chemistry, vol. 284, nº 11, 2008, pp. 7017–7029, DOI:10.1074/jbc.M808106200.
  7. ^ G. S. Timmins, S. Master, F. Rusnak, V. Deretic, Nitric Oxide Generated from Isoniazid Activation by KatG: Source of Nitric Oxide and Activity against Mycobacterium tuberculosis, in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 48, nº 8, 2004, pp. 3006–3009, DOI:10.1128/AAC.48.8.3006-3009.2004.
  8. ^ R. Singh, U. Manjunatha, H. I. M. Boshoff, Y. H. Ha, P. Niyomrattanakit, R. Ledwidge, PA-824 Kills Nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by Intracellular NO Release, in Science, vol. 322, nº 5906, 2008, pp. 1392–1395, DOI:10.1126/science.1164571.
  9. ^ Pharmacology, Harvey 4th edition, novembre 2009.
  10. ^ Helen McIlleron, Marianne Willemse, Cedric J. Werely, Gregory D. Hussey, H. Simon Schaaf, Peter J. Smith, Isoniazid Plasma Concentrations in a Cohort of South African Children with Tuberculosis: Implications for International Pediatric Dosing Guidelines, in Clinical Infectious Diseases, vol. 48, nº 11, 2009, pp. 1547–1553, DOI:10.1086/598192.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. Mc Graw Hill. Online Version

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

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