Chinoloni

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Struttura di tutti gli antibiotici chinolonici; il residuo R di solito è una piperazina. Se l'anello fenolico contiene un atomo di fluoro (in rosso), la molecola prende il nome di fluorochinolone

I chinoloni sono farmaci ad uso locale e sistemico di origine sintetica che sono stati recentemente introdotti nell'uso clinico. La loro scoperta risale, infatti, alla fine degli anni cinquanta. Un gruppo di ricerca, durante la sintesi della clorochina, isolò un composto chinolonico, avente proprietà antibatterica. Nell'uso comune vengono definiti antibiotici ma, in senso stretto, non potrebbero essere inclusi in questa classe perché non sono molecole di origine naturale ma solo di sintesi.

La maggior parte dei chinoloni utilizzati correntemente in medicina appartengono ad un sottogruppo chiamato fluorochinoloni, che si distinguono dai primi per la presenza di una sostituzione sull'anello chinolinico al carbonio in posizione 6 con un atomo di fluoro.

A seconda del loro spettro d'azione e del loro sito d'azione, vengono divisi in appartenenti a:

  • I generazione: attivi contro batteri Gram negativi non particolarmente resistenti, usati esclusivamente per le infezioni delle vie urinarie;questo
  • II generazione: attivi contro batteri Gram negativi, anche resistenti come la Pseudomonas aeruginosa, usati per lo più nelle infezioni delle vie urinarie ma, in alcuni casi, anche per infezioni sistemiche;
  • III generazione: attivi anche contro parecchi batteri Gram positivi, usati soprattutto contro le infezioni sistemiche.
  • Ultima generazione: attivi contro Gram negativi; migliore attività contro Gram positivi; non inibiscono il CYP1A2.

Proprietà Acido - base.[modifica | modifica wikitesto]

Le proprietà acido - base influenzano in modo significativo l'azione dei chinoloni, il loro uso sistemico o locale e la loro farmacocinetica (volume di distribuzione, biodisponibilità, emivita).

Prendiamo ad esempio l'acido nalidissico, in alto: l'unico gruppo ionizzabile è il gruppo carbossilico COOH, che ha proprietà acide. Questo gruppo, al pH del sangue, sarà in forma deprotonata, quindi nella forma anionica COO-. Di norma, anioni e cationi hanno bassissima tendenza a passare le membrane cellulari poiché hanno un certo grado di idrofilia. Pertanto, vista questa proprietà, l'acido nalidissico è usato come disinfettante ad azione locale.

Un altro esempio è la ciprofloxacina: presenta sempre il gruppo acido COOH ma ha anche un gruppo base NH sull'anello laterale, con proprietà basiche. A pH fisiologico entrambi i gruppi saranno ionizzati e quindi non vi sarà una carica prevalente sull'altra: è quindi uno zwitterione e può permeare senza alcun problema le membrane cellulare ed è ben assorbita. Per questo motivo i chinoloni di 2 generazione hanno ampia azione sistemica e ottime caratteristiche farmacocinetiche.

Quindi, in generale, le proprietà acido base sono da tenere in considerazione per determinare la quantità di farmaco che esplica la sua azione terapeutica

Meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

Tutti i composti chinolonici inibiscono l'azione di due enzimi appartenenti alla classe delle topoisomerasi; l'enzima girasi e la topoisomerasi IV; entrambi sono coinvolti nell'isomerizzazione spaziale dell'alfa-elica (DNA girasi) e nel mantenimento della separazione tra il filamento stampo e il filamento inerte nel processo di replicazione batterica. La DNA girasi o la topoisomerasi IV tagliano il doppio filamento di DNA circolare, rompendolo grazie ad un attacco nucleofilo sull'ossidrile tirosinico del ponte diesterico, lo avvolgono in senso levogiro e poi risaldano il filamento.

Nei batteri Gram positivi interagisce specificamente con la topoisomerasi IV che separa i due filamenti di DNA nella fase di replicazione.

Questi enzimi sono presenti sia nelle cellule batteriche sia in quelle di tutti i mammiferi in isoforme piuttosto conservate, il basso grado di tossicità di queste molecole deriva, prettamente, dal diverso grado di affinità che hanno le topo-isomerasi batteriche con i chinoloni e i fluorochinoloni.

A causa del loro meccanismo d'azione i fluorochinoloni sono utili nel trattamento di patologie causate da Gram+, Gram-, Chlamidye, Ricketsie ed alcuni Mycoplasmi (eccetto M. bovis e M. hyopneumoniae). È utile nel trattamento di patologie a carattere zoonosico, come la brucellosi.

I fluorochinoloni non devono essere utilizzati né in bambini sotto i 12 anni di età né in cani di piccola stazza e gatti sotto gli 8 mesi di età o cani di grossa stazza sotto i 13-14 mesi di età; questo perché le suddette molecole presentano una notevole tossicità verso la cartilagine di accrescimento (diafisaria ed epifisaria) provocandone la prematura ossificazione. In medicina veterinaria l'utilizzo di queste molecole in animali troppo giovani può portare a dover sacrificare l'animale. È opportuno evitare la somministrazione contemporaneamente a teofillina o altri farmaci utili in diffusi processi infettivi.

I chinoloni sono inibitori di un emoproteina detta CYP1A2 e quindi rallentano la metabolizzazione di molecole o farmaci substrato di questo citocromo.

Questi tipi di antibiotico formano sali poco solubili con ioni magnesio, ferro, calcio, zinco e alluminio. L'assunzione dei sali di questi metalli diminuisce la biodisponibilità orale dello stesso antibiotico.

Derivati di prima generazione[modifica | modifica wikitesto]

Capostipite è l'acido nalidixico, appartenente alla I generazione: usato solo contro infezioni urinarie di sicura origine batterica di tipo Gram negativa; ha azione antipiretica paragonabile all'acido acetilsalicilico. La posologia prevede somministrazione iniziale di 4g al dì, in dosi suddivise per due settimane, per via orale; poi 2g al dì. Vi sono anche acido pipemidico e flumechina

Derivati di seconda generazione[modifica | modifica wikitesto]

Grazie ad un derivato piridopirimidinico dell'acido nalidixico cioè l'acido pipemidico, l'azione dei chinoloni di II generazione sono attivi su batteri del genere Pseudomonas. L'acido pipemidico è difatti circa 10 volte più potente dell'acido nalidissico e richiede dosaggi molto inferiori come 800 mg/die.

Studi successivi hanno portato all'introduzione di un atomo di fluoro al carbonio 6, che conferisce alla molecola importanti caratteristiche:

  • resistenza metabolica: aumenta l'azione contro infezioni sistemiche e l'escrezione in forma non modificata nelle urine;
  • incrementa la potenza: diminuzioni della posologia;
  • amplia lo spettro d'azione: anche contro batteri Gram negativi molto resistenti.

Raramente si verificano reazioni allergiche e shock anafilattici; inoltre, non inducono resistenza nei batteri attraverso i plasmidi. Tra le molecole appartenenti a questa classe, la ciprofloxacina è la più attiva mentre l'ofloxacina ha la migliore farmacocinetica.

Derivati di terza generazione[modifica | modifica wikitesto]

In questi derivati di sintesi, oltre all'atomo di fluoro in 6, l'aggiunta di un sostituente eterociclico in posizione 7 migliora la farmacocinetica e amplia lo spettro anche ai Gram positivi. Importante è stata anche la sostituzione sull'atomo di azoto 1 del gruppo etilico con un gruppo ciclopropilico.

Fenomeni di resistenza[modifica | modifica wikitesto]

La resistenza ai chinoloni è dovuta principalmente a: 1.Mutazioni puntiformi del gene della girasi 2.Mutazioni nei geni che codificano per le porine, proteine di membrana mediante le quali i chinoloni penetrano nei batteri Gram negativi. 3.Mutazioni che riducono i lipopolisaccaridi

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Problemi neurologici[modifica | modifica wikitesto]

- Un recente studio[1] ha evidenziato la possibile connessione causale tra l'assunzione per via sistemica di fluorochinoloni e l'insorgenza di neuropatie periferiche, tra le quali anche la Sindrome di Guillain-Barré, che costituisce una sindrome neurologica spesso invalidante e, in alcuni casi, persino letale. In particolare, lo studio riporta come su 46.257 segnalazioni di eventi avversi determinati dall'assuzione di fluorochinoloni, vi siano stati complessivamente 539 casi di neuropatia periferica, con una incidenza del 9% per i casi di Sindrome di Guillain-Barré.

Problemi muscoloscheletrici[modifica | modifica wikitesto]

- Uno studio del 1997[2] condotto presso l'Università di Vienna segnala che i fluorochinoloni ciprofloxacina e ofloxacina potrebbero avere degli effetti dannosi sulla cartilagine umana. I risultati degli esperimenti condotti hanno mostrato, in vitro, una condrotossicità sulla cartilagine umana (necrosi dei condrociti verificata al microscopio elettronico).

- tendiniti (inclusa la possibilità di rottura spontanea del tendine di Achille, anche a distanza di mesi dall'interruzione della terapia con fluorochinoloni).

Altri effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

- disturbi gastroenterici; rari effetti psicostimolanti (interferiscono con la trasmissione del GABA e dell'adenosina) con possibili convulsioni; prolungamento del tratto QT all'elettrocardiogramma che si traduce in un aumentato rischio di aritmie.

In medicina veterinaria si sta rivalutando, a livello internazionale, l'utilizzo dei fluorochinoloni negli animali da reddito a causa del notevole sviluppo di forme di resistenza nell'uomo.[senza fonte]

Disabilità associata ai fluorochinoloni (FQAD)[modifica | modifica wikitesto]

Sono un insieme di sintomi che possono comparire anche tempo dopo la dismissione del chinolone o del fluorochinolone e possono perdurare anche a tempo indeterminato risultando in alcuni casi irreversibili. Devono perdurare per 30 giorni o più.[3]

Tra questi sintomi compaiono:

-Danni al sistema nervoso centrale (convulsioni, tremori, alterazioni delo stato mentale, effetti psichiatrici tra cui psicosi, pseudotumor cerebri) sembrano dovuti alla neurotossicità dei fluorochinoloni e all' inibizione del recettore GABA A e all'attivazione del recettore NMDA

-Rottura dei tendini/tendiniti (Boxed warning aggiunto nel 2008) [4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20]

-Neuropatia periferica (rilevata nel 2004, aggiunta la possibilità di irreversibilità nel 2013)[21]

-Esacerbazione della miastenia grave

-Prolungamento dell' intevallo QT e torsioni di punta

-Fototossicità

-Reazioni di ipersensibilità (anche fatali)

Risultano quindi coinvolti i sistemi:

-Muscoloscheletrico[22][23][24]

-Neuropsichiatrico

-Sistema nervoso periferico[25]

-I sensi

-Pelle

-Cardiovascolare

[26][27][28][29][30]

Sono state avviate anche cause legali.[31]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Ali AK. (2013), "Peripheral neuropathy and Guillain-Barré syndrome risks associated with exposure to systemic fluoroquinolones: a pharmacovigilance analysis".
  2. ^ Menschik M., Neumuller J., Steiner C-W, Erlacher L., Koller M., Ullrich R., Graninger W. and Graninger W. B. (1997), "Effects of Ciprofloxacin and Ofloxacin on Adult Human Cartilage In Vitro" in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society of Microbiology, pp. 2562–2565.
  3. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Antimicrobial Drugs Advisory Committee (formerly known as the Anti-Infective Drugs Advisory Committee) - Briefing Information for the November 5, 2015 Joint Meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee (AMDAC) and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSaRM), su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  4. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers - Information for Healthcare Professionals: Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs [ciprofloxacin (marketed as Cipro and generic ciprofloxacin), ciprofloxacin extended-release (marketed as Cipro XR and Proquin XR), gemifloxacin (marketed as Factive), levofloxacin (marketed as Levaquin), moxifloxacin (marketed as Avelox), norfloxacin (marketed as Noroxin), and ofloxacin (marketed as Floxin)], su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  5. ^ J. L. Franck, G. Bouteiller e P. Chagnaud, [Achilles tendon rupture in 2 adults treated with pefloxacin, one of the cases with bilateral involvement], in Revue Du Rhumatisme Et Des Maladies Ostéo-Articulaires, vol. 58, nº 12, 1º dicembre 1991, pp. 904. URL consultato il 13 maggio 2016.
  6. ^ S. Perrot, J. M. Ziza e G. De Bourran-Cauet, [A new complication related to quinolones: rupture of Achilles tendon], in Presse Médicale (Paris, France: 1983), vol. 20, nº 26, 6 luglio 1991, pp. 1234. URL consultato il 13 maggio 2016.
  7. ^ S. Perrot, G. Kaplan e J. M. Ziza, [3 cases of Achilles tendinitis caused by pefloxacin, 2 of them with tendon rupture], in Revue Du Rhumatisme Et Des Maladies Ostéo-Articulaires, vol. 59, nº 2, 1º febbraio 1992, pp. 162. URL consultato il 13 maggio 2016.
  8. ^ A. Chaslerie, B. Bannwarth e J. M. Landreau, [Tendon rupture and fluoro-quinolones: an undesirable effect of drug selection], in Revue Du Rhumatisme Et Des Maladies Ostéo-Articulaires, vol. 59, nº 4, 1º aprile 1992, pp. 297–298. URL consultato il 13 maggio 2016.
  9. ^ P. Ribard, F. Audisio e M. F. Kahn, Seven Achilles tendinitis including 3 complicated by rupture during fluoroquinolone therapy, in The Journal of Rheumatology, vol. 19, nº 9, 1º settembre 1992, pp. 1479–1481. URL consultato il 13 maggio 2016.
  10. ^ J. B. Donck, M. F. Segaert e Y. F. Vanrenterghem, Fluoroquinolones and Achilles tendinopathy in renal transplant recipients, in Transplantation, vol. 58, nº 6, 27 settembre 1994, pp. 736–737. URL consultato il 13 maggio 2016.
  11. ^ J. A. Dekens-Konter, A. Knol e S. Olsson, [Tendinitis of the Achilles tendon caused by pefloxacin and other fluoroquinolone derivatives], in Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde, vol. 138, nº 10, 5 marzo 1994, pp. 528–531. URL consultato il 13 maggio 2016.
  12. ^ W. C. McGarvey, D. Singh e S. G. Trevino, Partial Achilles tendon ruptures associated with fluoroquinolone antibiotics: a case report and literature review, in Foot & Ankle International, vol. 17, nº 8, 1º agosto 1996, pp. 496–498. URL consultato il 13 maggio 2016.
  13. ^ T. Mäki, T. Heinäsmäki e J. Riutta, [Bilateral Achilles tendon rupture caused by oral fluoroquinolones], in Duodecim; Lääketieteellinen Aikakauskirja, vol. 112, nº 19, 1º gennaio 1996, pp. 1818–1820. URL consultato il 13 maggio 2016.
  14. ^ C. Castagnola e A. Suhler, [Tendinopathy and fluoroquinolones], in Annales D'urologie, vol. 30, nº 3, 1º gennaio 1996, pp. 129–130. URL consultato il 13 maggio 2016.
  15. ^ S. W. Waterston, N. Maffulli e S. W. Ewen, Subcutaneous rupture of the Achilles tendon: basic science and some aspects of clinical practice, in British Journal of Sports Medicine, vol. 31, nº 4, 1º dicembre 1997, pp. 285–298. URL consultato il 13 maggio 2016.
  16. ^ W. Petersen e H. Laprell, [Insidious rupture of the Achilles tendon after ciprofloxacin-induced tendopathy. A case report], in Der Unfallchirurg, vol. 101, nº 9, 1º settembre 1998, pp. 731–734. URL consultato il 13 maggio 2016.
  17. ^ A. Scott Mathis, Vicky Chan e Margaret Gryszkiewicz, Levofloxacin-associated Achilles tendon rupture, in The Annals of Pharmacotherapy, vol. 37, 7-8, 1º agosto 2003, pp. 1014–1017. URL consultato il 13 maggio 2016.
  18. ^ Asa Melhus, Jan Apelqvist e Jan Larsson, Levofloxacin-associated Achilles tendon rupture and tendinopathy, in Scandinavian Journal of Infectious Diseases, vol. 35, nº 10, 1º gennaio 2003, pp. 768–770, DOI:10.1080/00365540310015863. URL consultato il 13 maggio 2016.
  19. ^ E. Filippucci, A. Farina e F. Bartolucci, [Levofloxacin-induced bilateral rupture of the Achilles tendon: clinical and sonographic findings], in Reumatismo, vol. 55, nº 4, 1º dicembre 2003, pp. 267–269. URL consultato il 13 maggio 2016.
  20. ^ Kenji Kowatari, Kikuo Nakashima e Atsushi Ono, Levofloxacin-induced bilateral Achilles tendon rupture: a case report and review of the literature, in Journal of Orthopaedic Science: Official Journal of the Japanese Orthopaedic Association, vol. 9, nº 2, 1º gennaio 2004, pp. 186–190, DOI:10.1007/s00776-003-0761-4. URL consultato il 13 maggio 2016.
  21. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection, su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  22. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers - Information for Healthcare Professionals: Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs [ciprofloxacin (marketed as Cipro and generic ciprofloxacin), ciprofloxacin extended-release (marketed as Cipro XR and Proquin XR), gemifloxacin (marketed as Factive), levofloxacin (marketed as Levaquin), moxifloxacin (marketed as Avelox), norfloxacin (marketed as Noroxin), and ofloxacin (marketed as Floxin)], su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  23. ^ W. Petersen e H. Laprell, [Insidious rupture of the Achilles tendon after ciprofloxacin-induced tendopathy. A case report], in Der Unfallchirurg, vol. 101, nº 9, 1º settembre 1998, pp. 731–734. URL consultato il 13 maggio 2016.
  24. ^ M. B. West e P. Gow, Ciprofloxacin, bilateral Achilles tendonitis and unilateral tendon rupture--a case report, in The New Zealand Medical Journal, vol. 111, nº 1058, 23 gennaio 1998, pp. 18–19. URL consultato il 13 maggio 2016.
  25. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection, su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  26. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers - Information for Healthcare Professionals: Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs [ciprofloxacin (marketed as Cipro and generic ciprofloxacin), ciprofloxacin extended-release (marketed as Cipro XR and Proquin XR), gemifloxacin (marketed as Factive), levofloxacin (marketed as Levaquin), moxifloxacin (marketed as Avelox), norfloxacin (marketed as Noroxin), and ofloxacin (marketed as Floxin)], su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  27. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection, su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  28. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Antimicrobial Drugs Advisory Committee (formerly known as the Anti-Infective Drugs Advisory Committee) - Briefing Information for the November 5, 2015 Joint Meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee (AMDAC) and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSaRM), su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  29. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Antimicrobial Drugs Advisory Committee (formerly known as the Anti-Infective Drugs Advisory Committee) - 2015 Meeting Materials, Antimicrobial Drugs Advisory Committee (formerly known as the Anti-Infective Drugs Advisory Committee), su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  30. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together, su www.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2016.
  31. ^ (EN) FQAD (Fluoroquinolone-Associated Disability), su FQAD LAWSUIT. URL consultato il 13 maggio 2016.

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