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Tetracicline

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Struttura base delle tetracicline

Le tetracicline sono una classe di antibiotici ad ampio spettro che vengono utilizzati per curare e gestire diverse malattie infettive, sia comuni che rare.[1]

Classificazione

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Possono essere suddivise in:[1]

Storia

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Le prime tetracicline erano prodotti naturali ottenuti dalla fermentazione di batteri del suolo (actinomiceti). La clorotetraciclina, prodotta da S. aureofaciens e commercializzata come Aureomicina, fu descritta per la prima volta da Benjamin Duggar nei laboratori Lederle nel 1948, e approvata per uso clinico nello stesso anno.[2] Nei due decenni successivi furono sviluppate altre tetracicline, sempre da streptomiceti (es. tetraciclina e demetilclorotetraciclina) oppure come derivati semisintetici con proprietà migliorate:[3][4]

  • maggiore potenza antibatterica
  • spettro d’azione più ampio
  • efficacia contro batteri resistenti
  • migliore solubilità e assorbimento orale

Molte di queste tetracicline “storiche” sono ancora utilizzate per trattare infezioni respiratorie, urogenitali, gastrointestinali e altre infezioni rare o gravi. Tuttavia, la diffusione di meccanismi di resistenza ha ridotto la loro utilità clinica, limitandone l’uso ai casi in cui la sensibilità del batterio è confermata.[5]

Caratteristiche strutturali e fisiche

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Le tetracicline sono una sottoclasse di polichetidi che presentano uno scheletro costituito da octaidrotetracene-2-carbossammide sostituito in più posizioni da diversi gruppi, inclusi gruppi ossidrilici.[6] Possiedono un nucleo tetraciclico lineare e fuso, composto da quattro anelli (denominati A, B, C e D) saldati tra loro. A questo nucleo sono legati diversi gruppi funzionali, distribuiti nelle zone periferiche superiori e inferiori della struttura.[7]

La tetraciclina più semplice che mostra attività antibatterica è la sanciclina per cui tale struttura può essere considerata come il minimo farmacoforo.[8] Tutte le tetracicline devono possedere un gruppo dimetilammino in posizione C4 per essere biologicamente attive. Le tetracicline non sono molecole statiche: la loro conformazione molecolare cambia in risposta alle variazioni di pH e ad altri fattori dell’ambiente acquoso.[7]

Farmacologia e tossicologia

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Farmacocinetica

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La somministrazione della maggior parte delle tetracicline avviene per via orale, anche se esistono formulazioni topiche, intramuscolari (IM) e intravenose (IV). Solo l’ossitetraciclina e la tetraciclina possono essere somministrate tramite iniezione intramuscolare. Dopo l’assunzione orale, le tetracicline vengono assorbite principalmente nello stomaco, nel duodeno e nell’intestino tenue.[9][10]

Si distribuiscono bene nei tessuti, nel liquido ascitico, sinoviale, pleurico e nelle secrezioni bronchiali, ma penetrano poco nel liquido cerebrospinale. L’assorbimento di tutte le tetracicline diminuisce se assunte insieme a cationi multivalenti come alluminio, calcio, ferro o magnesio. Questi cationi formano complessi chimici con le tetracicline, ostacolandone l’assorbimento intestinale e favorendo l’eliminazione del farmaco attraverso urine e feci.[9][10] Le tetracicline passano nel latte materno, ma sono considerate sicure durante l’allattamento, perché l’elevata quantità di calcio presente nel latte forma complessi chimici con il farmaco, limitandone la disponibilità per il neonato.[11][12]

Farmacodinamica

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Le tetracicline agiscono bloccando in modo specifico la subunità ribosomiale 30S, impedendo il legame dell’amminoacil-tRNA al sito accettore del complesso mRNA-ribosoma, con conseguente blocco della sintesi proteica e a cascata della crescita e della riproduzione cellulare.[1] Attraversano la membrana esterna dei batteri gram-negativi per diffusione passiva, attraverso i canali idrofili OmpF e OmpC formati dalle porine della membrana esterna, sotto forma di complessi di coordinazione con cationi metallici, probabilmente magnesio, e, la membrana citoplasmatica interna mediante trasporto attivo.[8]

Il complesso antibiotico-catione metallico attratto, mediante il potenziale di membrana, attraverso la membrana esterna, si accumula nel periplasma dove in seguito si dissocia liberando tetraciclina non carica, una molecola debolmente lipofila in grado di attraversare il doppio strato lipidico della membrana citoplasmatica. Allo stesso modo, si suppone che la forma lipofila, elettricamente neutra, sia anche quella in grado di passare attraverso la membrana citoplasmatica dei batteri gram-positivi.[8]

Il passaggio di questi farmaci attraverso la membrana citoplasmatica richiede un sistema di trasporto energia-dipendente. Nel citoplasma, le tetracicline si presentano sotto forma di chelati poiché il pH interno e le concentrazioni dello ione metallico bivalente sono più alte rispetto a quelle presenti all'esterno della cellula. Infatti, con molta probabilità, il principio attivo che lega il ribosoma è un complesso magnesio-tetraciclina.[8]

L'associazione delle tetracicline con il ribosoma è reversibile e ciò spiega gli effetti batteriostatici di questi antibiotici. Diversi studi hanno messo in evidenza la presenza di un sito ad alta affinità per le tetracicline localizzato a livello della subunità ribosomiale 30S[8] e mediante studi di fotoaffinità e footprinting si è constatato che la proteina S7 e le basi G693, A892, U1052, C1054, G1300 e G1338 di rRNA 16S contribuiscono a formare la tasca di legame.[13] Tuttavia, Schnappinger e Hillen, hanno puntualizzato che tali siti possono non riflettere necessariamente l'attuale sito di legame.[8]

In verità, l'interpretazione degli studi è complicata dall'osservazione che il sito di legame delle tetracicline al ribosoma (~ 8-12 Å) sembra causare modificazioni strutturali nell'rRNA 16S. Tuttavia, poiché la resistenza dei propionibatteri, batteri gram-positivi che fermentano i carboidrati con produzione di acido propionico e acetico, alle tetracicline coinvolge una mutazione citosina-guanina in posizione 1058 nell'rRNA 16S, si potrebbe pensare che le basi vicine U1052 e C1054, identificate con la tecnica del footprinting, abbiano un significato funzionale nel legame delle tetracicline alla subunità 30S.[8]

L'assenza di un'attività antieucariotica, testimonia le proprietà antimicrobiche selettive delle tetracicline. A livello molecolare, ciò deriva dalla relativamente debole inibizione della sintesi proteica supportata dai ribosomi 80S e dallo scarso accumulo degli antibiotici nelle cellule di mammifero. In ogni caso, le tetracicline inibiscono la sintesi proteica nei mitocondri per la presenza in questi organelli dei ribosomi 70S. L'attività antiparassitaria delle tetracicline, infatti, è in alcuni casi spiegata dalla presenza, in taluni organismi, dei mitocondri. Tuttavia, esistono altri tipi di protozoi senza mitocondri, che rimangono sensibili alle tetracicline.[8]

Alcune tetracicline sono anche in grado di:

Effetti del composto e usi clinici

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Risultano efficaci contro i batteri Gram-positivi, Gram-negativi aerobi e anaerobi, contro brucelle e diarree causate da E. coli. Inoltre, esse sono attive nei confronti di alcuni microorganismi resistenti agli antibiotici che agiscono sulla parete cellulare batterica, quali le rickettsie, le clamidie, i micoplasmi e i fitoplasmi.[17] Le teracicline possono essere utilizzate per trattare ad esempio:[1]

Non ufficialmente vengono anche utilizzate per l'eradicazione dell'H. pylori, il trattamento della malaria e della parodontite.[18][19][20]

Controindicazioni ed effetti collaterali

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Possono causare disturbi gastrointestinali come:[21]

Durante l’assunzione, possono verificarsi alterazioni del colore dei denti e inibizione della crescita ossea nei bambini. Alcuni pazienti sviluppano fotosensibilità, che può manifestarsi con eritemi o vesciche sulla pelle. Queste reazioni si possono ridurre evitando l’esposizione diretta al sole e ai lettini abbronzanti, oppure usando creme solari e indumenti protettivi quando si sta all’aperto.[21]

Più raramente, le tetracicline possono causare tossicità epatica e peggiorare un’insufficienza renale già presente. Sono stati segnalati casi di ulcere e restringimenti dell’esofago legati all’uso di tetracicline. Questi effetti si possono evitare assumendo il farmaco con abbondante acqua e restando in posizione eretta dopo l’assunzione. È stata osservata una correlazione tra l’uso di tetracicline e l’ipertensione intracranica e, come tutti gli antibiotici, possono favorire lo sviluppo di diarrea da C. difficile, un’infezione intestinale potenzialmente grave.[22]

Farmacoresistenza

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Esistono due meccanismi di resistenza ben documentati contro le tetracicline:[23][24][25]

  • modifica delle proteine di protezione ribosomiale: consente ai ribosomi di continuare a sintetizzare proteine anche in presenza di alti livelli del farmaco all’interno della cellula;
  • pompe di efflusso: sono proteine di membrana che espellono sostanze dalla cellula, in questo caso gli antibiotici, impedendo che causino l'apoptosi

Accanto a questi due meccanismi principali, ne sono stati descritti altri:

  • inattivazione enzimatica delle tetracicline[26]
  • mutazioni geniche nell'rRNA 16S interessanti il sito di legame delle tetracicline[27][28]
  • nei batteri gram-negativi, la resistenza alle tetracicline risulta dall'esportazione del complesso [MgTc]+, mediante la proteina di efflusso TetA[29]

Tossicologia

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È stato osservato come l'interazione delle tetracicline con ioni Cu(II), possa danneggiare significativamente il DNA.[30]

Note

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  1. 1 2 3 4 Mollie C. Shutter e Hossein Akhondi, Tetracycline, StatPearls Publishing, 2025. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  2. ↑ (EN) B. M. Duggar, Aureomycin: A Product of the Continuing Search for New Antibiotics, in Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 51, n. 2, 1948, pp. 177–181, DOI:10.1111/j.1749-6632.1948.tb27262.x. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  3. ↑ H. Jarolmen, D. Hewel e E. Kain, Activity of Minocycline Against R Factor-Carrying Enterobacteriaceae, in Infection and Immunity, vol. 1, n. 4, 1970-04, pp. 321–326, DOI:10.1128/iai.1.4.321-326.1970. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  4. ↑ (EN) Burke A. Cunha, Carol M. Sibley e Angela M. Ristuccia, Doxycycline:, in Therapeutic Drug Monitoring, vol. 4, n. 2, 1982-06, pp. 115, DOI:10.1097/00007691-198206000-00001. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  5. ↑ (EN) Trudy H. Grossman, Tetracycline Antibiotics and Resistance, in Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 6, n. 4, 2016-04, pp. a025387, DOI:10.1101/cshperspect.a025387. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  6. ↑ (EN) The International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), IUPAC - tetracyclines (T06287), su goldbook.iupac.org. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  7. 1 2 (EN) F. Bahrami, D. L. Morris e M. H. Pourgholami, Tetracyclines: Drugs with Huge Therapeutic Potential, in Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, vol. 12, n. 1, pp. 44–52, DOI:10.2174/138955712798868977. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 Ian Chopra e Marilyn Roberts, Tetracycline Antibiotics: Mode of Action, Applications, Molecular Biology, and Epidemiology of Bacterial Resistance, in Microbiology and Molecular Biology Reviews, vol. 65, n. 2, 2001-06, pp. 232–260, DOI:10.1128/mmbr.65.2.232-260.2001. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  9. 1 2 C. Bernier e B. Dréno, [Minocycline], in Annales De Dermatologie Et De Venereologie, vol. 128, n. 5, 2001-05, pp. 627–637. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  10. 1 2 John A. Dougherty, Allana J. Sucher e Elias B. Chahine, Omadacycline: A New Tetracycline Antibiotic, in The Annals of Pharmacotherapy, vol. 53, n. 5, 2019-05, pp. 486–500, DOI:10.1177/1060028018818094. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  11. ↑ P. C. Heaton, S. R. Fenwick e D. E. Brewer, Association between tetracycline or doxycycline and hepatotoxicity: a population based case-control study, in Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, vol. 32, n. 5, 2007-10, pp. 483–487, DOI:10.1111/j.1365-2710.2007.00853.x. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  12. ↑ M. E. Phillips, J. B. Eastwood e J. R. Curtis, Tetracycline poisoning in renal failure, in British Medical Journal, vol. 2, n. 5911, 20 aprile 1974, pp. 149–151, DOI:10.1136/bmj.2.5911.149. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  13. ↑ ANTONELLO LA VERGATA, GIOVANNI DELFINO, EUDES LANCIOTTI, GIANFRANCO LIGURI e MASSIMO STEFANI, Biologia e medicina. Biology & medicine. Dizionario enciclopedico di scienze biologiche e mediche, italiano-inglese, inglese-italiano, Bologna, Zanichelli, 1990, VI + 1719 pp., L. 80.000., in Nuncius, vol. 7, n. 2, 1992, pp. 257–260, DOI:10.1163/182539192x00983. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  14. ↑ ROBERT A. GREENWALD, Treatment of Destructive Arthritic Disorders with MMP Inhibitors, in Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 732, n. 1, 1994-09, pp. 181–198, DOI:10.1111/j.1749-6632.1994.tb24734.x. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  15. ↑ (EN) Saleha Tariq, Syed Faheem Askari Rizvi e Ummar Anwar, Tetracycline: Classification, Structure Activity Relationship and Mechanism of Action as a Theranostic Agent for Infectious Lesions-A Mini Review, in Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, vol. 7, n. 2, 25 luglio 2018, pp. 001–010, DOI:10.26717/BJSTR.2018.07.001475. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  16. ↑ Andrea L. F. Bernardino, Deepak Kaushal e Mario T. Philipp, The Antibiotics Doxycycline and Minocycline Inhibit the Inflammatory Responses to the Lyme Disease SpirocheteBorrelia burgdorferi, in The Journal of Infectious Diseases, vol. 199, n. 9, 2009-05, pp. 1379–1388, DOI:10.1086/597807. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  17. ↑ Giuseppe Belli, Elementi di Patologia Vegetale, Padova, Piccin, 2012, p. 52, ISBN 978-88-299-2129-4.
  18. ↑ Mark L. Nelson e Stuart B. Levy, The history of the tetracyclines, in Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1241, 2011-12, pp. 17–32, DOI:10.1111/j.1749-6632.2011.06354.x. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  19. ↑ A. P. Pallett e E. G. Smyth, Clinicians' guide to antibiotics. Tetracycline, in British Journal of Hospital Medicine, vol. 40, n. 5, 1988-11, pp. 385–390. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  20. ↑ Sheila Valentín, Adisbeth Morales e Jorge L. Sánchez, Safety and efficacy of doxycycline in the treatment of rosacea, in Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, vol. 2, 12 agosto 2009, pp. 129–140, DOI:10.2147/ccid.s4296. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  21. 1 2 Andrés R. Sánchez, Roy S. Rogers e Phillip J. Sheridan, Tetracycline and other tetracycline-derivative staining of the teeth and oral cavity, in International Journal of Dermatology, vol. 43, n. 10, 2004-10, pp. 709–715, DOI:10.1111/j.1365-4632.2004.02108.x. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  22. ↑ D. Deboyser, F. Goethals e G. Krack, Investigation into the mechanism of tetracycline-induced steatosis: study in isolated hepatocytes, in Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 97, n. 3, 1º marzo 1989, pp. 473–479, DOI:10.1016/0041-008x(89)90252-4. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  23. ↑ B. S. Speer, N. B. Shoemaker e A. A. Salyers, Bacterial resistance to tetracycline: mechanisms, transfer, and clinical significance, in Clinical Microbiology Reviews, vol. 5, n. 4, 1992-10, pp. 387–399, DOI:10.1128/CMR.5.4.387. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  24. ↑ Çiğdem Yılmaz e Gülay Özcengiz, Antibiotics: Pharmacokinetics, toxicity, resistance and multidrug efflux pumps, in Biochemical Pharmacology, vol. 133, 1º giugno 2017, pp. 43–62, DOI:10.1016/j.bcp.2016.10.005. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  25. ↑ Stefan Arenz e Daniel N. Wilson, Bacterial Protein Synthesis as a Target for Antibiotic Inhibition, in Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 6, n. 9, 1º settembre 2016, pp. a025361, DOI:10.1101/cshperspect.a025361. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  26. ↑ Robert G Martin e Judah L Rosner, The AraC transcriptional activators, in Current Opinion in Microbiology, vol. 4, n. 2, 1º aprile 2001, pp. 132–137, DOI:10.1016/S1369-5274(00)00178-8. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  27. ↑ (EN) E. Amram, I. Mikula e C. Schnee, 16S rRNA Gene Mutations Associated with Decreased Susceptibility to Tetracycline in Mycoplasma bovis, in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 59, n. 2, 2015-02, pp. 796–802, DOI:10.1128/AAC.03876-14. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  28. ↑ Marta Pioletti, Frank Schlünzen e Jörg Harms, Crystal structures of complexes of the small ribosomal subunit with tetracycline, edeine and IF3, in The EMBO Journal, vol. 20, n. 8, 17 aprile 2001, pp. 1829–1839, DOI:10.1093/emboj/20.8.1829. URL consultato il 10 ottobre 2025.
  29. ↑ (EN) Monique M. Gerrits, Marcel R. de Zoete, Niek L. A. Arents, Ernst J. Kuipers e Johannes G. Kusters, 16S rRNA Mutation-Mediated Tetracycline Resistance in Helicobacter pylori, in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 46, n. 9, settembre 2002, pp. 2996-3000. URL consultato il 17 ottobre 2025.
  30. ↑ Mateen A Khan, Jamal Mustafa e Javed Musarrat, Mechanism of DNA strand breakage induced by photosensitized tetracycline–Cu(II) complex, in Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, vol. 525, n. 1-2, 2003-04, pp. 109–119, DOI:10.1016/s0027-5107(03)00008-3. URL consultato il 10 ottobre 2025.

Bibliografia

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  • Maur Neuman, “Vademecum degli antibiotici ed agenti chemioterapici anti-infettivi”, Sigma-tau, quarta edizione
  • Manuale Merck, “Tetracicline”
  • Ian Chopra and Marilyn Roberts, “ Tetracycline Antibiotics: Mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance”
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  • (EN) Monique M. Gerrits, Marcel R. de Zoete, Niek L. A. Arents, Ernst J. Kuipers e Johannes G. Kusters, 16S rRNA Mutation-Mediated Tetracycline Resistance in Helicobacter pylori, in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 46, n. 9, settembre 2002, pp. 2996-3000. URL consultato il 17 ottobre 2025.

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