Trovafloxacina

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Trovafloxacina
Trovafloxacin.png
Nome IUPAC
7-[(1R,5S,6S)-6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridine-3-carbossilico acido monometoanesulfonato
Nomi alternativi
CP-99219-27; CP-99219; trovafloxacin; Trovafloxacin Mesylate; mesilato de Trovafloxacino
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C20H15FN4O3
Massa molecolare (u) 416.353 g/mol
Numero CAS 147059-72-1
Codice ATC J01MA13
PubChem 62959
DrugBank DB00685
SMILES N[C@@H]1[C@H]2CN(C[C@@H]12)c3nc4N(C=C(C(=O)O)C(=O)c4cc3F)c5ccc(F)cc5F
Proprietà termochimiche
Categoria farmacoterapeutica Antibiotico
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 88%
Legame proteico 76%
Metabolismo coniugazione epatica - 2 metaboliti: metabolita fecale 9% (N-acetil); metabolita urinario 19% (glucoronide)
Emivita 9 - 12 ore
Escrezione 50% immodificato con le feci ed urine
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine corrosivo
pericolo
Frasi H 314 - 361
Consigli P 280 - 305+351+338 - 310 [1]

La trovafloxacina o trovafloxacin mesilato, nome commerciale: Trovan,[2] è un principio attivo che appartiene alla classe degli antibiotici chinolonici di ultima generazione, particolarmente attivo sugli pneumococci gram + meno attivo, rispetto alla propria classe, verso i gram -.

Farmacologicamente è il metabolita attivo del suo profarmaco: alatrofloxacin mesilato, che viene somministrato come tale per via E. V.; agisce bloccando la duplicazione batterica per l'inibizione di 2 enzimi batterici chiave: la DNA girasi e la topoisomerasi IV.

Il farmaco trovafloxacina/alatrofloxacina è stato ritirato dal mercato per gravi, imprevedibili e fatali effetti collaterali di tipo epatico (epatite fulminante); questa decisione in Europa è stata presa dal CPMP dell'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) l'11 giugno 1999[3]. Esso è oggi commercializzato, con forti limitazioni d'uso[4][5], solamente in Canada e negli USA dalla Pfizer Inc. con il nome commerciale di: Trovan[2].

Nel 1996 il farmaco è stato sperimentato nel corso di una epidemia di meningite in Nigeria, cosa per la quale è sorto un noto contenzioso legale (Contenzioso di Kano).

In Italia[modifica | modifica wikitesto]

In Italia il farmaco non è mai entrato in commercio.

Caratteristiche strutturali e fisiche[modifica | modifica wikitesto]

Chimicamente, trovafloxacina mesilato, un fluoronaftiridone legato alla molecola antibatterica dei fluorochinoloni, è un: (1α, 5α, 6α) - 7 - (6 - amino - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - yl) - 1 - (2,4 - difluorofenil) - 6 - fluoro - 1,4 - diidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridine - 3 - carbossilico, monometanesulfonato). Il mesilato di trovafloxacina si differenzia da altri derivati chinolonici per avere un nucleo 1,8-naftiridinico.

La trovafloxacina mesilato è una polvere bianca; mentre l'alatrofloxacina mesilato è una polvere giallastra.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Assorbimento[modifica | modifica wikitesto]

La trovafloxacina è ben assorbita per via orale, l'assorbimento non viene influenzato dalla presenza di cibo; la disponibilità è dell'88%.

Il legame con le proteine seriche è del 76% ed è indipendente dalla concentrazione serica del farmaco.

L'emivita plasmatica è va da 9 a 12 ore.

Distribuzione[modifica | modifica wikitesto]

La trovafloxacina è ampiamente distribuita in tutto il corpo. La rapida distribuzione della trovafloxacina nei tessuti determina concentrazioni significativamente più alte nei tessuti bersaglio rispetto al plasma o al siero.

Metabolismo[modifica | modifica wikitesto]

Il metabolismo è di tipo ossidativo, da parte del CIT P450.

Eliminazione[modifica | modifica wikitesto]

Approssimativamente il 50% di una dose orale è escreto in forma immodificata, con il 43% nelle feci e il 6% nelle urine.

Il metabolita maggiore è un estere che viene escreto con le urine per il 13% della dose somministrata; poi l'N-acetil-trovafloxacina con il 95 nelle feci e il 2,5% nelle urine.

Altri metaboliti minori, escreti anch'essi con le feci e le urine, non superano il 4% della dose somministrata; essi sono: diacido, acido idrossicarbossilico e sulfamati.

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Magnifying glass icon mgx2.svg Lo stesso argomento in dettaglio: Chinoloni.

Come tutti i chinoloni agisce interrompendo la replicazione delle molecole dell'acido deossiribonucleico nei batteri.

Trovafloxacina è un antibiotico ad ampio spettro che inibisce super-elica del DNA batterico, bloccando l'attività della DNA girasi e topoisomerasi IV.

L'antibiotico ha una migliore copertura sui batteri gram-positivi e una minore copertura sui gram-negativi rispetto ai fluorochinoloni precedenti.

Non c'è resistenza crociata tra trovafloxacina e altre classi di altri antibiotici.

I risultati complessivi ottenuti da studi di sinergia in vitro, con combinazioni trovafloxacina più beta-lattamici e/o aminoglicosidi, indicano che l'eventuale sinergia d'azione è ceppo specifica e non è frequente. Ciò concorda con i risultati ottenuti precedentemente con gli altri fluorochinoloni.

La resistenza alla trovafloxacina in vitro si sviluppa lentamente attraverso più stadi di mutazione in un modo simile a quella di altri fluorochinoloni. La resistenza alla trovafloxacina in vitro avviene ad una frequenza generale tra 1x10−7 - 10−10. Sebbene resistenza crociata è stata osservata tra la trovafloxacina e altri fluorochinoloni, alcuni microrganismi resistenti agli altri fluorochinoloni possono essere suscettibile alla trovafloxacina.

Spettro antibatterico documentato[modifica | modifica wikitesto]

Lo spettro di azione antibatterico documentato in vivo della trovofloxacina è il seguente:

Aerobi gram-positivi[modifica | modifica wikitesto]

Aerobi gram-negativi[modifica | modifica wikitesto]

Anaerobi[modifica | modifica wikitesto]

Altri microorganismi[modifica | modifica wikitesto]

Spettro antibatterico non documentato[modifica | modifica wikitesto]

La trovofloxacina sui seguenti ceppi batterici non ha documentato un'adeguata efficacia clinica:

Aerobi gram-positivi[modifica | modifica wikitesto]

Aerobi gram-negativi[modifica | modifica wikitesto]

Anaerobi[modifica | modifica wikitesto]

Altri microorganismi[modifica | modifica wikitesto]

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Nell'RCP approvato dall'Food and Drug Administration (FDA) il box warning recita: La trovofloxacina deve essere usata nelle situazioni cliniche che sono a rischio per la vita dei pazienti e solo quando altri antibiotici non più sono efficaci o più tollerati. Il trattamento va effettuato solo in ambiente ospedaliero[2].

In label[modifica | modifica wikitesto]

La trovofloxacina è indicata nelle infezioni da germi sensibili di tipo:

La trovofloxacina non è studiata adeguatamente nell'osteomielite[6].

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Ipersensibilità nota al prodotto o ai chinolonici. Età inferiore ai 18 anni.

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Magnifying glass icon mgx2.svg Lo stesso argomento in dettaglio: Chinolonici.

Esperienza post-Marketing[modifica | modifica wikitesto]

gli effetti collaterali emersi nel periodo di commercializzazione sono stati:

  • Gastrointestinali:
Pancreatite sintomatica;
  • Generali/Altri:
Anafilassi, Sindrome di Stevens-Johnson;
  • Emopoietico:
Agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia;
  • Fegato/Bile:
Epatite sintomatica con eosinofilia periferica, epatite necrotica e insufficienza epatica.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco va somministrato ogni 24 ore. Sono 2 le forme farmaceutiche:

  • 300 mg I.V.
  • 200 mg Cps

La posologia va da un minimo di 200 mg/die ad un massimo di 500 mg/die (prima giornata) per 7 giorni, massimo 14 giorni a seconda dei casi.

Sovradosaggio[modifica | modifica wikitesto]

La dose letale nel topo e nel gatto è di 2000 mg/kg o più per os; e 50–125 mg/kg per I.V.. Il farmaco in caso di sovradosaggio richiede misure sintomatiche di supporto, esso non viene dializzato.

Gravidanza e allattamento[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco raggiunge nel latte materno concentrazioni di 0.8 µg/mL (range: 0.3–2.1 µg/mL) dopo singola somministrazione I.V. di alatrofloxacin (300 mg trovafloxacina equivalente) e dosi orali ripetute di 200 mg.

Non è stata stabilità la sicurezza d'uso in queste circostanze.

Avvertenze[modifica | modifica wikitesto]

Magnifying glass icon mgx2.svg Lo stesso argomento in dettaglio: Chinolonici.

Vedi RCP originale[2] approvato dell'FDA USA

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco interagisce con:

Cenni storici[modifica | modifica wikitesto]

Magnifying glass icon mgx2.svg Lo stesso argomento in dettaglio: Pfizer § Sperimentazione illegale in Nigeria e Contenzioso di Kano.

La Pfizer, detentrice del brevetto, a causa di una sperimentazione umana[7] fatta nel 1996 su dei bambini nigeriani ha determinando più di 200 decessi e gravi lesioni[8].

Per questo la multinazionale ha dovuto difendersi legalmente, nel 2001, dalle accuse mosse dal governo Nigeriano di sperimentazione illegale[9] con un trattamento crudele, inumano e degradante e sfruttamento dell'ignoranza dei genitori dei bambini morti[10].

In un articolo pubblicato online, la Pfizer è stata paragonata in USA alla British Petroleum per una recente serie di comportamenti definiti "arroganti e fraudolenti".

(EN)

« Is Pfizer the BP of drug companies? »

(IT)

« La Pfizer è la BP dell'industria farmaceutica? »

(da un articolo giornalistico a firma di Martha Rosenberg sull'Online Journal[11])

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 23.03.2013, riferita al mesilato
  2. ^ a b c d Trovan Official FDA information, side effects and uses., drugs.com. URL consultato il 13 agosto 2010.
  3. ^ whqlibdoc.who.int (PDF). URL consultato il 16 agosto 2010.
  4. ^ www.fda.gov (PDF), fda.gov. URL consultato il 13 agosto 2010.
  5. ^ www.fda.gov (PDF), fda.gov.ucm091462. URL consultato il 13 agosto 2010.
  6. ^ O'Donnell JA, Gelone SP, Fluoroquinolones, in Infectious Disease Clinics of North America, vol. 14, nº 2, giugno 2000, pp. 489–513, xi, PMID 10829268.
  7. ^ media.pfizer.com (PDF). URL consultato il 13 agosto 2010.
  8. ^ allAfrica.com: Nigeria: Trovan Case - New Victims Sue Pfizer for U.S.$384 Billion, allafrica.com. URL consultato il 15 agosto 2010.
  9. ^ Trovan, l’antibiotico impiegato da Pfizer sui bambini della Nigeria, xagena.it. URL consultato il 13 agosto 2010.
  10. ^ Nigeria: Usa; Pfizer, esperimenti su bimbi neri malati : Italy imc, italy.indymedia.org. URL consultato il 13 agosto 2010.
  11. ^ Is Pfizer the BP of drug companies?, onlinejournal.com. URL consultato il 15 agosto 2010.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Trattato di medicina interna. Gaetano Crepaldi, Aldo Baritussio. Editore PICCIN, 2002. ISBN 978-88-299-1642-9
  • Sean C. Sweetman, Martindale: The Complete Drug Reference, 35th Edition: Book and CD-ROM Package, Pharmaceutical Press, ISBN 0-85369-704-3.