L-DOPA

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L-DOPA
3,4-Dihydroxy-L-phenylalanin (Levodopa).svg
Levodopa3D.PNG
Nome IUPAC
acido 2S-ammino-3-(3,4-diidrossifenil)propanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C9H11NO4
Massa molecolare (u) 197.19 g/mol
Numero CAS

59-92-7

Codice ATC N04
PubChem 6047
DrugBank DB01235
SMILES C1=CC(=C(C=C1CC(C(=O)O)N)O)O
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a 298 K 2,3; 8,7; 10,0; 11,8
Temperatura di fusione 276-278 °C (dec.)
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 30%
Metabolismo DOPA decarbossilasi (AAAD)
Emivita 0,75-1,50 ore
Escrezione renale 70-80%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 302 - 315 - 319 - 335
Consigli P 261 - 305+351+338 [1]

La L-DOPA o levodopa, è un amminoacido intermedio nella via biosintetica della dopamina. In clinica medica è utilizzata per il trattamento della malattia di Parkinson.

Chimica[modifica | modifica wikitesto]

La L-DOPA, ovvero la L-3,4-diidrossifenilalanina (in inglese DiOxyPhenylAlanine da cui l'acronimo), è un α-amminoacido non proteico, strutturalmente simile alla L-fenilalanina e, soprattutto, alla L-tirosina dalla quale deriva e con la quale condivide l'appartenenza alla serie sterica L di Fischer (comune a tutti i comuni amminoacidi proteici).

È una sostanza cristallina bianca inodore e insapore, altofondente (276-278 °C),[2] che come gli altri amminoacidi esiste in forma zwitterionica (punto isoelettrico pI = 5.5). Come la maggior parte dei fenoli, si ossida all'aria, specialmente se umida, colorandosi. È poco solubile in acqua e insolubile nei comuni solventi organici.

La L-DOPA è otticamente attiva, levogira, [α]D13 = −13.1°.[2] Occorre tener presente che non c'è alcuna correlazione tra il segno (−) dell'attività ottica (da cui il nome levodopa) e la serie sterica di appartenenza (L).

Catecolamine.GIF

La L-DOPA è biosintetizzata per azione della tirosina idrossilasi sull'amminoacido L-tirosina. È il precursore di importanti neurotrasmettitori catecolaminici, quali dopamina, noradrenalina (norepinefrina) ed adrenalina (epinefrina). In particolare, la dopamina si forma per decarbossilazione enzimatica della L-DOPA.

Uso terapeutico[modifica | modifica wikitesto]

La malattia di Parkinson è causata dalla perdita di neuroni dopamminergici a livello della sostanza nera compatta del mesencefalo. La conseguente diminuzione di dopamina in questa area e lo squilibrio eccitatorio inibitorio che ne deriva sarebbe responsabile dei disturbi extrapiramidali tipici di chi è afflitto da tale patologia. La L-DOPA è utilizzata come profarmaco della dopamina, nel trattamento del Parkinson, in quanto quest'ultima non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, la L-DOPA invece grazie ad un sistema di trasporto di amminoacidi riesce ad entrare nel sistema nervoso centrale e una volta qui viene metabolizzata in dopamina, avvalendosi di un enzima (la DOPA decarbossilasi). Il presupposto clinico dell'uso della L-DOPA parte proprio dall'osservazione di una carenza di dopamina nella sostanza nera, e non essendo utile la somministrazione di questa si adopera la L-DOPA per ripristinare i livelli di dopamina in questa zona. Nella pratica medica si somministrano circa 100 mg di L-DOPA e 25 di benzerazide.

Avvertenze[modifica | modifica wikitesto]

Interruzione della terapia con L-DOPA: la sospensione repentina di L-DOPA potrebbe scatenare la comparsa di sindrome maligna (SM). Tale sindrome, simile alla sindrome maligna neurolettica, è caratterizzata da ipertermia, rigidità e aumentata concentrazione di creatin-fosfochinasi sierica; altri sintomi comprendono ipo/ipertensione, tachicardia, sudorazione, aumento degli enzimi epatici, leucocitosi. Nei pazienti in terapia dopaminergica, la comparsa di ipertermia (temperatura corporea > 38 °C) senza causa apparente, eventualmente associata a rigidità e stupor potrebbe indicare sindrome maligna da interruzione del trattamento con L-DOPA[3]. La sindrome maligna può essere causata anche dalla sospensione di farmaci anti-parkinsoniani diversi dalla L-DOPA e dal fenomeno di “wearing off“. Il trattamento della sindrome maligna prevede la somministrazione endovena di liquidi, l'abbassamento della temperatura corporea, il ricorso a farmaci dopamminergici quali L-DOPA e bromocriptina, a miorilassanti (dantrolene sodico) e antibiotici se presenti infezioni. Gravi complicanze della sindrome maligna sono rappresentate da rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e coagulazione intravascolare disseminata[4].

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

La L-DOPA viene somministrata per via orale e assorbita a livello intestinale da carrier per gli amminoacidi aromatici, per poi entrare nel circolo sistemico. In periferia esiste un enzima, la DOPA decarbossilasi (presente anche a livello centrale) che catalizza la trasformazione della L-DOPA in dopamina. Poiché la dopamina a livello periferico non ha effetti terapeutici ma anzi è causa di spiacevoli effetti collaterali, si cerca di inibire la dopa decarbossilasi periferica con la somministrazione contemporanea di inibitori della decarbossilasi, quali carbidopa e benserazide, in modo che possa essere maggiore la quantità di L-DOPA che giunge nel SNC. Giunta nel cervello, la L-DOPA viene captata dalle terminazioni dopamminergiche dove, per azione di uno specifico carrier, penetra nei neuroni e trasformata in dopamina dalla dopa decarbossilasi. La dopamina prodotta, accumulata in vescicole sinaptiche, viene poi liberata nel vallo sinaptico per agire sui neuroni post-sinaptici ed esplicare il proprio effetto terapeutico.

Il SNC non è però costituito unicamente da neuroni, ma sono presenti anche altre cellule, definite cellule gliali che hanno funzione trofica e di sostegno (sostanzialmente sorreggono fisicamente e metabolicamente i neuroni). Anche le cellule gliali posseggono la dopa decarbossilasi ma, al contrario dei neuroni, non sono in grado di immagazzinare la dopamina prodotta che viene perciò immediatamente degradata. Quote rilevanti di L-DOPA sono perciò metabolizzate in dopamina dalle cellule gliali senza che se possa avere un beneficio terapeutico.

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

La dopamina e i neuroni dopamminergici controllano il centro del vomito, localizzato nel pavimento del IV ventricolo del tronco encefalico, lo stimolo del vomito e la nausea che talvolta si accompagnano alla somministrazione della L-DOPA possono essere attenuate mangiando 15 minuti dopo l'assunzione del farmaco, è importante evitare cibi ricchi di amminoacidi aromatici che diminuiscono l'assorbimento della L-DOPA.

Poiché il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa continua che non è possibile ancora bloccare, dopo 2-5 anni di terapia con L-DOPA è possibile rilevare una diminuzione della sua attività. Tale effetto è definito wearing off, cioè una diminuzione dell'attività della L-DOPA dovuta alla progressiva distruzione dei neuroni dopamminergici. Accanto a tale effetto, si può descrivere il periodo on-off, che è una fluttuazione dell'attività della L-DOPA causata da diversi fattori: variazione dell'assorbimento intestinale di L-DOPA; bassa emivita del farmaco (1-2 ore) che causa fluttuazioni plasmatiche e quindi fluttuazioni della risposta motoria; variazione della dinamica recettoriale della dopamina: se esponiamo un recettore ad alte concentrazioni di ligando, il recettore può subire un processo definito di desensitizzazione, che è causa della diminuita attività del farmaco.

Effetti collaterali: tra i più frequenti si possono così evidenziare: wearing off, periodo on-off, nausea (meno frequente se al farmaco si associa la Carbidopa), vomito, inappetenza, anoressia, ipotensione ortostatica, aritmie, turbe psichiche e discinesie.

La L-DOPA rimane ancora il farmaco di scelta nella terapia antiparkinsoniana, sebbene sia possibile coadiuvarne l'attività con altri farmaci e ne sono ampiamente riconosciuti i limiti.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.11.2012
  2. ^ a b Shun-ichi Yamada, Tozo Fujii e Takayuki Shioiri, Studies on Optically Active Amino Acids. III. Preparation of 3-(3, 4-Dihydroxyphenyl)-DL-, -D-, and -L-alanine, in Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 10, nº 8, 1º gennaio 1962, pp. 693-697, DOI:10.1248/cpb.10.693. URL consultato il 2 dicembre 2015.
  3. ^ Ward C., J. Neurosci. Nurs., 2005, 37 (3), 160
  4. ^ Ikebe S. et al., Parkinsonism Relat. Disord., 203, 9 Suppl. 1, S47

Fonti[modifica | modifica wikitesto]

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]

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