Tirosina 3-monoossigenasi
| tirosina 3-monoossigenasi | |
|---|---|
 Modello tridimensionale dell'enzima | |
| Numero EC | 1.14.16.2 |
| Classe | Ossidoreduttasi |
| Nome sistematico | |
| L-tirosina,tetraidrobiopterina:ossigeno ossidoreduttasi (3-idrossilante) | |
| Altri nomi | |
| L-tirosina idrossilasi; tirosina 3-idrossilasi; tirosina idrossilasi | |
| Banche dati | BRENDA, EXPASY, GTD, PDB (RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum) |
| Fonte: IUBMB | |
La tirosina 3-monoossigenasi o tirosina idrossilasi (TH) è un enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi, che catalizza la seguente reazione:
- L-tirosina + tetraidrobiopterina + O2 ⇄ 3,4-diidrossi-L-fenilalanina + 4a-idrossitetraidrobiopterina
È la prima reazione della via biosintetica per la sintesi dei neurotrasmettitori della famiglia delle catecolamine, che comprendono la dopamina, la noradrenalina e l'adrenalina.
Il sito attivo contiene ferro(II) mononucleare. La 4a-idrossitetraidrobiopterina generata è in grado di deidratarsi a 6,7-diidrobiopterina, sia spontaneamente che mediante l'azione della 4a-idrossitetraidrobiopterina deidratasi (numero EC 4.2.1.96[1]). La 6,7-diidrobiopterina può essere enzimaticamente ridotta a tetraidrobiopterina, da parte della 6,7-diidropteridina reduttasi (numero EC 1.5.1.34[2]), o lentamente si trasforma nel composto più stabile 7,8-diidrobiopterina.
Struttura e funzioni[modifica | modifica wikitesto]
È un tetramero composto da quattro subunità identiche di 60 kilodaltons ed è un substrato efficace per almeno nove tipi di protein-chinasi. L'enzima è attivato mediante fosforilazione. Un singolo residuo di serina, la numero 40, è bersaglio della PKA, PKG, PKC, CAMK II, chinasi ribosomiali 1 e 2 (Rsk-1, Rsk-2) e persino della acetil-CoA carbossilasi chinasi.
La fosforilazione da parte della CAMK II richiede la presenza del coattivatore proteina 14-3-3beta. Altri residui di serina possono essere fosforilati oltre alla serina 40. La serina 31, ad esempio, può essere fosforilata dalle MAPKs e dalla chinasi ciclo-dipendente Cdk-5. In alcune preparazioni di colture cellulari, la tirosina idrossilasi è fosforilata sulla serina 8 dalla chinasi ciclo-dipendente Cdk-1, mentre la serina 19 diviene bersaglio aggiuntivo delle chinasi Rsk-1 e -2.
Quale sia il significato fisiologico e funzionale di una così complessa regolazione, non è ancora chiaro. La TH è presente nei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico che sintetizzano catecolammine. L'enzima è anche presente in elevata quantità nei neuroni che nello sviluppo diventeranno cellule cromaffini del surrene, concentrandosi nei terminali sinaptici. La regolazione della sua fosforilazione è condizionata dagli stimoli che innalzano le concentrazioni di AMP ciclico e ioni calcio. La sintesi delle catecolammine tramite questo enzima limitante della sintesi (rate-limiting) avverrebbe quindi principalmente per fosforilazione dipendente dalla PKA, dalla PKC e dalla CAMK II. Tutti i neurotrasmettitori che, in aggiunta, portano alla attivazione delle MAPKs (risposte biologiche prolungate) potrebbero parimenti controllare la sintesi di noradrenalina e dopamina utili nella stabilizzazione della risposta biologica di partenza.
La chinasi cAMP dipendente, oltre a fosforilare le TH, fosforila anche la proteina CREB, la quale legandosi al sito CRE a monte del gene della TH, ne aumenta la frequenza della trascrizione (perché facilita il legame della RNA polimerasi al promotore del gene).[3]
Note[modifica | modifica wikitesto]
- ^ (EN) 4.2.1.96, in ExplorEnz — The Enzyme Database, IUBMB.
- ^ (EN) 1.5.1.34, in ExplorEnz — The Enzyme Database, IUBMB.
- ^ Kandel, Eric R., Jessell, Thomas M. e Perri, Virgilio., Principi di neuroscienze, Ed. italiana., CEA, 2003, ISBN 88-408-1256-3, OCLC 860483291. URL consultato il 21 gennaio 2020.
Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]
- Nagatsu T (1995): Tyrosine hydroxylase: human isoforms, structure and regulation in physiology and pathology. Essays Biochem.; 30:15-35.
- Nagatsu, T., Levitt, M. and Udenfriend, S., Tyrosine hydroxylase. The initial step in norepinephrine biosynthesis, in J. Biol. Chem., vol. 239, 1964, pp. 2910–2917.
- Ikeda, M., Levitt, M. and Udenfriend, S., Phenylalanine as substrate and inhibitor of tyrosine hydroxylase, in Arch. Biochem. Biophys., vol. 120, 1967, pp. 420–427, Entrez PubMed 6033458.
- El Mestikawy, S., Glowinski, J. and Hamon, M., Tyrosine hydroxylase activation in depolarized dopaminergic terminals -involvement of Ca2+-dependent phosphorylation, in Nature (Lond.), vol. 302, 1983, pp. 830–832, Entrez PubMed 6133218.
- Pigeon, D., Drissi-Daoudi, R., Gros, F. and Thibault, J., Copurification of tyrosine hydroxylase from rat pheochromocytoma by protein kinase, in C. R. Acad. Sci. III, vol. 302, 1986, pp. 435–438, Entrez PubMed 2872947.
- Goodwill, K.E., Sabatier, C., Marks, C., Raag, R., Fitzpatrick, P.F. and Stevens, R.C., Crystal structure of tyrosine hydroxylase at 2.3 Å and its implications for inherited neurodegenerative diseases, in Nat. Struct. Biol., vol. 4, 1997, pp. 578–585, Entrez PubMed 9228951.
- Nakashima A et al. Role of N-terminus of tyrosine hydroxylase in the biosynthesis of catecholamines. Review. J Neural Transm. 2009 Nov; 116(11):1355-62.
