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Sarcosina

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Sarcosina
Sarcosine.png
Nome IUPAC
acido 2-(metilammino)acetico
Nomi alternativi
N-metilglicina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C3H7NO2
Massa molecolare (u) 89,093
Numero CAS 107-97-1
Numero EINECS 203-538-6
PubChem 1088
SMILES CNCC(=O)O
Indicazioni di sicurezza
Frasi H ---
Consigli P ---[1]

La sarcosina, detta anche N-metil glicina, è un intermedio della produzione e sottoprodotto della degradazione dell'amminoacido glicina. È quindi un derivato amminoacidico naturale che si ritrova in molti tessuti, come ad esempio muscoli e sistema nervoso, ma anche in molti alimenti. Ricopre diversi ruoli biologici.

Metabolismo[modifica | modifica wikitesto]

La sarcosina viene sintetizzata essenzialmente per due vie: a partire dalla metionina per azione della glicina N-metiltransferasi (GMNT, la cui attività sembra essere modulata dalla presenza di glicina), che utilizza un gruppo metilico proveniente dalla S-Adensosil Metionina donandolo alla glicina

S-adenosil-L-metionina + glicina S-adenosil-L-omocisteina + sarcosina

o può venire prodotta anche a partire dalla colina.

Viene invece metabolizzata principalmente dalla sarcosina deidrogenasi (SARDH), un enzima estensivamente espresso nel fegato ma non nel cervello e che la converte in glicina, o dalla Acido Pipecolico Ossidasi (PIPOX).[2][3]

Dato che è coinvolta nella conversione della SAMe in S-Adenosil Omoisteina, la sarcosina è coinvolta nella regolazione ed omeostasi delle reazioni di metilazione e nella regolazione delle concentrazioni di metionina (il cui eccesso si è visto indurre l'attività dell'enzima GNMT).[4][5][6]

Venendo rapidamente degradata a glicina, che svolge ruolo fondamentale in molti processi metabolici fondamentali, è in grado di influenzare numerosi metabolismi.

Ruolo biologico e potenziale terapeutico[modifica | modifica wikitesto]

Il meccanismo d'azione della sarcosina non è stato ancora del tutto delucidato ma si è dimostrata in grado di interagire su target metabolici eterogenei, mostrando un potenziale terapeutico in alcune patologie.

Sistema nervoso centrale[modifica | modifica wikitesto]

I recettori NMDA del cervello (una sottopopolazione dei recettori per il glutammato) possiedono un sito di legame per la glicina che è apparso essere un potenziale target terapeutico per stimolare la trasmissione glutamminergica ma comportando un minore rischio di eccitotossicità rispetto ad altri interventi farmacologici svolti con lo stesso scopo. La sarcosina sembra essere un agonista dei recettori del glutammato (EC50 di 26+/-3nM) agendo su di essi in maniera similare alla glicina e alla D-Serina, cioè per azione sul sito di legame per la glicina. Rispetto alla glicina (EC50 di 61+/-8nM) appare legarlo con una affinità minore ma a differenza di questa, appare più efficace nello stimolare l'influsso di calcio nel neurone, per cui a parità di stimolazione del recettore, è un più efficace attivatore della trasmissione glutaminergica.[7][8][9]

La sarcosina agisce inoltre come un inibitore del trasportatore 1 della glicina (GlyT1 reuptake inhibitor a concentrazioni di sarcosina 40-150µM; è presente nelle cellule gliali e che permette la regolazione delle concentrazioni di glicina) e debole agonista dei recettori della glicina (che attiva con una potenza molto minore rispetto a questa, con un EC50 di 3.2+/-0.7mM).[10][11][12][13] Ciò porta ad un incremento della trasmissione glicinergica. Questa inibizione avviene nel range di concentrazioni di 40-150µM.

Ruolo terapeutico[modifica | modifica wikitesto]

Una delle cause della schizofrenia sembra essere una alterazione del funzionamento del sistema glutaminergico mediato dai recettori NDMA (l'antagonismo a tale recettore è noto esacerbarne i sintomi, mentre l'agonismo al sito modulatorio della glicina, ad esempio esercitato dalla D-Serina, è noto ridurne i sintomi).[14][15][16] La clozapina, un antipsicotico utilizzato nel trattamento della schizofrenia, agisce tra l'altro anche sul sistema della glicina e del glutammato.[17] Gli inibitori del reuptake della glicina, come la sarcosina, sono stati perciò esplorati come agenti antipsicotici grazie alla loro capacità di incrementare il signalling mediato dall'NDMA e la trasmissione glicinergica.[18][19][20]

Diversi studi hanno perciò indagato l'utilità della sarcosina nel trattamento della schizofrenia e si è visto che 2 grammi al giorno sono in grado di ridurre fino al 20% i sintomi della malattia (misurati con le scale BPRS e PANSS) rispetto al gruppo di controllo trattato con soli antipsicotici.[21][22][23][24][25]

L'agonismo al sito di legame della glicina del recettore dell'NMDA e il blocco dell'attività del trasportatore della glicina si sono dimostrati in grado di migliorare le capacità cognitive sia di ratti giovani che anziani. La sarcosina è capace di attenuare i deficit cognitivi indotti dagli antagonisti del recettore NDMA. Si ritiene perciò che la sarcosina possa possedere un effetto procognitivo e mnestico anche negli umani.[26][27][28][29]

L'inibizione del trasportatore 1 della glicina (GlyT1) è stato indagato come un nuovo target per il trattamento della depressione. Il citalopram, un farmaco utilizzato per il trattamento di questa patologia, è anch'esso un debole inibitore di tale trasportatore. In tal senso, la sarcosina è un inibitore più potente.[30][31][32] La sarcosina, in analogia al composto correlato D-Serina, potrebbe essere utile nella disuassefazione da cocaina.[33]

Cancro alla prostata[modifica | modifica wikitesto]

La sarcosina urinaria è stata proposta come biomarker per il cancro alla prostata, dato che in questi pazienti risulta elevata, così come risulta over-prodotta nelle cellule cancerose. Altri studi recenti hanno però messo in discussione la validità di tali osservazioni.[34][35][36]

La proteina oncogenica HER2/neu, la cui over-espressione è associata a numerose forme tumorali, viene indotta da alte concentrazioni intracellulari (1500 µM) di sarcosina.[37][38]

Il suo uso, in via precauzionale, può quindi non essere raccomandato nei pazienti affetti da tale patologia, anche se non vi sono prove evidenti di un suo effetto pro-oncogeno o sul decorso della malattia.

Tossicità[modifica | modifica wikitesto]

La sarcosina non possiede tossicità nota, nemmeno ai dosaggi più elevati, tant'è che la sarcosinemia, una malattia autosomica recessiva che porta all'accumulo di sarcosina a causa di difetti nei suoi metabolismi di degradazione, è una patologia benigna senza particolari conseguenze.[39]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. dell'11.05.2012
  2. ^ G. Dodt, D. G. Kim e S. A. Reimann, L-Pipecolic acid oxidase, a human enzyme essential for the degradation of L-pipecolic acid, is most similar to the monomeric sarcosine oxidases, in The Biochemical Journal, 345 Pt 3, 1° febbraio 2000, pp. 487–494. URL consultato il 05 maggio 2017.
  3. ^ F. Bergeron, A. Otto e P. Blache, Molecular cloning and tissue distribution of rat sarcosine dehydrogenase, in European Journal of Biochemistry, vol. 257, nº 3, 1° novembre 1998, pp. 556–561. URL consultato il 05 maggio 2017.
  4. ^ S. J. Kerr, Competing methyltransferase systems, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 247, nº 13, 10 luglio 1972, pp. 4248–4252. URL consultato il 05 maggio 2017.
  5. ^ Yi-Cheng Wang, Feng-Yao Tang e Shih-Yin Chen, Glycine-N methyltransferase expression in HepG2 cells is involved in methyl group homeostasis by regulating transmethylation kinetics and DNA methylation, in The Journal of Nutrition, vol. 141, nº 5, 1° maggio 2011, pp. 777–782, DOI:10.3945/jn.110.135954. URL consultato il 05 maggio 2017.
  6. ^ Matthew J. Rowling, Mary H. McMullen e David C. Chipman, Hepatic glycine N-methyltransferase is up-regulated by excess dietary methionine in rats, in The Journal of Nutrition, vol. 132, nº 9, 1° settembre 2002, pp. 2545–2550. URL consultato il 05 maggio 2017.
  7. ^ J. S. Isaacson e G. J. Murphy, Glutamate-mediated extrasynaptic inhibition: direct coupling of NMDA receptors to Ca(2+)-activated K+ channels, in Neuron, vol. 31, nº 6, 27 settembre 2001, pp. 1027–1034. URL consultato il 05 maggio 2017.
  8. ^ C. S. Rabe e B. Tabakoff, Glycine site-directed agonists reverse the actions of ethanol at the N-methyl-D-aspartate receptor, in Molecular Pharmacology, vol. 38, nº 6, 1° dicembre 1990, pp. 753–757. URL consultato il 05 maggio 2017.
  9. ^ Volker Eulenburg, Wencke Armsen e Heinrich Betz, Glycine transporters: essential regulators of neurotransmission, in Trends in Biochemical Sciences, vol. 30, nº 6, 1° giugno 2005, pp. 325–333, DOI:10.1016/j.tibs.2005.04.004. URL consultato il 05 maggio 2017.
  10. ^ H. J. Herdon, F. M. Godfrey e A. M. Brown, Pharmacological assessment of the role of the glycine transporter GlyT-1 in mediating high-affinity glycine uptake by rat cerebral cortex and cerebellum synaptosomes, in Neuropharmacology, vol. 41, nº 1, 1° luglio 2001, pp. 88–96. URL consultato il 05 maggio 2017.
  11. ^ B. López-Corcuera, R. Martínez-Maza e E. Núñez, Differential properties of two stably expressed brain-specific glycine transporters, in Journal of Neurochemistry, vol. 71, nº 5, 1° novembre 1998, pp. 2211–2219. URL consultato il 05 maggio 2017.
  12. ^ Pierre J. Mallorga, Jacinta B. Williams e Marlene Jacobson, Pharmacology and expression analysis of glycine transporter GlyT1 with [3H]-(N-[3-(4'-fluorophenyl)-3-(4'phenylphenoxy)propyl])sarcosine, in Neuropharmacology, vol. 45, nº 5, 1° ottobre 2003, pp. 585–593. URL consultato il 05 maggio 2017.
  13. ^ Hai Xia Zhang, Ariel Lyons-Warren e Liu Lin Thio, The glycine transport inhibitor sarcosine is an inhibitory glycine receptor agonist, in Neuropharmacology, vol. 57, 5-6, 1° ottobre 2009, pp. 551–555, DOI:10.1016/j.neuropharm.2009.07.019. URL consultato il 05 maggio 2017.
  14. ^ J. W. Olney e N. B. Farber, Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia, in Archives of General Psychiatry, vol. 52, nº 12, 1° dicembre 1995, pp. 998–1007. URL consultato il 05 maggio 2017.
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  16. ^ J. T. Coyle, The glutamatergic dysfunction hypothesis for schizophrenia, in Harvard Review of Psychiatry, vol. 3, nº 5, 1° gennaio 1996, pp. 241–253. URL consultato il 05 maggio 2017.
  17. ^ Shunske Tanahashi, Satoshi Yamamura e Masanori Nakagawa, Clozapine, but not haloperidol, enhances glial D-serine and L-glutamate release in rat frontal cortex and primary cultured astrocytes, in British Journal of Pharmacology, vol. 165, nº 5, 1° marzo 2012, pp. 1543–1555, DOI:10.1111/j.1476-5381.2011.01638.x. URL consultato il 05 maggio 2017.
  18. ^ Joseph T. Coyle e Guochuan Tsai, The NMDA receptor glycine modulatory site: a therapeutic target for improving cognition and reducing negative symptoms in schizophrenia, in Psychopharmacology, vol. 174, nº 1, 1° giugno 2004, pp. 32–38, DOI:10.1007/s00213-003-1709-2. URL consultato il 05 maggio 2017.
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  20. ^ Ming-Huan Chan, Shiang-Sheng Chung e Astrid K. Stoker, Sarcosine attenuates toluene-induced motor incoordination, memory impairment, and hypothermia but not brain stimulation reward enhancement in mice, in Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 265, nº 2, 1° dicembre 2012, pp. 158–165, DOI:10.1016/j.taap.2012.10.004. URL consultato il 05 maggio 2017.
  21. ^ Hsien-Yuan Lane, Chieh-Liang Huang e Po-Lun Wu, Glycine transporter I inhibitor, N-methylglycine (sarcosine), added to clozapine for the treatment of schizophrenia, in Biological Psychiatry, vol. 60, nº 6, 15 settembre 2006, pp. 645–649, DOI:10.1016/j.biopsych.2006.04.005. URL consultato il 05 maggio 2017.
  22. ^ Hsien-Yuan Lane, Ching-Hua Lin e Yu-Jhen Huang, A randomized, double-blind, placebo-controlled comparison study of sarcosine (N-methylglycine) and D-serine add-on treatment for schizophrenia, in The International Journal of Neuropsychopharmacology, vol. 13, nº 4, 1° maggio 2010, pp. 451–460, DOI:10.1017/S1461145709990939. URL consultato il 05 maggio 2017.
  23. ^ Guochuan Tsai, Hsien-Yuan Lane e Pinchen Yang, Glycine transporter I inhibitor, N-methylglycine (sarcosine), added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia, in Biological Psychiatry, vol. 55, nº 5, 1° marzo 2004, pp. 452–456, DOI:10.1016/j.biopsych.2003.09.012. URL consultato il 05 maggio 2017.
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