Nootropo

I nootropi, conosciuti anche come smart drug (farmaci intelligenti), smart nutrient, memory enhancer, "study" drug e brain doping, sono sostanze medicinali che aumentano le capacità cognitive dell'essere umano (abilità e funzionalità del cervello). Generalmente, i nootropi lavorano aumentando il rilascio di agenti neurochimici (neurotrasmettitori, enzimi e ormoni), migliorando l'apporto di ossigeno al cervello o stimolando la crescita nervosa.

La parola "nootropo" è stata coniata dallo psicologo rumeno e chimico Cornelius Giurgea nel 1972-1973 e deriva dal greco antico noos (νόος, mente) e tropéo (τροπέω, volgere/mutare).

Presentazione

I nootropi sono sostanze medicinali sottoforma di farmaci, estratti contenuti in integratori alimentari o contenute in alimenti che migliorano la capacità di pensare, apprendere e memorizzare; in altre parole, attivano funzioni cognitive come la memoria e l'apprendimento attraverso un'interferenza con il metabolismo delle cellule nervose nel sistema nervoso centrale (CNS). I nootropi per esempio aumentano i livelli di apprendimento, il mantenimento dell'apprendimento e la facilitazione del flusso di informazione tra i due emisferi cerebrali. Altri effetti presunti sono il miglioramento dell'attenzione e memoria durante i momenti di fatica e esaustione e nei soggetti affetti da sindrome da fatica cronica, che causa una sensazione di nebbia mentale (brain fog) che porta a sua volta a lentezza nel processare le informazioni e a difficoltà nello svolgere operazioni mentali anche dopo una lunga notte di sonno profondo.

In particolare, questi farmaci funzionano laddove queste abilità sono danneggiate in modo non eccessivo e vengono somministrati solitamente ai pazienti affetti dalla demenza senile cronica causata dal morbo di Alzheimer, schizofrenia, infarto, ADHD e nei soggetti che subiscono in generale un declino cognitivo a causa dell'invecchiamento). I nootropi hanno un funzionamento più scarso nei soggetti affetti da demenza acuta. I nootropi sono somministrati in particolare nei soggetti con ritardo mentale, compromissione della memoria, encefalopatia e bambini con la ADHD, anticamente detta "sindrome da disfunzione cerebrale minima" (Minimal brain dysfunction syndrome); inoltre, sono stati studiati i loro effetti anche su soggetti con encefalomielite mialgica (o "sindrome da fatica cronica"), morbo di Alzheimer, schizofrenia, disturbi ipercinetici (tipicamente correlati all'ADHD) e generica demenza senile.

Nonostante funzionino meglio nei soggetti con queste abilità danneggiate in modo moderato, i nootropi attirano anche le persone in perfetta salute cerebrale (e.g., gli studenti universitari) nel momento in cui desiderano migliorare le proprie abilità cognitive. Alcuni studenti universitari in particolare assumono farmaci nootropi non tanto per ottimizzare le proprie sessioni di apprendimento, ma a causa della pressione accademica. Secondo uno studio di Sharif, Fergus, Guirguis et al. (2022) svolto sugli studenti universitari negli Emirati Arabi Uniti, gli studenti che usavano più nootropi erano gli studenti di medicina, seguiti da farmacia, dentistica e ingegneria; su 1399 studenti egiziani, sudanesi e giordani, oltre l'88% di loro consumata nootropi. Secondo un altro studio di Nowrouzi e Richelle (2024) svolto su 323 studenti dell'ultimo anno di medicina, il 12,6% aveva già usato nootropi, mentre un 3,6% aggiuntivo li usava ancora. Lo studio ha evidenziato anche altre cause dell'uso di nootropi: oltre al desiderio di migliorare le proprie funzioni mentali e alla pressione accademica, si aggiunge la gestione di alti livelli di stress, la ricerca di sensazioni spinte (sensation seeking) e l'associazione con altre sostanze. Secondo un ulteriore studio di Rubin-Kahana, Kuperberg, Stryjer et al. (2020) svolto su 1453 studenti israeliani, il 28,1% ha raccontato di avere fatto uso di nootropi e, di essi, il 73,67% ha ammesso di averli usati senza una diagnosi medica. Secondo un questionario in uno studio di Miranda e Barbosa (2022) somministrato a studenti portoghesi di medicina e chirurghi neolaureati, è emerso che il nootropo più usato era il metilfenidato (MPH), usato dal 35% di chi usava nootropi; il secondo più popolare era il modafinil (10%), per cui insieme costituiscono quasi metà dei casi. Secondo gli autori, la pressione accademica di questi studenti non derivava solo dal desiderio di prendere buoni voti negli esami e nell'esame di laurea, ma anche dall'alta retta universitaria.

Ulteriori studi hanno evidenziato come, oltre ai soggetti in perfetta salute e agli studenti universitari, anche alcuni atleti (pure amatoriali) fanno uso di farmaci nootropi. Secondo uno studio di Dietz, Ulrich, Dalaker et al. (1993) svolto su 2997 atleti amatoriali, il 15% ha raccontato di usare nootropi. Tuttavia, gli effetti dei nootropi in ambito specificatamente sportivo non sono chiari. Secondo un articolo di Amber Dance pubblicato su Nature nel 2016, i giocatori di sport mentali possono diventare potenzialmente degli utilizzatori di nootropi; un esempio di giocatore di sport mentali è il videogamer professionale. In particolare, la giornalista ha raccontato che nell'edizione di ESL (Electronic Sports League) a Colonia del 2015, a un gruppo di videogamer selezionati a caso è stato prelevato un campione di saliva per accertare o meno la presenza di brain doping prima della competizione; in palio, c'era un premio di 250.000$. Alcuni nootropi, anche sottoforma di droga, sarebbero usati dai soldati in guerra. Un esempio di droga illegale con effetti nootropi usata dai soldati in Medioriente è la fenetillina o "Captagon", un mix di teofillina (un farmaco) e anfetamine; la fenetillina aumenta il focus, determinazione e resistenza ma porta anche a un calo di empatia. La fenetillina, prodotta dalla Captagon e usata inizialmente come farmaco terapeutico, è diventato una droga illegale che può provocare dipendenza nei soldati e in generale nei vari utilizzatori.

I farmaci nootropi, in particolare l'Adderall e il Ritalin (due farmaci a base di anfetamine in origine concepiti per trattare l'ADHD), sono i protagonisti di un documentario pubblicato su Netflix del 2018, "Take Your Pills". Il documentario, creato da Alison Klayman e ambientato negli Stati Uniti, ha mostrato come il consumo in particolare di Adderal e Ritalin fosse in aumento e di come l'assunzione incontrollata e senza disturbi specifici dell'apprendimento (DSA) pregressi provochi danni da abuso. Secondo gli studenti intervistati nel documentario, molti assumono l'Adderall almeno una volta durante il loro percorso accademico.

Gran parte dei nootropi è di origine naturale, si ricava da foglie e radici e si trova sottoforma di estratti e integratori alimentari venduti in negozi sia fisici che online; i nootropi naturali sono facilmente reperibili, non necessitano di prescrizione medica, hanno una minore tossicità anche in caso di overdose, hanno la più alta biodisponibilità (sono cioè assorbiti più facilmente dal corpo dopo l'assunzione) e mostrano il mix più alto di sostanze benefiche per l'organismo, per cui la presenza di più sostanze che operano in sinergia porta a un insieme vasto di effetti farmaceutici. i nootropi sintetici di contro necessitano talvolta di prescrizione medica, sono di più difficile reperimento, sono meno biodisponibili, sono tossici se presi in dosi eccessive e isolano un solo effetto farmaceutico. In generale, i nootropi nei pazienti con danni cerebrali mostrano raramente degli effetti collaterali e, quando si manifestano, solitamente sono lievi; degli esempi sono i disturbi del sonno o "dissonnie", un incremento della libido e reazioni allergiche. I nootropi sono controindicati nelle donne incinte o in fase di allattamento e nei soggetti con allergia.

I nootropi in gran parte fanno effetto se sono assunti nel lungo termine, per cui una sola dose è insufficiente; inoltre, se la dose è troppo bassa, non hanno effetto. I nootropi, per fare effetto, devono superare la barriera emato-encefalica (BBB). Nel caso dei soggetti con danni alla memoria e simili, i nootropi devono essere assunti per almeno 2-3 settimane dopo la scomparsa del danno. Gli effetti dell'assunzione di nootropi nel lungo termine sui soggetti in salute sono sconosciuti.

In generale, tutti i nootropi (soprattutto quelli venduti online senza controlli) sono esposti al rischio di contraffazione, di alterazione a causa di una cattiva conservazione e di contaminazione sia intenzionale che accidentale, per cui il composto è allungato/tagliato o semplicemente è impuro.

Tipologie e meccanismi di azione

I nootropi, in base alla loro natura e effetto, sono suddivisibili in 4 sottogruppi:

• composti nootropi classici (tipicamente farmaci)
• sostanze che incrementano/migliorano il metabolismo cerebrale (tipicamente farmaci)
• colinergici
• piante con effetti nootropi.

Tutti i nootropi modificano il metabolismo delle cellule nervose migliorando il rifornimento di glucosio e ossigeno, migliorando la sintesi di proteine neuronali e acidi nucleici, stimolando il metabolismo dei fosfolipidi nelle membrane neuro-ormonali e grazie ai loro effetti anti-ipossia e neuroprotettivi (anti-neurotossici). Alcuni nootropi, in più, migliorano l'eliminazione dei radicali liberi e migliorano la plasticità degli eritrociti o "globuli rossi"; questi due effetti migliorano la circolazione del sangue verso il cervello. Pertanto, non rilasciano direttamente neurotrasmettitori. L'influenza del metabolismo cerebrale (shift metabolico) avviene nel momento in cui i nootropi riescono a penetrare la barriera emato-encefalica, per cui i nootropi possono diventare metabolicamente attivi. Un ulteriore meccanismo riguarda l'aumento dell'assorbimento della colina, a sua volta un precursore di un importante neurotrasmettitore nel cervello, l'acetilcolina (ACh) prodotta dai neuroni colinergici (e dunque dal sistema colinergico). Un altro meccanismo d'azione riguarda l'aumento del rilascio del glutammato, un altro neurotrasmettitore cerebrale. Infine, un presunto meccanismo d'azione riguarda il coinvolgimento degli steroidi: ad esempio l'amminoglutetimide, un farmaco antisteroideo (inibisce l'azione degli steroidi) ha reso inefficace il piracetam, che è un famoso farmaco nootropo.

Una classificazione più complessa di Napoletano, Schifano, Corkery et al. (2020) ha individuato 142 nootropi suddivisi in 10 categorie; di ogni categoria, è stato anche contato il numero di nootropi che contiene e la percentuale totale:

• piante, erbe e integratori [41] (29%)
• farmaci con prescrizione medica [24] (17%)
• farmaci che migliorano l'immagine e prestazioni [21] ("Image and Performance Enhancing Drugs", IPED) (15%)
• psicostimolanti [21] (15%)
• miscellanei [8] (8%)
• fenetilamine [6] (6%)
• farmaci GABAergici [5] (5%)
• cannabimimetici [4] (4%)
• derivati della triptammina [1] (0,5%)
• derivati della piperazina [1] (0,5%)

Dunque, i primi due gruppi (piante e erbe, farmaci con prescrizione medica) insieme costituiscono quasi metà dei 142 nootropi noti e reperiti al 2020.

Elenco dei nootropi più diffusi

Composti nootropi classici

I composti nootropi classici sono molecole sintetiche vendute come farmaci che necessitano una prescrizione medica. Svariati di essi agiscono sul sistema colinergico o sul metabolismo cerebrale.

• Il deanolo o "Dimetiletanolammina" (DMAE) è solitamente reperibile come integratore nella forma di sale di bitartrato. Il deanolo è un composto che si ritrova nel cervello umano che si assume in piccole quantità anche mangiando salmone e crostacei. Il deanolo agisce come precursore della colina, a sua volta precursore dell'acetilcolina, a sua volta un neurotrasmettitore fondamentale nel processo di apprendimento e memorizzazione. La dose quotidiana sicura di deanolo è 500-2000 mg ed è controindicato nei pazienti affetti da schizofrenia. Il deanolo è stato testato insieme a un integratore multivitaminico e multiminerale su soggetti umani per 3 mesi e l'analisi dell'elettroencefalogramma ha mostrato risultati positivi sull'attenzione e umore. Inoltre, secondo un altro studio, ha migliorato il sonno. A sua volta, l'igiene del sonno è fondamentale nel consolidamento dell'apprendimento e nella neuroprotezione. Il deanolo ha anche effetti antirughe, per cui si può ritrovare come ingrediente in alcuni cosmetici.
• Il meclofenoxato è una molecola composta da due parti; una delle due parti è proprio il deanolo. La dose quotidiana sicura di meclofenoxato è 500-2000 mg ed è più biodisponibile se si assume per via parenterale, cioè per una qualunque via che non è intestinale (e.g., tramite iniezione). In base alle osservazioni sui ratti in vivo, l'iniezione di meclofenoxato ha aumentato i livelli di colina nel cervello e sia di colina che di acetilcolina nell'ippocampo (a sua volta la sede della memoria e una delle zone neurogeniche). Gli effetti sul cervello dei ratti erano del doppio più potenti rispetto a quelli del deanolo. La somministrazione per via orale di meclofenoxato ai ratti per 37 giorni (100mg/kg), secondo un altro studio, ha riportato effetti benefici sul cervello, tra cui effetti antinfiammatori e antiossidanti. Un terzo studio, svolto su anziani, ha mostrato come il meclofenoxato aiuta nel consolidamento dell'apprendimento e nell'allerta mentale. Gli effetti collaterali in caso di sovradosaggio sono mal di testa, confusione, nausea e irrequietezza.
• La nicergolina è un alcaloide usato fin dal 1970 come vasodilatatore; in realtà, a causa della vasolidatazione dei vasi sanguigni nel cervello, ha anche effetti nootropi, di supporto dell'attività metabolica e antiaggreganti (cioè contrasta l'aggregazione delle piastrine nei vasi sanguigni). In base alle osservazioni sui ratti in vivo, ha anche effetti neuroprotettivi, neurotrofici e antiossidanti. In base a uno studio sui ratti affetti da morbo di Alzheimer, su pazienti umani affetti da demenza vascolare e su pazienti umani colpiti da infarto ischemico, ha mostrato effetti positivi. La dose quotidiana sicura di nicergolina è 30-60 mg. Gli effetti collaterali in caso di overdose sono tipicamente nausea, confusione, diarrea, mal di testa e svenimento.
• Il piracetam è un derivato ciclico dell'acido gamma-amminobutirrico (GABA), oltre che un tipo di acetammide. Il piracetam altera la neurotrasmissione cerebrale, per cui aumenta l'eccitabilità dei neuroni, e aumenta il consumo di ossigeno nel cervello. Inoltre, in base alle osservazioni sul cervello dei ratti in vivo, ha effetti neuroprotettivi e aumenta il metabolismo del glucosio. Le osservazioni su pazienti umani e ratti che si disintossicavano dalla dipendenza da alcol hanno indicato che il piracetam previene la perdita di neuroni nell'ippocampo e l'ipossia causata dall'alcol. Inoltre, il piracetam migliora la plasticità degli eritrociti e dunque l'irrorazione di sangue ("perfusione") del cervello. Il piracetam è stato anche testato su bambini affetti da dislessia, con effetti positivi, e in pazienti umani affetti dal morbo di Alzheimer con scarsi risultati (pure quando combinato con lecitina). Esistono svariati analoghi strutturali del piracetam (oxiracetam, pramiracetam, etiracetam, nefiracetam e aniracetam), ma i loro effetti sono variabili; secondo uno studio di Tanaka, Yamazaki e Hirata (2002) svolto con la tomografia elettromagnetica a bassa risoluzione, il nefiracetam in particolare avrebbe qualche effetto benefico sui pazienti affetti da demenza vascolare. La dose quotidiana sicura di piracetam nel caso di trattamento acuto è 4-8 g al giorno, seguita da una dose più bassa di mantenimento pari a 2-4 g al giorno (o minore, in caso di problemi epatici). Gli effetti collaterali del piracetam sono solitamente l'insonnia, irritabilità e incremento della libido. Alla pari di ogni nootropo, il piracetam resta controindicato per le donne in gravidanza nonostante le osservazioni sugli animali abbiano indicato che non ha effetti embriotossici (cioè tossici verso l'embrione nella placenta) e teratogenici (cioè che alterano lo sviluppo del feto).
• Il piritinolo o "piritiossina" è stato sintetizzato nel 1961 combinando due molecole di vitamina B6 (piridossina). Il piritinolo ha effetti farmacologici primariamente nel sistema nervoso centrale siccome attraversa la barriera emato-encefalica e si deposita nella materia grigia dell'ippocampo, nuclei cerebrali, cervelletto e corteccia. Le osservazioni sui ratti in vivo hanno mostrato come abbia effetti sui neurotrasmettitori siccome permette l'accumulo di colina nei neuroni colinergici (cioè i neuroni che producono la colina). Il piritinolo ha mostrato effetti positivi nei topi affetti da deficit cognitivo legato all'età, oltre a effetti antiossidanti; inoltre, le stesse osservazioni hanno concluso che il piritinolo potrebbe avere un ruolo positivo anche nei deficit cerebrali causati dalla malnutrizione. Le osservazioni su soggetti umani in perfetta salute mentale hanno indicato come il piritinolo migliora i tempi di risposta nei test appositi, ma non ha mostrato risultati nei test di memoria. Le iniezioni intramuscolari di nandrolone decanoato insieme al piritinolo hanno migliorato le capacità motorie e abilità di apprendimento nei bambini con paralisi cerebrale, senza effetti collaterali. Inoltre, nei soggetti umani affetti da problemi cerebrovascolari, la vinpocetina somministrata con il piritinolo ha migliorato la viscosità del sangue e plasma. Il piritinolo si può usare anche nel trattamento della disfasia evolutiva. Le osservazioni non hanno individuato fenomeni di bioaccumulo nel corpo a seguito di somministrazione orale ripetuta, nemmeno nei pazienti affetti da patologie renali. La dose quotidiana sicura è 300 mg suddivisi in 3 dosi. In caso di dose che supera i 600 mg, gli effetti collaterali possono essere gli arrossamenti cutanei, mal di testa, infiammazione della mucosa orale, diarrea, nausea, perdita di appetito e pancreatite acuta (un'infiammazione al pancreas che può anche essere causata dall'abuso di alcol, che necessita di un ricovero ma che non è necessariamente letale). Il piritinolo può attraversare la placenta e le osservazioni sui ratti non hanno mostrato effetti embriotossici o teratogenici, ma è comunque controindicato per le donne in gravidanza siccome la dose sicura in gravidanza non è fissata; anche se le tracce nel latte materno sono minime, è controindicato anche per le donne in fase di allattamento siccome anche in tal caso manca la dose sicura.
• Il metilfenidato è un farmaco usato solitamente nella cura dell'ADHD che presumibilmente inibisce la dopamina, che nel cervello dei soggetti affetti da ADHD è spesso prodotta in eccesso (iperdopaminergia). Il giornaletto degli studenti dell'Università di Oxford "Cherwell" ha svolto nel 2016 un sondaggio su 662 studenti che ha evidenziato che il 15,6% di loro faceva uso di nootropi senza prescrizione medica, tra cui il metilfenidato. Siccome nel Regno Unito si può acquistare previa ricetta medica, era acquistato over-the-counter (OTC).
• Il Ritalin è un farmaco a base di metilfenidato che è usato nella cura dell'ADHD. L'utilizzo da parte di chi non ha l'ADHD può culminare in dei danni.
• L'Adderall è un farmaco che contiene sali di anfetamina che è usato nella cura dell'ADHD. L'utilizzo da parte di chi non ha l'ADHD può culminare in dei danni.

Sostanze che incrementano il metabolismo cerebrale

Le sostanze che incrementano/migliorano il metabolismo cerebrale (cerebral metabolism enhancer) sono un gruppo di farmaci per cui è richiesta la ricetta medica; si distinguono dai nootropi classici perché, nonostante siano entrambi farmaci, il loro meccanismo d'azione è diverso: questi ultimi infatti possono agire sul sistema colinergico e dunque sui neuroni colinergici, mentre i primi agiscono interamente sul metabolismo cerebrale. Gli effetti delle sostanze che incrementano il metabolismo cerebrale tipicamente sono sia nootropi che vasodilatatori e emoreologici (cioè agiscono anche sulla capacità di deformazione in tal caso del sangue; ad esempio, una caratteristica reologica del sangue è la sua viscosità: ad esempio, il sangue troppo denso e viscoso per la disidratazione, il diabete e l'abuso di fumo può causare confusione mentale o ictus).

• La vinpocetina è un derivato semisintetico della vincamina, un alcaloide presente nella pervinca minore (Vinca minor). In base alle osservazioni in vivo, inibisce l'aggregazione delle piastrine, riduce la viscosità del sangue e vasodilata le arterie cerebrali, per cui aumenta l'afflusso di sangue al cervello. Inoltre, aumenta il consumo di glucosio e ossigeno nel cervello, migliora la resistenza/tolleranza delle cellule cerebrali all'ipossia (carenza di ossigeno) ed è neuroprotettiva. Altri effetti positivi nel cervello, tra cui la neuroprotezione e l'aumento di ATP (adenosina trifosfato) nel cervello, sono stati osservati su cellule in vitro. La vinpocetina, oltre a essere un nootropo, è usata nel trattamento di disfunzioni della circolazione sanguigna nel cervello e dell'infarto. La dose consigliata alla prima assunzione per evitare reazioni allergiche è di 2-5 mg, seguita poi da altre dosi pari a 10-30 mg al giorno. I rari effetti collaterali quando si assume la dose piena sono la bocca secca, vertigini, mal di testa, nausea e bruciore di stomaco. La vinpocetina è reperibile anche come integratore alimentare nei contesti in cui non è richiesta la ricetta medica.
• Il naftidrofurile è un vasodilatatore usato in passato per il trattamento della claudicazione intermittente. In base alle osservazioni in vitro, il naftidrofurile mostra un effetto regolatorio sull'uso del glucosio e ha inibito il calo di ATP derivato dall'ipossia nei fibroblasti e cellule endoteliali. Sia in vivo che in vitro, ha inibito l'aggregazione di piastrine dovuta alla serotonina e epinefrina/adrenalina. Nel cervello dei topi, ha inibito la contrazione dei vasi sanguigni dovuta alla serotonina eccessiva; la contrazione dei vasi sanguigni può portare insieme all'aggregazione di piastrine all'aterosclerosi. Dunque, il naftidrofurile è anti-aterosclerotico in base alle osservazioni sugli animali. In più, nei ratti, sono stati osservati effetti nootropi. In base a uno studio a doppio cieco su soggetti umani, il naftidrofurile aumenta la deformabilità e flusso degli eritrociti (globuli rossi) e aumenta l'efficacia del metabolismo aerobico nei tessuti privati di ossigeno. Inoltre, ha un effetto positivo sul metabolismo energetico dei neuroni. Il naftidrofurile è usato nel trattamento del morbo di Alzheimer, demenza senile e malattie cardiovascolari. La dose utilizzata nei pazienti affetti da occlusione periferica delle arterie, si somministra una dose giornaliera di 300-600 mg suddivisa in 3 sotto-dosi. I rari effetti collaterali sono problemi gastrointestinali e un solo caso registrato di danno epatico.
• La diidroergotossina, detta anche "hydergina" e "mesilato ergoloide", è un farmaco sviluppato negli Anni '40 da Albert Hofmann, per cui è uno dei farmaci nootropi più antichi in uso. Inizialmente, era usato contro l'ipertensione ma, per caso, sono stati scoperti successivamente gli effetti nootropi su pazienti affetti sia dal morbo di Alzheimer che dall'ipertensione. La diidroergotossina aumenta il metabolismo neuronale e, nel cervello dei ratti, stimola l'utilizzo del glucosio nelle aree relative all'apprendimento e memoria. Un effetto simile è stato osservato nei soggetti umani di 74-79 anni affetti da demenza multi-infarto. Nei ratti anziani, riduce i livelli di enzimi monoammino ossidasi (monoamine oxidase enzymes), tipicamente alti durante la vecchiaia; pertanto, durante la vecchiaia i neurotrasmettitori che degradano questi enzimi sono prodotti in enorme quantità e la loro azione, oltre a degradare questi enzimi, compromettono i livelli di altri neurotrasmettitori (dopamina, norepinefrina/adrenalina), per cui il metabolismo cerebrale è infine compromesso. Pertanto, questo meccanismo porta a deficit mentali legati alla vecchiaia che sono potenzialmente trattabili con la diidroergotossina. In base a un esperimento sui ratti, la diidroergotossina regola il rilascio nell'ippocampo dell'acetolcolina, un importante neurotrasmettitore, e aumento il numero di recettori colinergici. Inoltre, nei ratti anziani, la diidroergotossina rallenta il rilascio di lipofuscina, cioè delle strutture granulari di lipidi e proteine non degradabili formate durante i processi di ossidazione di lipidi e proteine. Infine, questa sostanza nelle scimmie aumenta sia l'afflusso di sangue che il consumo di ossigeno nel cervello a causa dei suoi effetti vasodilatatori (cioè agendo come vasodilatatore cerebrale). Inoltre, in base alle osservazioni su soggetti umani, ha effetti neuroprotettivi siccome protegge il cervello dall'ipossia: nell'esperimento, era stato somministrato a volontari che avevano inalato dei gas che simulavano l'ipossia, il calo di attenzione e il rallentamento dei riflessi in ambienti ad alte altitudini, in cui l'ossigeno è più scarso. La diidroergotossina viene usata nel trattamento del morbo di Alzheimer e della demenza vascolare e post-traumatica negli anziani. Talvolta, viene combinata con il piracetam e derivati della xantina per ottenere effetti broncodilatatori e vasodilatatori. Non è tossica e la dose quotidiana consigliata è fino a 6 mg; tipicamente, se ne somministrano basse dosi. Gli effetti collaterali sono la nausea, indigestione, visione offuscata e ipotensione ortostatica (una forma di ipotensione in cui la pressione del sangue crolla di colpo nel momento in cui si alza in piedi o compie uno sforzo simile).

Colinergici

Le sostanze che appartengono a questo gruppo di solito includono i precursori dell'acetilcolina o cofattori che contribuiscono alla sintesi dell'acetilcolina. In alternativa, altre sostanze inibiscono l'acetilcolinesterasi, cioè il processo che inattiva l'acetilcolina. L'acetilcolina è un importante neurotrasmettitore nel cervello che funge da mediatore nei processi legati alla memoria, pensiero, calcoli matematici e attenzione; la membrana delle molecole di acetilcolina è costituita da fosfolipidi. Queste sostanze influenzano dunque la trasmissione colinergica nel cervello. In particolare, la lecitina è una sostanza che si reperisce sia da fonti animali che da fonti vegetali; siccome si reperisce dunque anche nelle piante, le fonti di questo colinergico sono suddivise tra il gruppo dei "colinergici" e il gruppo delle "piante con effetti nootropi".

Queste sostanze sono reperibili in forma di integratori alimentari, per cui non sono farmaci somministrabili dietro prescrizione medica. In generale, alcune sostanze e integratori quando sono assunti possono interferire con i farmaci e patologie pregresse (e.g., le sostanze nootrope che hanno anche effetti immunostimolanti possono peggiorare una malattia autoimmune). La biodisponibilità delle sostanze varia in base alla forma (e.g., metilcobalamina VS cianocobalamina nel caso della vitamina B12 all'interno della neurogenesi), in base alla sua eventuale unione con grassi (liposolubilità VS idrosolubilità), in base agli antagonismi tra sostanze (e.g., il calcio con il ferro) e in base alla protezione dall'ossidazione (e.g., la quercetina protegge i grassi insaturi Omega-3 dall'ossidazione).

I colinergici sono:

• la lecitina è un insieme in olio di fosfolipidi, cioè i lipidi principali che compongono le membrane cellulari; i fosfolipidi che compongono la lecitina sono la fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina, fosfatidilserina, fosfatidilinositolo e fosfatidilgliceroli. Inoltre, dentro la lecitina, sono presenti tre acidi grassi: acido palmitico, acido oleico e acido linoleico (quest'ultimo si trova anche nell'olio di cartamo). Tipicamente, la fonte primaria per produrre la lecitina commerciale è la soia e l'olio di semi di girasole, da cui il nome "lecitina di soia" e "lecitina di girasole"; è presente anche nel tuorlo d'uovo, fegato, farinacei integrali (cioè contenenti la crusca) e noci. La lecitina è un colinergico siccome contribuisce alla sintesi dell'acetilcolina in quanto la colina è rilasciata dalla lecitina. L'efficacia della lecitina tuttavia non è chiara in base agli studi: le osservazioni di uno studio su cellule in vitro indica degli effetti positivi, mentre gli studi in vivo su soggetti affetti dal morbo di Alzheimer e Parkinson non hanno mostrato benefici presumibilmente per la mancanza di controllo sui livelli di apprendimento dei pazienti e per problemi legati alla dose e alla risposta individuale dei pazienti (legata a sua volta al momento di somministrazione e alla dose). Secondo uno studio di Ladd, Sommer, LaBerge e Toscano (1993), gli studenti con un basso livello di colina possono ricavare benefici da integratori contenenti la fosfatidilcolina sulla memoria implicita. Durante l'invecchiamento, presumibilmente è necessaria una maggiore concentrazione di lecitina nel sangue per avere effetti benefici. In generale, la dose quotidiana raccomandata di lecitina per fini preventivi è 1200 mg assunti 3 volte al giorno; nei pazienti, la dose è molto più alta ed è pari a 10-15 g al giorno o più.
• La colina è un precursore dell'acetilcolina
• L'Alpha-GPC è un altro precursore della colina
• La CDP-colina o "citicolina" è un altro precursore della colina. Inoltre, la CDP-colina rilascia anche uridina nel corpo, per cui si beneficia anche dell'uridina, ma il costo finale potrebbe essere più elevato dell'Alpha-GPC siccome la molecola è più complessa
• L'acetil-L-carnitina (da non confondere con la L-carnitina) è un amminoacido precursore dell'acetilcolina che agisce in sinergia con l'acido lipoico
• La colina bitartrato è un precursore dell'acetilcolina ed è la colina legata a un sale derivato dall'acido tartarico
• La colina citrato è un altro precursore dell'acetilcolina ed è la colina legata a un sale derivato dall'acido citrico
• I derivati della pirrolidina

Un sovradosaggio di acetilcolina inibisce le prestazioni mentali, per cui il dosaggio è importante.

Piante con effetti nootropi

Alcune piante all'interno delle foglie, radici, corteccia, rizomi e semi contengono delle sostanze fitochimiche che hanno effetti nootropi. Svariate di queste piante erano già usate nella medicina tradizionale delle varie parti del mondo (e.g., medicina tradizionale cinese, indiana/ayurvedica, giapponese, coreana, thailandese, messicana...). Gli agenti fitochimici con effetti nootropi sono tra le fonti più popolari e accessibili di nootropi e le specie coltivate con scopo commerciale riescono a ottenere una resa più elevata delle coltivazioni e hanno caratteristiche per cui la confusione con altre piante o falsificazione è più difficile. Tuttavia, le piante da coltivazioni commerciali hanno il rischio di danno chimico (e.g., derivante dall'uso di pesticidi invece dei biocidi). Le piante con agenti fitochimici nootropi bioaccumulano la più grande concentrazione degli agenti in un periodo preciso della loro crescita, per cui sono raccolte proprio in quel momento; durante la raccolta, le foglie non vengono danneggiate per non danneggiare i composti dentro le foglie. Le foglie e i gambi sono raccolti solitamente appena prima della fioritura o durante la fioritura, mentre i fiori sono raccolti prima del loro sviluppo pieno o mentre sono ancora dei boccioli; i frutti e i semi vengono raccolti quando raggiungono la maturazione completa, mentre le radici e rizomi sono raccolti in autunno o primavera, quando lo sviluppo della pianta entra in uno stato dormiente. Infine, la corteccia viene raccolta nelle zone temperate a inizio primavera siccome inizia lo stato di crescita vegetativa e, nelle zone tropicali/torride, durante l'anno. Già durante la fase di raccolta, i coltivatori prestano attenzione al fatto che agenti fitochimici come la vitamina C ("acido ascorbico") e i tannini possono reagire con i metalli.

Dopodiché, le parti raccolte vengono setacciate, lavate e trattate in vari modi. In particolare, l'essiccatura (eventualmente preceduta da fermentazione) ferma l'azione degli enzimi nella pianta e in più la rende un ambiente inospitale per funghi e batteri; se l'essiccatura avviene all'ombra, in tal caso la temperatura di essiccazione viene controllata: se il calore è eccessivo, può danneggiare i composti fitochimici (e.g., le piante che contengono oli essenziali volatili non devono essiccare a temperature oltre i 40°C siccome il calore eccessivo rilascia e fa dunque perdere gli oli essenziali). Un metodo alternativo di essicazione, oltre al sole, all'essiccatore e all'uso dell'ombra, è la liofilizzazione; la liofilizzazione è un processo di essicazione che usa uno sbalzo di temperatura compreso tra -20°C e -50°C più il vuoto. Tuttavia, la liofilizzazione tende a preservare alcuni fenoli e sostanze volatili che possono agire in antagonismo con altri agenti fitochimici nella pianta; inoltre, le piante e spezie liofilizzate tendono a diventare igroscopiche, cioè molto capaci di assorbire e trattenere l'acqua al loro interno, e devono essere tenute lontane dall'umidità, insetti, polvere e luce. Le piante essiccate vengono infine impacchettate e vendute intere come materia prima o sottoposte a ulteriori lavorazioni, come ad esempio la triturazione in polvere o l'estrazione degli composti attivi con metodi chimici e non-chimici (e.g., estrazione di alcaloidi e glicosidi, distillazione a caldo o a freddo degli oli essenziali, pressione per estrarre oli e grassi). Il prodotto finito può apparire come una polvere per fare tisane calde (le particelle d'acqua in movimento rompono le pareti cellulari e fanno disperdere per lisciviazione gli agenti fitochimici nell'acqua calda entro una certa temperatura di sicurezza) o come integratori in pillole o capsule o come boccette di oli essenziali. Gli integratori alimentari, se prodotti senza controlli rigorosi, come ulteriore fattore di rischio hanno delle dosi di sostanza nootropa più bassa o più alta rispetto a quella dichiarata nell'etichetta. Pertanto, chi assume integratori con una dose diversa, può assumere una dose giornaliera insufficiente o eccessiva di nootropi. Ad esempio, in uno studio di Aureli, Gaudiano, Raimondo et al. (2025), è stata quantificata la presenza di levodopa (un precursore della dopamina) in degli integratori di Mucuna pruriens e Vicia faba acquistabili online; tutti gli integratori la contenevano, ma alcuni avevano la dose indicata sull'etichetta, mentre altri avevano una dose maggiore o minore.

Nel caso della tisana, tenere un piatto sopra la tazza blocca la dispersione di composti volatili; inoltre, un tempo lungo di infusione permette un'estrazione migliore delle sostanze se il tempo lungo e l'ossidazione non portano a una degenerazione. Anche per le piante con effetti nootropi valgono le stesse considerazioni in merito alle interferenze con farmaci, patologie pregresse e all'aumento della biodisponibilità (e.g., sfruttamento della liposolubilità, antagonismi tra sostanze, protezione dall'ossidazione; ad esempio, la curcumina è più biodisponibile se mescolata con grassi e la piperina del pepe nero in grani).

• Il Panax ginseng contiene ginsenosidi. Il ginseng ha effetto vasorilassanti e blandamente ipotensivi e, in base alle osservazioni su cellule endoteliali dell'aorta umane in vitro (cioè nelle capsule di Petri), il ginsenoside purificato Rb1 stimola la produzione di ossido nitrico (NO). IN base alle osservazioni sui ratti in vivo, il ginseng ha effetti antiossidanti siccome protegge dall'attività di proteine ossidanti e dai danni agli acidi nucleici dovuti entrambi all'età. Le osservazioni sui pulcini in vivo hanno poi trovato dei potenziali effetti nootropi siccome il ginsenoside Rb1 dovrebbe migliorare la memoria nei compiti di discriminazione visiva. L'Rb1 inoltre ha avuto effetti positivi nei topi affetti da morbo di Alzheimer, che provoca danni alla memoria. Infine, sempre in base alle osservazioni sui ratti, l'Rb1 ha migliorato l'espressione di proteine associate alla plasticità sinaptica nell'ippocampo (e.g., la sinaptofisina) nei topi invecchiati. Il Panax ginseng, somministrato oralmente ai ratti insieme al Ginkgo biloba, ha migliorato la loro memoria. Nel corpo umano, il ginseng ha effetti adattogeni, cioè aiuta il corpo a rispondere ai momenti di stress fisico e/o emotivo per cui viene ripristinata l'omeostasi/l'equilibrio; in particolare, aumenta la resistenza/resilienza mentale e fisica e elimina la fatica. La dose quotidiana consigliata è 200 mg se è un estratto o 0,5-2 g di radice essiccata. Il ginseng è controindicato nei soggetti affetti da asma acuto e ipertensione. Se preso in dosi eccessive, gli effetti collaterali sono eccitazione, insonnia, nervosismo, deconcentrazione, mal di testa, aumento della pressione sanguigna e epistassi (sangue dal naso).
• Il Gingko biloba ha effetti antiossidanti, alla pari del Panax ginseng; inoltre, ha effetti vasodilatanti e riduce la viscosità del sangue e riduce il fattore di attivazione delle piastrine. Il Gingko biloba, in base alle osservazioni in vivo sui ratti, ha effetti neuroprotettivi per cui potrebbe essere usato nel trattamento dell'ipoperfusione cerebrale cronica. I lattoni triterpenici (gingkolidi A, B, C e bilobalide) nell'estratto di ginseng hanno effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi. Inoltre, in base alle osservazioni sui topi, l'estratto di Gingko biloba ha effetti antagonistici sulla glicina e sui recettori GABA di tipo A. Uno studio a doppio cieco e con placebo su soggetti umani ha mostrato che l'estratto di Gingko biloba ha migliorato la memoria di lavoro e la velcoità di elaborazione (processing) delle informazioni. Tuttavia, una review di studi svolti su soggetti al di sotto dei 60 svolta da Canter e Ernst (2007) non ha mostrato questi effetti. La dose quotidiana consigliata è 120-300 mg di estratto (24% glicosidi flavonici e 6% lattoni terpenici). Gli effetti collaterali in caso di sovradosaggio sono il mal di testa e una leggera irritazione dello stomaco; siccome il Gingko biloba fluidifica il sangue, non dovrebbe essere preso prima di un'operazione chirurgica. L'assunzione di più sostanze antiossidanti insieme non provoca danni all'organismo, finché non diventano oggettivamente eccessive: in tal caso, la capacità del corpo di adattarsi a un minimo stress ossidativo diminuisce, per cui l'eccessivo di antiossidanti può provocare danni da stress riduttivo (l'opposto dello stress ossidativo).
• La Gotu Kola, detta anche "centella asiatica", è una pianta con effetti nootropi. In base alle osservazioni su cellule in vitro, l'estratto di Gotu Kola in etanolo ha effetti neuroprotettivi che derivano a sua volta dai suoi forti effetti antiossidanti nel cervello, per cui la neurotossicità viene contrastata. Gli effetti neuroprotettivi nel cervello derivano dall'attivazione di sistemi di difesa per le cellule (anche) cerebrali come la superossido dismutasi, catalasi, perossidasi del glutatione, riduttasi del glutatione e i livelli di glutatione e di disulfidi di glutatione. In particolare, gli effetti antiossidanti contrastano la formazione di placche amiloidi senili nel cervello e i grovigli neurofibrillari (neurofibrillary tangles), entrambi segni tipici del morbo di Alzheimer; pertanto, l'estratto di Gotu Kola è un candidato nella prevenzione e trattamento del morbo di Alzheimer. In base alle osservazioni nei ratti nel labirinto e in altri tipi di test, gli estratti di Gotu Kola hanno un effetto ansiolitico, cioè diminuiscono l'ansia; tuttavia, non hanno effetto sedativo siccome le capacità locomotorie dei ratti non sono state diminuite. In base alle osservazioni in vivo sui topi, gli effetti protettivi della Gotu Kola contro l'ansia causata dalla deprivazione di sonno, danno ossidativo e neuroinfiammazione deriverebbe dalla sua influenza nel meccanismo di modulazione dell'ossido nitrico. Infine, uno studio sui topi adulti ha mostrato gli effetti nootropi dell'estratto acqueo di Gotu Kola; in particolare, è aumentata sia l'attività dell'acetilcolinesterasi che l'arborizzazione dendritica nei neuroni CA3 dell'ippocampo. La dose quotidiana consigliata è circa 600 mg di foglie secche o 60-120mg di estratto di Gotu Kola contenente almeno l'85% di glicosidi triperpenoidi). Non sono note interazioni della Gotu Kola con farmaci e, nonostante la ricerca non abbia mai notato effetti teratogenici, l'uso da parte delle donne in gravidanza e in fase di allattamento resta controindicato. L'uso nei bambini non è raccomandato.
• L'ashwagandha, detta anche "Withania somnifera", è una pianta già usata nella medicina ayurvedica che ha vari effetti. In base alle osservazioni sui topi, l'ashwagandha aumenta il livello di emoglobina, piastrine, globuli rossi e globuli bianchi; a sua volta, l'aumento del numero di globuli rossi aumenta l'abilità del sangue di trasportare l'ossigeno nel corpo, per cui la capacità aerobica diventa massima. In un altro studio svolto stavolta sui ratti, l'ashwagandha ha avuto effetti positivi di tipo nootropico sui ratti affetti da discinesia tardiva, un disturbo caratterizzato da movimenti involontari e ripetitivi del corpo (e.g., mostrare la lingua, movimenti delle labbra e smorfie); nei ratti, il disturbo è stato ricreato con l'iniezione di reserpina, mentre se è spontanea essa deriva dai danni dello stress ossidativo sul cervello e dai prodotti della perossidazione dei lipidi. La somministrazione dell'estratto di radice di ashwagandha nel lungo termine ha effetti positivi sul cervello anche perché riduce la perossidazione dei lipidi e aumenta i livelli di glutatione e inverte il calo della superossido dismutasi e catalasi. Altri test sugli animali hanno confermato questo effetto nootropico, per cui l'ashwagandha può contrastare la discinesia tardiva; inoltre, è un candidato nel trattamento del morbo di Alzheimer. L'ashwagandha ha anche altri effetti oltre a quelli nootropici: ad esempio, il lattone steroideo withaferina (steroidal lactone withaferin), un composto bioattivo appartenente al gruppo dei withanolidi nell'ashwagandha, ha forti proprietà anticancro osservate in vitro e in vivo. L'ashwagandha ha pure effetti sedativi. Inoltre, aumenta il testosterone, per cui è anche un afrodisiaco. La dose quotidiana consigliata è 6-10 g di radici oppure 750-1250 mg di estratto. L'ashwagandha è controindicata nei soggetti affetti da ipertiroidismo. Le dosi eccessive come effetti collaterali possono causare problemi gastrointestinali e vomito. Una dose alta ma non eccessiva può essere presa la sera proprio per i suoi effetti sedativi.
• La Bacopa monnieri, detto anche "issopo d'acqua" e "centella indiana", riduce i danni cerebrali causati da alte concentrazioni di ossido nitrico (presumibilmente prodotto dalle cellule gliali quando stimolate dai radicali superossidi) negli astrociti dei ratti. Pertanto, la Bacopa monnieri ha effetti antiossidanti nel cervello. Inoltre, in base alle osservazioni sui ratti albini, l'estratto con alcol della Bacopa monnieri ha aumentato l'attività della proteina cinasi e ha causato un aumento delle proteine nell'ippocampo, per cui l'estratto ha migliorato l'abilità di apprendimento attraverso un miglioramento delle funzioni cognitive e della ritenzione delle memorie. Il meccanismo esatto deriva dall'azione di due saponine, i bacosidi A e B. In base alle osservazioni sui ratti affetti da morbo di Alzheimer, l'estratto con alcol di Bacopa monnieri ha migliorato la velocità di fuga nell'esperimento del labirinto acquatico di Morris. Inoltre, la perdita di neuroni e della densità dei neuroni colinergici (cioè produttori di acetilcolina) sono state mitigate. Pertanto, la Bacopa monnieri è sia nootropa che neuroprotettiva ed è un candidato nel trattamento dell'Alzheimer. Le dosi quotidiane consigliate sono 5-12 ml per gli adulti e 2,5-6 ml per i bambini di 6-12 anni. Qualora l'estratto sia standard con un contenuto pari al 20% di bacosidi A e B, le dosi quotidiane consigliate sono 200-400 mg in più dosi per gli adulti e 100-200 mg in più dosi per i bambini. Gli effetti collaterali sporadici dopo l'ingestione sono una leggera sedazione e problemi digestivi.
• La guaranà, detta anche Paullinia cupana, è un albero che produce delle noci raccolte quando sono completamente mature, tostate, setacciate, triturate e mescolate con acqua per ottenere una pasta densa ricca di caffeina. Secondo la modalità di consumo tradizionale, viene preparato un infuso simile al caffè siccome la pasta di guaranà viene inserita nell'acqua calda; in alternativa, la polvere viene pressata in pillole. In base alle osservazioni sui ratti in vivo, l'estratto acquoso di guaranà ha avuto effetti ansiolitici e panicolitici (cioè di lenizione dell'ansia e del panico). In più, gli effetti sono stati gli stessi nei ratti trattati con scopolamina per indurre artificialmente un'amnesia mentre erano nel labirinto acquatico di Morris; infatti, il guaranà ha permesso ai ratti di incrementare la capacità fisica in una situazione stressante per poi diminuire l'amnesia, per cui ha un impatto positivo sull'acquisizione di memorie. La Bacopa monnieri ha dunque effetti nootropi ed è un candidato nel trattamento di deficit di memoria, ad esempio quelli esibiti dai pazienti affetti da morbo di Alzheimer o Parkinson. La dose quotidiana consigliata è 75 mg di estratto in pillola con circa il 12% di caffeina. Il guaranà è controindicato per i soggetti affetti da malattie cardiovascolari, diabete, mal di testa cronico, ulcere allo stomaco, problemi mentali e che assumono teofillina (un farmaco broncodilatatore usato per esempio nel trattamento dell'asma e della broncopneumopatia cronica ostruttiva, BPCO).
• L'eleuterococco, detto anche Eleutherococcus senticosus o "ginseng siberiano", è una pianta la cui radice viene solitamente triturata e compressa in pillole. In basse a osservazioni di cellule in vitro, l'eleuthero ha effetti antiossidanti e antiradicali, tra cui l'inibizione della perossidazione dei lipidi. In base alle osservazioni sui topi in vivo, l'estratto acqueo di eleuthero ha ridotto lo stress acuto. In base a un altro studio sui topi, l'estratto acquoso di eleuterococco somministrato oralmente ha mostrato un miglioramento della memoria; questo studio ha mostrato come alcuni composti attivi nell'estratto (e.g., l'eleutheroside M e la ciwujianoside B e C3) sanno penetrare la barriera emato-encefalica. In base a ulteriori osservazioni sui neuroni corticali in vitro, questi tre composti attivi hanno allungato i dendriti; questo effetto è collegato al miglioramento della memoria. Uno studio su soggetti umani ha mostrato che i composti attivi dell'estratto di eleuterococco influenzano il metabolismo dei lipidi, la difesa cellulare e la prestanza fisica (fitness). Infine, l'estratto ha anche proprietà detossificanti, per cui è stato usato anche nel trattamento di minatori affetti da avvelenamento cronico da piombo, e proprietà anti-invecchiamento in cosmetica siccome stimola la produzione di collagene. La dose quotidiana consigliata è 2-3 g di polvere di radice essiccata; in alternativa, la dose è 20-40 gocce di estratto liquido di radice e rizomi per gli adulti. Tuttavia, la dose esatta per ottenere gli effetti nootropi sugli adulti non è ancora stabilita. Gli effetti collaterali sono rari e includono l'aumento della pressione sanguigna, per cui l'eleuterococco è controindicato nei soggetti affetti da ipertensione.
• La Rhodiola rosea è una pianta dai cui rizomi e radici essiccati viene ottenuto un estratto. In base alle osservazioni su cellule neuronali PC12 in vitro il salidroside, un glicoside fenilpropanoide (PPG) contenuto nell'estratto, mostra effetti neuroprotettivi contro l'ipoglicemia siccome modula l'espressione di geni associati con l'apoptosi (morte cellulare programmata) e con l'inibizione della produzione di radicali ossigeno intracellulare (i radicali ossigeno sono molecole instabili che provocano danni a cellule, proteine e DNA e sono anche uno dei vari tipi di ROS, cioè di specie reattive all'ossigeno). Pertanto, lo studio allude a effetti antiossidanti dell'estratto di rhodiola. Uno studio sui topi in vivo ha studiato di effetti della somministrazione orale di una singola dose di estratto acquoso (2% etanolo, 3% rosavina e 1% salidroside). L'estratto ha effetti adattogeni, antidepressivi, ansiolitici e stimolanti. In un altro esperimento svolto sugli studenti e comprendente un gruppo di controllo, l'estratto ha mostrato una riduzione dell'ansia, stress, rabbia, confusione e depressione e dunque ha migliorato l'umore dopo il trattamento per 2 settimane; tuttavia, non sono stati mostrati effetti nootropi. La dose quotidiana consigliata per l'uso nel lungo termine è 100-170 mg (con 2,6-6,14 mg di rosavina) oppure 300-600 mg di estratto standard on l'1% di rosavina. Gli effetti collaterali sono leggeri e la rhodiola è controindicata per i soggetti affetti da psicosi maniaco-depressiva, per i bambini e per i soggetti affetti dalla pressione alta.
• La Schisandra chinensis in origine era usata dai popoli dell'estremo oriente come tonico e stimolante contro la fatica e l'esaustione. In realtà, uno studio su cellule di neuroblastoma umano in vitro ha mostrato degli effetti neuroprotettivi della schisanterina A, presente nell'estratto dei frutti di schisandra, contro la citotossicità indotta da una neurotossina, l'accumulo di specie reattive all'ossigeno (ROS) e la sintesi/produzione eccessiva di ossido nitrico (NO). Un ulteriore studio sui topi affetti dal morbo di Parkinson ha mostrato un effetto neuroprotettivo contro la perdita di neuroni dopaminergici (cioè che producono la dopamina), per cui la schisandra è un candidato nel trattamento del Parkinson. In base a test sui ratti in vivo messi nel labirinto acquatico di Morris, l'estratto acquoso di schisandra somministrato oralmente ha mostrato effetti positivi, tra cui un effetto antiossidante dato dal D-galattosio e il mantenimento nel siero, corteccia prefrontale, striato e ippocampo di livelli normali di glutatione (a sua volta un potente antiossidante), malondialdeide e ossido nitrico. La dose quotidiana consigliata è 2-6 g di frutto essiccato; per la precisione, un soggetto che pesa 60kg dovrebbe assumere 0,03-0,1 g di frutto essiccato per ogni kg di peso corporeo, da cui la stima approssimativa di 2-6 g. Gli effetti collaterali in caso di dosi eccessive possono essere l'irrequietezza e l'insonnia.
• Il maca, detto anche "ginseng peruviano" e Lepidium meyenii, è una pianta le cui foglie sono utilizzabili insieme alla radice per ricavare un estratto. I polisaccaridi nelle foglie di maca hanno effetti antiossidanti in base alle osservazioni in vitro. Inoltre, le osservazioni sui ratti nel labirinto acquatico di Morris e in vitro hanno individuato degli effetti neuroprotettivi. Nei topi soggetti a ovariectomia, ha mostrato un miglioramento dell'apprendimento e effetti antidepressivi. Nei topi di mezz'età, ha migliorato le funzioni cognitive e la coordinazione motoria, oltre alla funzione respiratoria mitocondriale, resistenza e espressione di proteine associate all'autofagia nella corteccia (l'autofagia è un processo che, se innescato in modo controllato, funge da spazzino nel corpo umano). Queste osservazioni indicano il maca come un alimento che rallenta il declino cognitivo legato all'età. La dose quotidiana consigliata non è stata stabilita in modo definitivo, ma molti studi usano una quantità di radice polverizzata pari a 1,5-3 g al giorno per gli umani adulti. Il maca non ha mai mostrato effetti collaterali seri, controindicazioni o tossicità.
• Il rosmarino (Rosmarinus officinalis L.), in base alle osservazioni sugli animali in vivo sia sani che affetti da patologie neurodegenerative, ha degli effetti nootropi ed è un candidato nel trattamento del morbo di Alzheimer. Secondo una review di studi di Hussain, Syeda, Alshammari et al. (2022) migliora le capacità cognitive degli animali specialmente quelli affetti da neurodegenerazione, ma gli studi presi in esame mostrano molti elementi di eterogeneità, per cui una comparazione perfetta dei risultati non è possibile.
• Il tè e un suo amminoacido, la L-teanina, ha degli effetti nootropi e rilassanti a causa di un potenziale innalzamento delle onde alfa nel cervello (associate a rilassamento e attenzione selettiva); il miglioramento del focus, allerta e performance cognitiva avviene anche quando viene combinata con la caffeina (già presente in piccole dosi nel tè e assorbita più rapidamente della L-teanina). Tuttavia, le prove di questi effetti sono limitati a causa della mancanza di rigore e riproducibilità in alcuni studi su soggetti umani, per cui i risultati sono sia problematici che difficilmente paragonabili. La L-teanina inoltre ha similitudini con la struttura del glutammato e dell'acido gamma-amminobutirrico (GABA), entrambi neurotrasmettitori, e si lega ad alcuni recettori del glutammato e dei cannabinoidi. La L-teanina è assorbita dall'intestino, ha una forte biodisponibilità e sa attraversare la barriera emato-encefalica. In base agli studi sugli animali, la L-teanina ha degli effetti potenzialmente anti-epilettici e neuroprotettivi. Nonostante il ruolo controverso come nootropo, la L-teanina in isolamento è diventato un integratore alimentare popolare proprio per i suoi presunti effetti nootropi.

Altri nootropi

Altre sostanze possono essere talvolta indicate come nootropi, tuttavia non fanno parte dei 4 gruppi ufficialmente riconosciuti dalla scienza. Alcune di essere permettono la sintesi di altri 3 neurotrasmettitori, cioè la dopamina, norepinefrina/noradrenalina e serotonina (e dunque essere dopaminergici, noradrenergici e serotoninergici); i siti di azione nel cervello sono il sistema dopaminergico, il sistema noradrenergico e il sistema serotoninergico. Altri ancora sono generici antidepressivi e ansiolitici, siccome la depressione e l'ansia compromettono le prestazioni e processi mentali (e.g., apprendimento, memoria e creatività). Inoltre, la depressione in particolare diminuisce la quantità e efficacia di alcuni neurotrasmettitori (e.g., dopamina, serotonina e noradrenalina) e porta a apatia e/o anedonia; l'ansia invece è correlata a un aumento di cortisolo, che a sua volta diminuisce la quantità e efficacia della dopamina e serotonina. Se l'ansia è cronica, in un primo momento aumenta la noradrenalina, per poi desensibilizzare i recettori e creare la sensazione di esaurimento mentale (associabile a depressione).

Degli esempi di dopaminergici (tipicamente precursori della dopamina o suoi cofattori o inibitori della ricaptazione della dopamina "DARI") sono la L-dopa (farmaco che necessita di prescrizione medica usato nel trattamento del morbo di Parkinson), fenilalanina (accoppiata a vitamina B6 e vitamina C), tirosina (idem), vitamina B6, vitamina C, yohimbina, cabergolina, ropinirolo, pemolina e selegilina. Anche la teanina è dopaminergica.

Degli esempi di serotoninergici (tipicamente precursori della serotonina o suoi cofattori o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina "SSRI") sono la 5-HTP (una forma di triptofano molto biodisponibile), il triptofano (accoppiato alla vitamina B6 e vitamina C e amminoacido che produce la melatonina), l'estratto di semi di Griffonia simplicifolia (contiene 5-HTP) e nuovamente la selegilina. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) in svariati studi non mostrano effetti nootropi.

Degli esempi di noradrenergici (tipicamente precursori della noradrenalina o inibitori della ricaptazione della noradrenalina "SNRI") utilizzati tramite prescrizione medica nel trattamento dell'ADHD, sono il bupropione e l'atomoxetina; a esse, si aggiungono la L-tirosina, yohimbina L'estratto di Rhodiola rosea, già ufficialmente un nootropo, è anche una sostanza noradrenergica. Anche il metilfenidato, yohimibina e la seleginina sono noradrenergici.

Dopodiché, delle droghe che simulano i nootropi sono la caffeina (reperibile nel caffè, guaranà e in parte nel tè), la nicotina nei cerotti transdermici e nel tabacco, la fenetillina o "Captagon", le anfetamine (e.g., PMA, PMMA, 4-MTA e DMA), l'LSD in microdosi, la DMT in microdosi, l'MDMA (ecstasy) in microdosi, la psilocibina in microdosi, la psilocina e presumibilmente alcune benzodiazepine. Mentre la caffeina e nicotina sono universalmente legali, tutte le altre sono illegali. In generale, le droghe in particolare pesanti provocano dipendenza, disturbi dell'umore, danni cerebrali anche irreversibili e il sovradosaggio può essere letale.

Inoltre, la generica attività fisica, oltre ad avere effetti neurogenici, angiogenici e neuroprotettivi, ha effetti paragonabili ai nootropi siccome fa aumentare la capacità del corpo di fornire ossigeno alle cellule cerebrali; lo sport entra poi in sinergia con uno stile di vita generalmente sano (e.g., una dieta sana e una buona igiene del sonno).

Elenco di 142 nootropi

Uno degli elenchi più completi di nootropi è stato stilato da Napoletano, Schifano, Corkery et al. (2020) e si basa su una classificazione più complessa che non fa uso di 4 gruppi, ma di 10 categorie. In totale, gli autori hanno individuato e categorizzato 142 nootropi, incluse piante, farmaci e droghe. Gli autori hanno però indicato che al 2020 non esisteva una classificazione esaustiva/completa e ufficiale di tutti le sostanze identificate come nootrope, per cui la lista di 142 nootropi è solo un punto di riferimento.

Piante, erbe e integratori

Il gruppo contiene 41 nootropi, cioè il 29% del totale:

• Acetil-L-carnitina o "ACL" o "ALCAR" (è un derivato per acetilazione della L-carnitina)
• Noce di areca (contiene arecolina)
• Arecolina in isolamento
• Bacopa monnieri
• Caffeina
• Catechine
• Celastrus paniculatus
• Estratto di cannella
• Cumarine (un gruppo di composti organici reperibili nella cannella, fava tonka e asperula)
• Curcumina (contenuta nella curcuma e resa più biodisponibile dalla piperina nel pepe nero e dall'unione con un grasso)
• Flavonoidi
• Estratto di radice di zenzero
• Gingko biloba
• Ginseng (gli studi si riferiscono solitamente al Panax ginseng)
• Armalina in isolamento (è contenuta del Peganum harmala o "ruta siriana")
• Armalolo
• Icariina (un flavonoide presente nella piante del genere Epimedium)
• Kaempferolo (un flavonolo, cioè un tipo di flavonoide, reperibile nei cavoli, fagioli, tè, spinaci e broccoli)
• Kava kava o "Piper methysticum"
• Kratom o "Mitragyna speciosa K."
• Melissa o "erba cedrina" o talvolta "balsamo di limone" (dall'inglese lemon balm)
• Lobelina (contenuta in piante come la Lobelia inflata o "tabacco indiano")
• Maca o "ginseng peruviano" o "Lepidum meyenii W."
• Marijuana (estratta dalla canapa o "Cannabis sativa")
• Mentolo (presente nell'olio essenziale di menta piperita)
• Mucuna pruriens (contiene levodopa o "L-dopa", un precursore della dopamina)
• Naringina (un flavonoide reperibile nel pompelmo)
• Cerotti transdermici di nicotina
• Peganum harmala o "ruta siriana" (contiene armalina)
• Pervinca (gli studi si riferiscono solitamente alla pervinca minore)
• Quercetina (reperibile in particolare nelle castagne crude, nei chiodi di garofano e nelle bacche di sambuco nero)
• Acido L-alfa-lipoico (agisce in sinergia con numerose sostanze, tra cui l'acetil-L-carnitina)
• Sakae naa (dal thailandese สะแก นา) o "Combretum quadrangulare"
• Erba di San Giovanni o "Hypericum perforatum L."
• Acido tannico (è un polifenolo estraibile dal legno di quercia, noce e mògano)
• Vitamina A o "retinolo" (una sua forma molto biodisponibile è il palmitato di retinile o "retinil palmitato"; liposolubile come la curcumina)
• Vitamina B12 o "cobalamina" (la sua forma più biodisponibile è la metilcobalamina sublinguale, dunque la sua forma metilata)
• Vitamina D (la D3 in particolare è detta "colecalciferolo"; liposolubile)
• Withania somnifera o "ashwagandha"
• Yerba mate (è un tè il cui componente fondamentale è l'Ilex paraguariensis)
• Yohimbina HCL (è la forma cloridrato di un alcaloide estratto dalla corteccia di Pausinystalia yohimbe)

La vitamina A e D sono liposolubili, per cui vengono assorbite solo se si legano ai grassi. Siccome sono liposolubili, si bioaccumulano nel fegato, per cui un eccesso di tali vitamine porta più facilmente a ipervitaminosi. La forma di vitamina D più biodisponibile in integratori è la D3; siccome la vitamina D ha anche il ruolo di usare il calcio nel corpo, l'associazione con la vitamina K2 (e.g., forma MK-7) evita la calcificazione per errore delle arterie invece delle ossa e denti. Le cumarine, siccome sono usate anche nei farmaci anticoagulanti, inibiscono l'azione della vitamina K. La curcumina in generale è più biodisponibile se si accoppia alla piperina del pepe nero, mentre le catechine nel tè sono più biodisponibili dopo un pasto, insieme alla vitamina C o mescolando il succo di limone al tè (contiene sia vitamina C che acido citrico). La caffeina, se assunta di sera attraverso il caffè, tè o guaranà, può interferire con il sonno di qualità. La marijuana, oltre a essere illegale, potrebbe avere un contenuto di principio attivo THC troppo alto o essere tagliata con sostanze pericolose, per cui può provocare dipendenza e/o danni alla salute; inoltre, può interferire con il sonno alla pari di molte altre droghe, per cui la salute e i processi di consolidamento dell'apprendimento sono compromessi.

Farmaci con prescrizione medica

Il gruppo contiene 24 nootropi, cioè il 17% del totale, più un altro citato in un altro studio:

• 123l-loflupane (dove la "I" si riferisce all'isotopo I-123)
• Adderall
• Armodafinil
• Atomoxetina
• Dextroamfetamina
• DL-fenilalanina
• Galantamina
• Hydergina
• Lisdexamfetamina
• Melatonina (disponibile anche come integratore)
• Memantina
• Memantina a rilascio lento
• Metilfenidato
• Modafinil
• Modafinil sufone
• NSI-189
• Quetiapina
• S-adenosil metionina
• Selegilina
• Sildenafil
• Stablon
• Tadalafil
• Tropicamide
• Vasopressina

Alcuni di essi sono inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) come la sertralina e citalopram, che in svariati studi non hanno mostrato effetti nootropi presumibilmente per dei problemi nella strutturazione degli studi.

Farmaci che migliorano l'immagine e prestazioni (IPED)

Il gruppo contiene 21 nootropi, cioè il 15% del totale:

• Acetildenafil
• Alpha GPC (cioè "alfaglicerilfosforilcolina" o "colina alfoscerato", disponibile anche come comune integratore)
• Aminotadalafil
• Aniracetam
• Centrofenoxina
• Colina bitartrato (disponibile anche come comune integratore)
• Citicolina (disponibile anche come comune integratore)
• Creatina (disponibile anche come comune integratore)
• Coluracetam
• Deidroepiandrosterone
• Fasoracetam
• Omosildenafil
• Uperzina A (disponibile anche come comune integratore e liposolubile)
• Lovegra
• Nefiracetam
• Noopept
• Oxiracetam
• Fenilpiracetam
• Piracetam
• Pramiracetam
• Vardenafil

Un gruppo di loro (il piracetam e i suoi derivati, cioè aniracetam, coluracetam, fasoracetam, nefiracetam, oxiracetam, fenylpiracetam, piracetam e pramiracetam) in svariati studi non ha mostrato effetti nootropi. Al 2020, non esistevano studi sull'accertamento degli effetti nootropi del coluracetam, fasoracetam e fenilpiracetam.

Psicostimolanti

Il gruppo contiene 21 nootropi, cioè il 15% del totale, e sono indicati con sigle complesse contenenti anche dei numeri:

• 3,4-diclorometilfenidato
• 3,4-DCMP (a volte chiamato in modo scorretto "3,4-CTMP")
• 4-fluorometilfenidato
• 4-mtimetilfenidato
• Adranafil
• Cianide benzile
• Dexmetilfenidato
• Dimetilaminoetanolo
• Etilfenidato
• Fladrafinil
• Flmodafinil
• L-655,708
• Metilmorfenato
• Metilnaftidato
• N-metil-4,4'-difluoro-Modafinil
• N-metil-ciclazodone
• Pemolina
• Promintano
• Razobazam
• Ro4938581
• Tirosina (disponibile anche come comune integratore, anche in forma L-tirosina)

Miscellanei

Il gruppo contiene 8 nootropi, cioè l'8% del totale, e alcuni di essi sono amminoacidi:

• 5-HTP (cioè "5-idrossitriptofano", disponibile anche come comune integratore)
• Beta-asarone (ricavabile dal calamo aromatico e epatotossica se sovradosata)
• L-triptofano (disponibile anche come comune integratore)
• Fenilalanina
• PRL-8-53
• PRE-084
• RO4491533
• Sulbutiamina
• Teanina (disponibile anche come comune integratore, anche nella versione L-teanina)
• TRP
• Vinpocetina (nei contesti in cui non è richiesta la ricetta medica, è disponibile come un comune integratore)

Fenetilamine

Il gruppo contiene 6 nootropi, cioè il 6% del totale:

• 2C-D (un farmaco appartenente al gruppo 2C, cioè un tipo di fenetilamine)
• B-HO-ordenina
• Desoxipipradol
• Efedrina
• Geranamina
• Ordenina
• Isopropilfenidato
• Octopamina
• Propilfenidato

Molte di queste sostanze sono allucinogeni, stimolanti e entactogeni (cioè sostanze che promuovono l'empatia e l'apertura mentale) con struttura chimica simile alle catecolamine (cioè dopamina, noradrenalina e adrenalina). Inoltre, hanno una struttura simile alle anfetamine.

Farmaci GABAergici

Il gruppo contiene 5 nootropi, cioè il 5% del totale:

• F-fenibut
• GABA (acido gamma-amminobutirrico, disponibile anche come comune integratore)
• Fenibut
• Picamilon
• PWZ-029
• SH-053-R-CH3-2'F
• Tolibut

Tutti questi nootropi interferiscono con il sistema GABAergico (cioè legato all'acido gamma-amminobutirrico, un neurotrasmettitore che calma l'attività neuronale e dunque porta a rilassatezza); tipicamente, stimolano o inibiscono il sistema GABAergico in base all'effetto finale ricercato (eccitazione VS rilassatezza).

Cannabimimetici

Il gruppo contiene 4 nootropi, cioè il 4% del totale:

• Dexanabinolo
• Drinabant
• Dronabinol
• JZL-184
• Rimonabant
• URB-597

I farmaci si chiamano "cannabimimetici" siccome influiscono sugli stessi recettori dei cannabinoidi (THC e CBD) nella cannabis. Mentre il consumo di cannabinoidi provoca deficit cognitivi nel lungo termine, l'assunzione controllata di cannabimimetici in caso di patologie neurodegenerative (e.g., morbo di Alzheimer) può offrire degli effetti positivi osservati negli studi sui ratti.

Derivati della triptamina

Il gruppo contiene un solo nootropo (cioè lo 0,5% del totale), che è il fipexide, detto anche "Attentil" e "Vigilior". Il fipexide è stato sviluppato in Italia nel 1983 e usato in Italia e Francia sui pazienti affetti da demenza. A causa di alcuni suoi rari effetti collaterali, è caduto in disuso.

Derivati della piperazina

Il gruppo contiene un solo nootropo (cioè lo 0,5% del totale), che è la mexamina o "5-MT", un derivato della triptammina; la mexamina è simile alla serotonina e melatonina (un ormone sintetizzato nella ghiandola pineale o "epifisi" a partire dalla serotonina per stimolare il sonno). Tuttavia, al 2020 non esistono studi su soggetti umani sugli effetti nootropi della mexamina.

Bibliografia

• Gabryel, B., and Trzeciak, H.I., Nootropics: Pharmacological properties and therapeutic use., Polish Journal of Pharmacology, 1994, 46, 383-394, 1994.
• Genkova-Papasova, M, and Lazarova-Bakurova, M, Influence of nootropic drugs on the memory-impairing effect of diethyldithiocarbamate and clonidine in "step down" passive avoidance in albino rats., Institute of Physiology, Bulgarian Academy of Sciences. Acta Physiol Pharmacol Bulg, January 1, 1988; 14(4): 36-41, 1988.
• Gualtieri, Fulvio, Manetti, Dina, Novella Romanelli, Maria, and Ghelardini, Carla, Design and Study of Piracetam-like Nootropics, Controversial Members of the Problematic Class of Cognition-Enhancing Drugs., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 125-138, 2002.
• A. McDaniel, Mark, F. Maier, Steven, and O. Einstein, Gilles, Brain-Specific Nutrients: A Memory Cure?, Psychological Science in the Public Interest. American Psychological Society Vol. 3. No. 1, May 2002.
• Nomura, T, and Nishizaki, T, Nefiracetam facilitates hippocampal neurotransmission by a mechanism independent of the piracetam and aniracetam action., Department of Physiology, Kobe University School of Medicine. Kobe, Japan. Brain Res, July 7, 2000; 870(1-2): 157-62, 7 luglio 2000.
• Paula-Barbosa, MM, Brandao, F, Pinho, MC, Andrade, JP, Madeira, MD, and Cadete-Leite, A, The effects of piracetam on lipofuscin of the rat cerebellar and hippocampal neurons after long-term alcohol treatment and withdrawal: a quantitative study., Alcohol Clin Exp Res, October 1, 1991; 15(5): 834-8, 1º ottobre 1991, DOI:10.1111/j.1530-0277.1991.tb00610.x.
• Petkov, VD, Getova, D, and Mosharrof, AH, A study of nootropic drugs for anti-anxiety action., Institute of Physiology, Bulgarian Academy of Sciences, Sofia. Acta Physiol Pharmacol Bulg, January 1, 1987; 13(4): 25-30, 1º gennaio 1987.
• Riedel, W. J., Peters, M. L., Van Boxtel, M. P. J., and O'Hanlon, J. F., The influence of piracetam on actual driving behaviour of elderly subjects, Human Psychopharmacology: Clinical & Experimental Volume 13, Issue S2, Pages S108 - S114, 4 dicembre 1998. URL consultato l'11 febbraio 2022 (archiviato dall'url originale il 16 dicembre 2012).
• Riga, D, and Riga, S, Brain lipofuscinolysis and ceroidolysis--to be or not to be., Institute of Neurology and Psychiatry, Bucharest, Romania. Gerontology, January 1, 1995; 41 Suppl 2: 271-81, 1º gennaio 1995.
• Saletu, B, and Grunberger, J, Memory dysfunction and vigilance: neurophysiological and psychopharmacological aspects., Annals of the New York Academy of Sciences, Vol 444, Issue 1 406-427, 1985 (archiviato dall'url originale il 27 settembre 2007).
• Singh, HK, and Dhawan, BN, Neuropsychopharmacological effects of the Ayurvedic nootropic Bacopa monniera Linn. (Brahmi), Indian Journal of Pharmacology Vol: 29 Is: 5 P: 359-365, 1997.
• Soman, I, Mengi SA, and Kasture SB, Effect of leaves of Butea frondosa on stress, anxiety, and cognition in rats., C.U. Shah College of Pharmacy, SNDT University Santacruz (W), Mumbai 400 049, Maharashtra, India. Pharmacology, Biochemistry & Behavior; Sep2004, Vol. 79 Issue 1, p11, 6p, 2004.
• Stancheva, SL, Petkov, VD, Hadjiivanova, CI, and Petkov, VV, Age-related changes of the effects of a group of nootropic drugs on the content of rat brain biogenic monoamines., Department of Experimental Pharmacology, Bulgarian Academy of Sciences, Sofia. Gen Pharmacol, January 1, 1991; 22(5): 873-7, 1º gennaio 1991.
• Vaglenova, J., and Vesselinov Petkov, V., Can nootropic drugs be effective against the impact of ethanol teratogenicity on cognitive performance?, European Neuropsychopharmacology, Feb 2001 v11 i1 p33(8), Feb 2001.

Voci correlate

• Neurotrasmettitori
• Coscienza (psicologia)
• Intelligenza
• Memoria (fisiologia)
• Aiuto ergogenico
• Neuroprotezione
• Neurogenesi
• Angiogenesi
• Sinaptogenesi
• Emivita
• Igiene del sonno

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• Wikizionario
• Wikimedia Commons

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Collegamenti esterni

• BetterBrain Nootropics Index, su betterbrain.org.
• Business Week Online - "I Can't Remember" 1º settembre, 2003
• Guida ai Nootropi, su reddit.com
• Slashdot, su science.slashdot.org.
• HedWeb, su nootropic.com.
• List of Nootropic drugs at Erowid.org, su erowid.org.
• The Scientist - Seeking Smart Drugs by Eugene Russo 28 ottobre, 2002