Neurolettico

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Olanzapina, un esempio di antipsicotico di seconda generazione.

Il termine neurolettico (o antipsicotico) indica una famiglia di psicofarmaci che agiscono su precisi obiettivi neurotrasmettitoriali (notoriamente diminuendo l’attività della dopamina nel cervello) e vengono principalmente utilizzati per il trattamento delle psicosi anche in fase acuta, della schizofrenia, della fase maniacale del disturbo bipolare, degli stati di agitazione e a volte nel disturbo depressivo cronico. Vengono anche definiti sedativi maggiori (in contrapposizione alle benzodiazepine dette tranquillanti minori).

Non sono indicati per il trattamento dell'insonnia in quanto non vi sono evidenze cliniche a favore del loro impiego.[1]

Sono storicamente raggruppati in due differenti classi in base al loro meccanismo di azione: quelli di prima generazione e quelli di seconda generazione, i quali presentano generalmente un miglior profilo di effetti collaterali e sono perciò più comunemente prescritti.

Storia[modifica | modifica wikitesto]

Nei primi del '900 si scoprì che un derivato dell'anilina, la prometazina, possedeva interessanti proprietà sedative e antiallergiche. Da questa fu sintetizzata la clorpromazina che inizialmente fu utilizzata come sedativo fino a quando il medico francese Henri Laborit non scoprì di essere in grado di indurre una particolare forma di indifferenza agli stimoli ambientali senza alterare particolarmente lo stato di vigilanza (effetto atarassizzante). La clorpromazina fu perciò sperimentata nel trattamento dei diversi stati di agitazione e divenne il primo neurolettico.

A causa dell'enorme successo commerciale della clorpromazina, fu avviata la ricerca dei nuovi neurolettici che nel giro di una decina di anni portò all'individuazione e alla messa a punto delle maggiori classi di antipsicotici oggi definiti "tipici" o di prima generazione: in tutto una ventina di fenotiazine (prodotti assai simili strutturalmente alla Cloropromazina) e anche Tioxanteni, Dibenzazepine, il Butirrofenone, le Difenilbutilpiperidine e altre ancora. Questi farmaci sono caratterizzati dall’avere un’elevata affinità e selettività per i recettori della dopamina.

In seguito si è vista l'introduzione di nuovi antipsicotici, dotati di una affinità ad ampio spettro per i siti dopaminergici e serotoninergici, definiti perciò "atipici" o di seconda generazione e dotati di un migliorato profilo di efficacia ed effetti collaterali: ne fanno parte Risperidone, Clozapina, Olanzapina, Quetiapina. Questi nuovi antipsicotici sembrano determinare con frequenza sensibilmente minore i sintomi extra piramidali e sono efficaci nel trattamento dei sintomi sia positivi sia negativi (anche se in misura minore) così come delle psicosi gravi e croniche.

Negli ultimi anni, nuove classi di farmaci definiti genericamente antipsicotici di terza generazione o "multimodali" sono entrati nella pratica clinica e caratterizzati da un ancor più complesso meccanismo di azione. Ne fanno parte aripiprazolo, asenapina e caripiprazina. La loro efficacia e sicurezza è ancora oggetto di approfondimento.

Usi medici[modifica | modifica wikitesto]

Schizofrenia[modifica | modifica wikitesto]

L'effetto principale di un trattamento con antipsicotici è quello di ridurre i cosiddetti sintomi "positivi" della schizofrenia, ovvero deliri e allucinazioni.[2] Tuttavia gli studi indicano che conseguentemente all'assunzione di neurolettici, specie quelli di prima generazione, peggiorano gli episodi di apatia, mancanza di affetto emotivo, mancanza di interesse nelle interazioni sociali (sintomi negativi della schizofrenia) mentre dal punto di vista cognitivo si possono avere effetti come pensieri disordinati e una ridotta capacità di pianificare ed eseguire attività.[3][4] In generale, l'efficacia del trattamento con antipsicotici nella schizofrenia sembra aumentare con la gravità dei sintomi di base.[5] Le applicazioni di questi farmaci nel trattamento della schizofrenia includono il trattamento del primo episodio di psicosi, la successiva terapia di mantenimento e trattamento di episodi ricorrenti di psicosi acuta.

È doveroso ricordare che i neurolettici non curano il disturbo all'origine, bensì dovrebbero attenuare i sintomi esteriori della malattia, quali deliri, allucinazioni e disforia.[6]

Disturbo bipolare[modifica | modifica wikitesto]

Gli antipsicotici sono usati comunemente nel trattamento di prima linea negli episodi maniacali e misti associati a disturbo bipolare, spesso in combinazioni con stabilizzanti dell'umore come litio o valproato.[7] Il motivo di questa combinazione è il ritardo terapeutico degli stabilizzatori dell'umore di cui sopra (per ottenere gli effetti terapeutici del valproato sono di solito necessari circa cinque giorni dall'inizio del trattamento, mentre il litio solitamente richiede almeno una settimana[8] prima di dare gli effetti terapeutici).

Alcuni antipsicotici atipici (lurasidone, olanzapina, asenapina e quetiapina) si ritiene che siano efficaci in monoterapia nel trattamento della depressione bipolare e dei deliri maniacali, cioè senza l'aggiunta di altri farmaci di supporto.[9]

Altri utilizzi[modifica | modifica wikitesto]

Oltre alle predette finalità gli antipsicotici possono essere usati come farmaci di seconda scelta nella cura delle seguenti affezioni: disturbo ossessivo-compulsivo (il risperidone in particolare[10]), disturbo post-traumatico da stress, disturbi della personalità, sindrome di Tourette, autismo ed agitazione in corso di demenza, ma solo nel caso in cui i farmaci di prima scelta non abbiano avuto effetto.[10] Le prove scarseggiano sull'utilità degli antipsicotici atipici nei disturbi del comportamento alimentare.

Meccanismo di azione[modifica | modifica wikitesto]

Gli antipsicotici presentano un'azione prevalentemente antidelirante e antiallucinatoria. Vengono impiegati soprattutto nel trattamento della schizofrenia e di altre manifestazioni psicotiche.

Possono essere somministrati per via orale, intramuscolare o endovenosa: in particolare le forme farmaceutiche che richiedono iniezione vengono utilizzate o quando è necessario ottenere un rapido effetto per il trattamento delle crisi acute, oppure per la somministrazione dei farmaci depot cioè delle formulazioni a lunghissima durata d’azione che permettono somministrazioni del farmaco molto distanziate nel tempo, da utilizzare ad esempio nel trattamento di pazienti con scarsa aderenza al trattamento.

A dosaggi adeguati riducono il delirio, le allucinazioni, le anomalie comportamentali degli psicotici favorendone il reinserimento sociale. Se assunti da un soggetto non psicotico, non producono uno stato di sedazione quanto piuttosto una estrema indifferenza agli stimoli ambientali e un fortissimo appiattimento emotivo (effetto atarassizzante).[11]

I siti d'azione principali dei farmaci antipsicotici sono le vie dopaminergiche, più in particolare quelle che da livello mesencefalico si proiettano verso l'area del pensiero situata nella corteccia. I bersagli sono i recettori della dopamina che vengono inibiti, in particolare è il blocco dei recettori D2 post sinaptici a generare i maggiori effetti terapeutici (gli altri target dopaminergici sono i recettori D1, D3, D4).[12]

I farmaci neuroletti vengono classicamente divisi in due categorie:[13]

  • i tipici, che hanno una affinità pressoché selettiva verso i recettori dopaminergici, in particolare sul sottotipo D2, su cui agiscono come potenti antagonisti. Essendo molto attivi in tal senso e poco selettivi per le diverse aree cerebrali, mostrano una elevata incidenza di effetti collaterali di tipo extrapiramidale. Data la loro efficacia sono spesso preferiti nella gestione delle crisi acute.
  • gli atipici, sviluppati in modo da migliorare il profilo di effetti collaterali perché esercitano sia un antagonismo verso i recettori dopaminergici, in particolare i D2 per i quali mostrano una affinità minore rispetto ai neurolettici tipici, sia un antagonismo verso alcuni recettori serotoninergici, in particolare i sottotipi 5HT2A e 5HT2C. Quest'ultime attività si ipotizza possano migliorare sia i sintomi della malattia (nella schizofrenia sembra coinvolta anche un'alterazione dell'attività serotoninergica) che diminuire l'incidenza di effetti collaterali extrapiramidali per modulazione indiretta del tono dopaminergico. Non tutti condividono pienamente questo meccanismo d'azione, dato che la modulazione di altri target neuronali (ad esempio il recettore GHB nelle benzammidi sostituite) o enzimatici (come l'inibizione della Amminoacido Ossidasi da parte del Risperidone) sembrano contribuire all'effetto complessivo. Inoltre molti presentano una distribuzione preferenziale proprio nelle aree coinvolte nella genesi del disturbo, migliorando quindi ulteriormente il profilo di effetti collaterali. Sono perciò preferiti, rispetto ai tipici, nelle terapie di mantenimento anche se alcuni studi sembrano indicare una efficacia leggermente minore.

Recentemente è stata proposta una nuova classe per raccogliere i farmaci come l'aripiprazolo che si comportano come agonisti parziali dei recettori dopaminergici piuttosto che come antagonisti puri, definendoli neurolettici di terza generazione. Nonostante l'incidenza di effetti collaterali extrapiramidali e discinesia tardiva sia più elevata tra gli antipsicotici di prima generazione, anche nelle altre classi possono comunemente verificarsi tali effetti collaterali.

Effetti indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti collaterali sia di tipo fisico che di tipo neuropsichiatrico descritti per questa classe di farmaci sono numerosi, perciò la scelta di sottoporre un paziente ad un trattamento con antipsicotici deve necessariamente passare per una attenta valutazione del rapporto rischi-benefici. Per tale motivo questi farmaci dovrebbero essere utilizzati solo nei casi strettamente necessari, alla dose minima e per il tempo minimo necessari, al fine di poter provocare meno effetti collaterali alcuni dei quali anche potenzialmente gravi come le sindromi metaboliche e i danni neurologici. Tuttavia, specie i farmaci di più recente commercializzazione, sono generalmente ben tollerati e mostrano una buona tollerabilità in particolare nel trattamento a breve e medio termine.[14][15]

Incidenza e gravità degli effetti collaterali dipendono oltre che dal tipo di molecola utilizzata e dal dosaggio, anche dalla sensibilità individuale e dalla durata del trattamento. Quelli più comunemente riportati includono:

  • Effetti extrapiramidali (tremori, rigidità, movimenti involontari)
  • Irrequietezza motoria, lentezza o blocco dei movimenti, rallentamento della ideazione e dei riflessi
  • Effetti cognitivi (confusione mentale, deficit di attenzione)
  • Effetti anticolinergici (bocca secca, costipazione, visione offuscata; in particolare con olanzapina e clozapina)
  • Sedazione (in particolare con asenapina, clorpromazina, olanzapina, quetiapina, zotepina)
  • Ottundimento emotivo e atarassia
  • Alterazioni endocrine e metaboliche (iperprolattinemia che può causare osteoporosi, galattorrea, ginecomastia; sindromi metaboliche con aumento del rischio di diabete di tipo 2 ed aumento di peso specie dopo trattamento prolungato)
  • Mal di testa
  • Vertigini
  • Ansia

Meno comunemente possono verificarsi:

Gli antipsicotici possono provocare anche la discinesia tardiva, una patologia iatrogena spesso irreversibile caratterizzata da movimenti involontari o semivolontari rapidi simili a tic, lente contorsioni muscolari di lingua, volto, collo, del tronco, dei muscoli della deglutizione e della respirazione. Un alto aspetto generalmente poco indagato sono gli effetti collaterali sula sfera emotiva dei pazienti sottoposti a trattamento che in alcuni casi possono essere confusi come un sintomo della patologia trattata e non identificati come un effetto collaterale della terapia. Questi effetti riguardano soprattutto depressione, attacchi d’ansia (disforia da neurolettici), blocco delle funzioni cognitive, emotive e volitive (che in termini psicoanalitici potrebbe venire descritto come una perdita di funzioni dell'Io).[15]

Altri effetti collaterali riguardano l'incremento del rischio di morte per qualsiasi causa nei pazienti con demenza trattati con antipsicotici. Uno studio ha rilevato che l'istituzione di un trattamento a base di aloperidolo negli anziani conduce ad un incremento del rischio di morte del 30% nei 6 mesi successivi.[18]

Risultati delle ricerche scientifiche sugli effetti dei neurolettici sulla massa cerebrale[modifica | modifica wikitesto]

Diverse ricerche scientifiche, indicano il rapporto diretto che esiste tra l'uso dei neurolettici e il restringimento della massa cerebrale.[17][19][20]

Uno studio del 2012 ha concluso che con l'utilizzo di neurolettici la perdita di materia grigia è maggiore nei pazienti trattati con quelli tipici rispetto a quelli trattati con gli atipici, ma in entrambi i casi i danni cerebrali risultano notevoli.[21][22]

  • In base alla durata dell'esposizione a questi farmaci corrisponde un più piccolo volume di tessuto cerebrale ed un aumento di volume del fluido cerebrospinale, con un conseguente degrado delle funzioni cognitive a carico del paziente.[23]
  • In uno studio effettuato sui macachi, a cui era stato somministrato Aloperidolo, è stata riportata una perdita parziale delle funzioni intellettive, con effetti vicini a quelli della demenza.[24][25]
  • La risonanza magnetica nucleare permette di visualizzare concretamente i cambiamenti reversibili nel cervello durante l'assunzione di questi farmaci.[26]
  • La diminuzione progressiva del volume di materia grigia era più evidente nei pazienti che hanno ricevuto più trattamenti con antipsicotici. In generale un trattamento con antipsicotici è direttamente proporzionale a volumi inferiori di materia grigia.[27][28]

A causa di questi effetti indesiderati, solo in alcuni casi reversibili, l'utilizzo di antipsicotici è sconsigliato a meno che non sia strettamente necessario. Per quel che riguarda la reversibilità dei danni causati da farmaci neurolettici è necessario sospendere il trattamento per poter avere dei miglioramenti significativi che tuttavia variano a seconda della tipologia di farmaco assunto.

Classificazione[modifica | modifica wikitesto]

Altri composti che non sono chimicamente o farmacologicamente correlati agli antipsicotici hanno mostrato in diversi studi potenziale neurolettico, tra questi ci sono farmaci approvati per altri disturbi psichiatrici (come il tofisopam) o composti di derivazione naturale come la sarcosina.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ American Psychiatric Association Five Things Physicians and Patients Should Question, su choosingwisely.org, 23 settembre 2013.
  2. ^ Psychosis and schizophrenia in adults (CG178), su guidance.nice.org.uk.
  3. ^ Miyamoto S, Miyake N, Jarskog LF, Fleischhacker WW, Lieberman JA, Pharmacological treatment of schizophrenia: a critical review of the pharmacology and clinical effects of current and future therapeutic agents, in Mol. Psychiatry, December 2012, DOI:10.1038/mp.2012.47, PMID 22584864.
  4. ^ Antipsychotics in adults with schizophrenia: comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: a systematic review and meta-analysis, in Annals of Internal Medicine, vol. 157, nº 7, DOI:10.7326/0003-4819-157-7-201210020-00525, PMID 22893011.
  5. ^ Toshi A. Furukawa, Stephen Z. Levine, Shiro Tanaka, Yair Goldberg, Myrto Samara, John M. Davis, Andrea Cipriani & Stefan Leucht, Initial Severity of Schizophrenia and Efficacy of Antipsychotics: Participant-Level Meta-analysis of 6 Placebo-Controlled Studies, in JAMA psychiatry, vol. 72, p. 14, DOI:10.1001/jamapsychiatry.2014.2127, PMID 25372935.
  6. ^ Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia: recommendations from the British Association for Psychopharmacology, in J. Psychopharmacol. (Oxford), vol. 25, nº 5, p. 567–620, DOI:10.1177/0269881110391123, PMID 21292923.
  7. ^ Young LL, Kradjan WA, Guglielmo BJ, Corelli RL, Williams BR, Koda-Kimble MA, Applied therapeutics: the clinical use of drugs, 2009, ISBN 0-7817-6555-2.
  8. ^ Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Applied therapeutics: the clinical use of drugs, Philadelphia, 2009, ISBN 0-7817-6555-2.
  9. ^ Lurasidone Approved for Bipolar Depression, Medscape, 2 ottobre 2013.
  10. ^ a b Maher AR, Theodore G, Summary of the comparative effectiveness review on off-label use of atypical antipsychotics, in J Manag Care Pharm, June 2012, PMID 22784311.
  11. ^ Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, Samara M, Barbui C, Engel RR, Geddes JR, Kissling W, Stapf MP, Lässig B, Salanti G, Davis JM, Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis., in Lancet, vol. 382, nº 9896, September 2013, DOI:10.1016/S0140-6736(13)60733-3, PMID 23810019.
  12. ^ The new genetics of schizophrenia., su ncbi.nlm.nih.gov.
  13. ^ (EN) Current Antipsychotics - Springer, DOI:10.1007/978-3-642-25761-2/page/1. URL consultato l'8 maggio 2017.
  14. ^ Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, Samara M, Barbui C, Engel RR, Geddes JR, Kissling W, Stapf MP, Lässig B, Salanti G, Davis JM, Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis., in Lancet, vol. 382, nº 9896, p. 951–962, DOI:10.1016/S0140-6736(13)60733-3, PMID 23810019.
  15. ^ a b Il trattamento antipsicotico con neurolettici classici: l’esperienza del paziente | www.psychiatryonline.it, su www.psychiatryonline.it. URL consultato il 16 dicembre 2017.
  16. ^ O'Keane V1, Meaney AM., Antipsychotic drugs: a new risk factor for osteoporosis in young women with schizophrenia?, su ncbi.nlm.nih.gov, PMID 15643097.
  17. ^ a b Dr. Beng-Choon Ho, MRCPsych, Dr. Nancy C. Andreasen, MD, PhD, Messr. Steven Ziebell, BS, Messr. Ronald Pierson, MS, and Dr. Vincent Magnotta, PhD, Long-term Antipsychotic Treatment and Brain Volumes, su ncbi.nlm.nih.gov.
  18. ^ Christine M. Campanelli, American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, in Journal of the American Geriatrics Society, vol. 60, nº 4, 2012-4, pp. 616–631, DOI:10.1111/j.1532-5415.2012.03923.x. URL consultato il 16 dicembre 2017.
  19. ^ David Cyranoski, Antipsychotic drugs could shrink patients' brains, su nature.com.
  20. ^ Antipsychotics and brain shrinkage: an update, su joannamoncrieff.com, 13 dicembre 2013.
  21. ^ Deborah Brauser, Antipsychotic-Related Brain Loss: Does Class Matter?, su medscape.com, 26 febbraio 2015.
  22. ^ Antipsychotics and Brain Damage: Shrinkage & Volume Loss, su mentalhealthdaily.com.
  23. ^ Antipsychotics for schizophrenia associated with subtle loss in brain volume, su sciencedaily.com, 8 febbraio 2011. URL consultato il JAMA and Archives Journals.
  24. ^ The Influence of Chronic Exposure to Antipsychotic Medications on Brain Size before and after Tissue Fixation: A Comparison of Haloperidol and Olanzapine in Macaque Monkeys, su nature.com, DOI:10.1038/sj.npp.1300710.
  25. ^ Neuroleptics shrink brains in monkeys, su mindfreedom.org.
  26. ^ Karandeep Singh Nandra & Mark Agius, The difference beteween typical and atypical antipsychotics: the effect on neurogenesis (PDF), su hdbp.org.
  27. ^ Development of Psychosis: Gray Matter Loss and the Inflamed Brain, Research And Journals.
  28. ^ Antipsychotics and the Shrinking Brain, su psychiatrictimes.com.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]

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