CYP2D6

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CYP2D6
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Numero EC1.14.14
ClasseOssidoreduttasi
Banche datiBRENDA, EXPASY, GTD, PDB (RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum)
Fonte: IUBMB
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CYP2D6
Gene
LocusChr. 22 {{{LocusSupplementaryData}}}
Proteina
UniProtP10635
PDB4WNU, 4WNV, 6CSD, 6CSB 3TBG, 4WNU, 4WNV, 6CSD, 6CSB
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Citocromo P450 2D6 (CYP2D6)[1][2], è un membro della famiglia citocromo P450, una superfamiglia enzimatica di emoproteine, presente in tutti i domini dei viventi, appartenente alla sottoclasse enzimatica delle ossidasi a funzione mista (o monoossigenasi).[3] CYP2D6 è uno dei più importanti enzimi coinvolti nel metabolismo di xenobiotici nel corpo.[4] Inoltre, molte sostanze vengono bioattivate dal CYP2D6 per formare i loro principi attivi. Mentre CYP2D6 è coinvolto nella ossidazione di una vasta gamma di substrati di tutti i citocromi, esiste una notevole variabilità nella sua espressione nel fegato.[5] Il gene si trova nei pressi di due pseudogeni del citocromo P450 sul cromosoma 22q13.1. Per questo gene sono state trovate varianti della trascrizione con splicing alternativo, che codificano per diverse isoforme.[6]

Variabilità genotipica/fenotipica[modifica | modifica wikitesto]

CYP2D6 mostra la più grande variabilità fenotipica tra i CYP, in gran parte dovuta a polimorfismo genetico. Nei diversi individui il genotipo rende conto di una funzione CYP2D6 di tipo normale, ridotta, e inesistente. La funzione di CYP2D6 in un particolare soggetto può essere descritta come sotto specificato:

  • Metabolizzatori scarsi: questi individui presentano una funzione CYP2D6 molto ridotta o nulla.
  • Metabolizzatori intermedi: questi soggetti metabolizzano i farmaci ad un tasso intermedio rispetto ai metbolizzatori scarsi e quelli ampi.
  • Metabolizzatori ampi: questi individui hanno una normale funzione del CYP2D6.
  • Metabolizzatori ultrarapidi: questi soggetti hanno più copie del gene CYP2D6 espresso, e quindi una funzione di CYP2D6 superiore al normale.

Il fenotipo CYP2D6 di un paziente è spesso determinato clinicamente tramite la somministrazione di debrisochina (un substrato selettivo del CYP2D6) e la successiva analisi della concentrazione plasmatica del metabolita (4-idrossidebrisochina).

L'attività del CYP2D6 è stata testata "in neonati sani che hanno ricevuto una dose orale (0,3 mg/kg peso corporeo) di destrometorfano a 0, 5, 1, 2, 4, 6, e 12 mesi di età. Il destrometorfano ed i suoi principali metaboliti sono stati misurati nelle urine. Il genotipo CYP2D6 è stato determinato mediante una reazione a catena della polimerasi (PCR, polymerase chain reaction) avvalendosi della tecnica nota come RFLP (dall'inglese restriction fragment length polymorphism, polimorfismo da lunghezza dei frammenti di restrizione). I dati di genotipizzazione hanno indicato una forte correlazione tra il genotipo CYP2D6 e destrometorfano O-demetilazione (beta = -0,638; 95% IC: -0,745, -0,532, p <0.001). L'attività di CYP2D6 è stata rilevata e trovata concordante con il genotipo a partire da 2 settimane di età. Non ha mostrato alcuna relazione con l'età gestazionale, e non cambia con l'età postnatale fino a 1 anno. Al contrario, la destrometorfano N-demetilazione si sviluppa in modo significativamente più lento nel corso del primo anno di vita. Il genotipo e l'acquisizione temporale della capacità di biotrasformazione dei farmaci sono fattori determinanti di una risposta ai farmaci nei neonati"[7]

Il tipo di funzione di CYP2D6 in un individuo può influenzare la risposta di questa persona a diverse dosi di farmaci che sono metabolizzate da CYP2D6. La natura dell'effetto della risposta ad un certo farmaco dipende non solo dal tipo di funzione CYP2D6, ma anche dalla misura in cui la trasformazione di questo farmaco da parte del CYP2D6 determina la produzione di una sostanza chimica che ha un effetto simile, più forte oppure più debole, rispetto al farmaco originale, o ancora nessun effetto. Per esempio, se CYP2D6 converte un farmaco che ha un determinato effetto in una sostanza che ha un effetto più debole, i metabolizzatori lenti (la cui attività di CYP2D6 è più debole) avranno una risposta esagerata al farmaco e mostreranno gli effetti collaterali più gravi. Al contrario se CYP2D6 converte un altro farmaco in una sostanza che ha un effetto maggiore rispetto alla molecola progenitrice, i metabolizzatori ampi (che si caratterizzano per un'attività forte di CYP2D6) avranno una risposta esagerata a questo secondo farmaco e svilupperanno gli effetti avversi più importanti.[8]

Basi genetiche della variabilità[modifica | modifica wikitesto]

La base genetica per la variabilità di metabolizzazione ampia e scarsa è l'allele CYP2D6, localizzato sul cromosoma 22. I soggetti che possiedono determinate varianti alleliche mostreranno una normale, ridotta oppure nessuna funzione di CYP2D6, a seconda dell'allele.

CYP2D6 allele e attività enzimatica[9]
Allele CYP2D6 attività
CYP2D6*1 normale
CYP2D6*2 aumentata
CYP2D6*3 nessuna
CYP2D6*4 nessuna
CYP2D6*5 nessuna
CYP2D6*9 ridotta
CYP2D6*10 ridotta
CYP2D6*17 ridotta

Fattori etnici di variabilità[modifica | modifica wikitesto]

L'etnia è un fattore di ricorrenza di variabilità per CYP2D6. La prevalenza di metabolizzatori lenti del CYP2D6 è di circa il 6-10% nelle popolazioni bianche, ma è più bassa nella maggior parte degli altri gruppi etnici, come gli asiatici (2%). Nei neri la frequenza dei metabolizzatori lenti è maggiore rispetto ai bianchi.[10][11] Il verificarsi di metabolizzatori ultrarapidi di CYP2D6 sembra essere maggiore tra le popolazioni del nord Africa e del Medio Oriente.[12] Questa variabilità è ilriflesso delle differenze di prevalenza dei vari alleli CYP2D6 tra le popolazioni. Circa il 10% dei bianchi sembrano avere l'allele non funzionante CYP2D6*4,[9] mentre circa il 50% degli asiatici sembra possedere l'allele CYP2D6*10,[9] che determina una riduzione della attività di CYP2D6 e comporta essere dei metabolizzatori intermedi. Quelli con normale funzione di CYP2D6 sono considerati metabolizzatori ampi.

CYP2D6 ligandi[modifica | modifica wikitesto]

A seguire una tabella di substrati selezionati, induttori e inibitori del CYP2D6. Dove sono elencate le classi di farmaci, va ricordato che ci possono essere delle eccezioni all'interno della stessa classe. Gli inibitori del CYP2D6 possono essere classificati per la loro potenza in:

  • Inibitori forti: sono quegli inibitori che provocano un aumento pari ad almeno 5 volte i valori basali dell'AUC plasmatica, oppure una diminuzione della clearance pari a più dell'80%.[13]
  • Inibitori moderati: gli inibitori provocano almeno un aumento di 2 volte dei valori basali plasmatici dell'AUC, oppure una riduzione compresa tra il 50 e l'80% della clearance.[13]
  • Inibitori deboli: gli inibitori che provocano un aumento compreso almeno tra 1,25 volte e 2 volte dei valori plasmatici dell'AUC, oppure una diminuzione della clearance tra il 20 ed il 50%.[13]
Substrati selezionati, induttori e inibitori di CYP2D6
Substrati
↑ = bioattivazione da parte di CYP2D6 		Inibitori Induttori

Forti:

Moderati

Deboli:

potenza non specificata:

Forti:

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ CYP2D6 cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI, su www.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 10 ottobre 2022.
  2. ^ (EN) PubChem, CYP2D6 - cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6 (human), su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 10 ottobre 2022.
  3. ^ G. Smith, MJ. Stubbins; LW. Harries; CR. Wolf, Molecular genetics of the human cytochrome P450 monooxygenase superfamily., in Xenobiotica, vol. 28, n. 12, dicembre 1998, pp. 1129-65, DOI:10.1080/004982598238868, PMID 9890157.
  4. ^ X. Ding, LS. Kaminsky, Human extrahepatic cytochromes P450: function in xenobiotic metabolism and tissue-selective chemical toxicity in the respiratory and gastrointestinal tracts., in Annu Rev Pharmacol Toxicol, vol. 43, 2003, pp. 149-73, DOI:10.1146/annurev.pharmtox.43.100901.140251, PMID 12171978.
  5. ^ CR. Wolf, G. Smith, Cytochrome P450 CYP2D6., in IARC Sci Publ, n. 148, 1999, pp. 209-29, PMID 10493260.
  6. ^ Entrez Gene: CYP2D6 cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6, su ncbi.nlm.nih.gov.
  7. ^ MJ. Blake, A. Gaedigk; RE. Pearce; LR. Bomgaars; ML. Christensen; C. Stowe; LP. James; JT. Wilson; GL. Kearns; JS. Leeder, Ontogeny of dextromethorphan O- and N-demethylation in the first year of life., in Clin Pharmacol Ther, vol. 81, n. 4, aprile 2007, pp. 510-6, DOI:10.1038/sj.clpt.6100101, PMID 17301735.
  8. ^ T. Lynch, A. Price, The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects., in Am Fam Physician, vol. 76, n. 3, agosto 2007, pp. 391-6, PMID 17708140.
  9. ^ a b c K. Droll, K. Bruce-Mensah; SV. Otton; A. Gaedigk; EM. Sellers; RF. Tyndale, Comparison of three CYP2D6 probe substrates and genotype in Ghanaians, Chinese and Caucasians., in Pharmacogenetics, vol. 8, n. 4, Ago 1998, pp. 325-33, PMID 9731719.
  10. ^ A. Gaedigk, LD. Bradford; KA. Marcucci; JS. Leeder, Unique CYP2D6 activity distribution and genotype-phenotype discordance in black Americans., in Clin Pharmacol Ther, vol. 72, n. 1, luglio 2002, pp. 76-89, DOI:10.1067/mcp.2002.125783, PMID 12152006.
  11. ^ LD. Bradford, CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants., in Pharmacogenomics, vol. 3, n. 2, marzo 2002, pp. 229-43, DOI:10.1517/14622416.3.2.229, PMID 11972444.
  12. ^ RA. McLellan, M. Oscarson; J. Seidegård; DA. Evans; M. Ingelman-Sundberg, Frequent occurrence of CYP2D6 gene duplication in Saudi Arabians., in Pharmacogenetics, vol. 7, n. 3, giugno 1997, pp. 187-91, PMID 9241658.
  13. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce cf cg ch Flockhart DA, Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table, su medicine.iupui.edu, Indiana University School of Medicine, 2007. URL consultato il 2 maggio 2013.
  14. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af FASS (drug formulary) Swedish environmental classification of pharmaceuticals. Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), su fass.se. URL consultato il 2 maggio 2013.
  15. ^ a b Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. J. Steven Leeder PharmD, PhD Pediatric Clinics of North America - Volume 48, Issue 3 (June 2001). DOI: 10.1016/S0031-3955(05)70338-2.
  16. ^ Hydrocodone, su drugbank.ca, Drugbank. URL consultato il 14 giugno 2011.
  17. ^ DOI: 10.1038/nrc2683
  18. ^ W. Zhang, Y. Ramamoorthy; RF. Tyndale; EM. Sellers, Interaction of buprenorphine and its metabolite norbuprenorphine with cytochromes p450 in vitro., in Drug Metab Dispos, vol. 31, n. 6, giugno 2003, pp. 768-72, PMID 12756210.
  19. ^ a b c d e FASS, The Swedish official drug catalog > Kodein Recip Last reviewed 2008-04-08
  20. ^ Foster BC, Sockovie ER, Vandenhoek S, Bellefeuille N, Drouin CE, Krantis A, Budzinski JW, Livesey J, and Arnason JT, In Vitro Activity of St. John's Wort Against Cytochrome P450 Isozymes and P-Glycoprotein, in Pharmaceutical Biology, vol. 42, n. 2, 2004, pp. 159–169, DOI:10.1080/13880200490512034.
  21. ^ N. He, WQ. Zhang; D. Shockley; T. Edeki, Inhibitory effects of H1-antihistamines on CYP2D6- and CYP2C9-mediated drug metabolic reactions in human liver microsomes., in Eur J Clin Pharmacol, vol. 57, n. 12, febbraio 2002, pp. 847-51, PMID 11936702.
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