Cannabidiolo

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Cannabidiolo
Struttura del cannabidiolo
Struttura del cannabidiolo
Modello 3D della molecola
Modello 3D della molecola
Nome IUPAC
2-[(1 R ,6 R )-6-isopropenil-3-metilcicloes-2-en-1-il]-5-pentilbenzen-1,3-diolo
Abbreviazioni
CBD
Nomi alternativi
(–)–trans-cannabidiolo
Δ2-cannabidiolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC21H30O2
Numero CAS13956-29-1
Numero EINECS689-176-3
PubChem644019
DrugBankDB09061
SMILES
CCCCCC1=CC(=C(C(=C1)O)C2C=C(CCC2C(=C)C)C)O
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acquainsolubile
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)50 mg/kg nei topi intravena
Indicazioni di sicurezza
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Il cannabidiolo (CBD) è un composto chimico scoperto nella Cannabis sativa essiccata e nell'hashish nel 1940.[1][2] È uno dei 142 fitocannabinoidi identificati nelle piante di Cannabis sativa.[3]

Si trova anche nelle foglie della cannabacea filogeneticamente più vicina alla Cannabis sativa, il luppolo,[4][5] e può essere prodotto anche per sintesi chimica.

Come cannabinoide ricavato dalla Cannabis è oggetto di controversie sul suo utilizzo legale, alla luce delle diverse interpretazioni e applicazioni dei trattati internazionali di controllo delle droghe. Il CBD non ha la stessa psicoattività del THC, il principale agente psicotropo della cannabis.

La progressiva e parziale liberalizzazione della Cannabis, agli inizi del XXI secolo, ha consentito l'avvio di molte ricerche sui potenziali utilizzi farmacologici del CBD e, in alcuni paesi, la commercializzazione di prodotti caratterizzati dalla presenza del CBD. A partire dal 2017, quando l'OMS dichiarò che il CBD non era tra le sostanze controllate[6], la ricerca clinica sul CBD poteva contare su studi relativi ad ansia, cognizione, disturbi del movimento e dolore, cancro, ecc.; ma non disponeva di prove di alta qualità sufficienti a dichiarare l'efficacia del cannabidiolo per il trattamento di queste condizioni.[7][8][9] È stata invece riconosciuta da alcune autorità sanitarie l'efficacia di un farmaco a base di CBD per alcune forme rare e gravi di epilessia.[10][11]

Biosintesi[modifica | modifica wikitesto]

Il CBD è considerato un metabolita secondario della Cannabis sativa, mentre in realtà è un artefatto che si forma per decarbossilazione non enzimatica dell'acido cannabidiolico (CBDa) durante l'essiccazione.

Il percorso anabolico che porta alla formazione del CBD nella cannabis sativa è in gran parte in comune con quello del tetraidrocannabinolo (THC), il principale agente psicotropo della cannabis.

Il cannabigerolato è anche il precursore, attraverso una diversa reazione enzimatica, dell'acido tetraidrocannabinolico (THCa) da cui deriva il THC.

La decarbossilazione di CBDa e THCa viene spontaneamente accelerata per azione della luce e/o del calore.

CBDa e THCa, provenendo dallo stesso intermedio, sono complementari; pertanto nelle varietà di cannabis a basso tenore di THC il cannabidiolo è il principale cannabinoide estraibile, al contrario delle varietà ad alto tenore di THC dove il THC è il cannabinoide principale.

Enzima Precursore, intermedio e reazione
3,5,7-triossododecanoil-CoA sintasi malonil-CoA
↘ ↓
3 malonil-CoA + esanoil-CoA 3 CoA + 3,5,7-triossodecanoil-CoA + 3 CO2
↓
ciclasi dell'acido olivetolico 3,5,7-triossodecanoil-CoA
↘ ↓
3,5,7-triossodecanoil-CoA ⇔ CoA + 2,4-diidrossi-6-pentilbenzoato
↓
geranil-difosfato:olivetolato geraniltransferasi 2,4-diidrossi-6-pentilbenzoato (acido olivetolico)
↘ ↓
Geranil difosfato + 2,4-diidrossi-6-pentilbenzoato ⇔ difosfato + cannabigerolato
↓
sintasi dell'acido cannabidiolico Cannabigerolato
↘ ↓
Cannabigerolato + O2 ⇔ Acido cannabidiolico + H2O2
↓
Acido cannabidiolico
↓
Acido cannabidiolico ⇔ Cannabidiolo + CO2
↓
Cannabidiolo

Biochimica[modifica | modifica wikitesto]

Isomeri[modifica | modifica wikitesto]

CBD e THC sono isomeri costituzionali con la stessa formula bruta: C21H30O2.[12][13] Sono stati identificati 7 isomeri posizionali e da 30 a 60 stereoisomeri del CBD,[14][15][16][15] e lo stesso CBD è considerato in alcuni studi un isomero del THC.[13][12] Con "cannabidiolo" tipicamente ci si riferisce all'enantiomero naturale (-)-CBD mentre sull'enantiomero (+)CBD di sintesi sono stati prodotti meno studi.

Il CBD normalmente rilevato nella pianta della cannabis ha il doppio legame in posizione 2 dell'anello non benzenico. È quindi l'isomero Δ2-Cannabidiolo con i centri chirali in posizione 1 e 6.

È stato dimostrato che il (+)CBD ha una modesta affinità con i recettori CB1 e CB2, mentre il (-)CBD e il (+)-CBD inibirebbero l'idrolisi dell'anandamide e sarebbero agonisti del recettore vanilloide 1 (VR1) responsabile dell'azione della capsicina.[17]

L'isomero (+)-CBD è maggiormente attivo rispetto all'isomero (-)-CBD come agente anticonvulsivante in modelli murini.[18] Tuttavia, a oggi, non ci sono prove sostanziali per stabilire se è probabile che (+)-CBD causi effetti psicoattivi simili al THC.

Ciclizzazione[modifica | modifica wikitesto]

Ciclizzazione del cannabidiolo

Di particolare interesse per definire l'assetto legale della sostanza è la possibile ciclizzazione del cannabidiolo.

Il CBD ciclizza a Δ8- e Δ9-THC in presenza di acidi di Lewis (ad es. trifluoruro di boro dietiletere o donatori di protoni come l'acido p-toluensolfonico); con il Δ8-THC ciclizzato da acidi forti e il Δ9-THC ciclizzato da acidi deboli.[13]

Due studi in vitro avrebbero dimostrato che il CBD si converte in THC nei succhi gastrici.[19][20] Il rateo di conversione rilevato sarebbe pari al 2,9%.[20] La conversione in vivo non è stata dimostrata e l'assunzione orale di CBD non produrrebbe gli effetti del THC.[21][22][23][24]

La ciclizzazione del CBD in THC avverrebbe anche per pirolisi ad alte temperature ma non quando viene bruciato.[25][26]

La conversione del CBD in THC o in altri cannabinoidi psicotropi è oggetto di controversia scientifica.[27]

In un ambiente fortemente basico in condizioni ossidative, anche esposto all'aria, il CBD viene prima idrossilato sull'anello aromatico e poi ossidato a idrossichinone.[28]

Se conservato a lungo in presenza di aria, si ossida a cannabinolo.

Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]

A tutto il 2020 solo due farmaci contenenti cannabidiolo, entrambi della GW Pharmaceuticals, sono stati messi in commercio nell'Unione europea: l'Epidiolex, contenente 100 mg di cannabidiolo ogni millilitro di prodotto, indicato come anti-convulsivo per trattare due forme rare di epilessia,[11] e il Sativex,[29] contenente 2,7 mg di delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e 2,5 mg di cannabidiolo (CBD) ogni 100 μL, utilizzato come antispatico per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla sclerosi multipla che non hanno manifestato una risposta adeguata ad altri medicinali. Di entrambi il meccanismo d'azione non è stato perfettamente compreso.[30]

Di altri farmaci sono in corso sperimentazioni cliniche.

Tabella comparativa effetti del THC e del CBD[31]
Effetto THC CBD Riferimenti
Effetti recettoriali e non recettoriali
CB1 ++ ± [32][33][34]
CB2 + ± [32][35]
Antinfiammatorio + + [36]
Immunomodulante + + [37]
Effetti sul SNC
Anticonvulsivante + ++ [38]
Rilassante muscolare ++ + [39]
Ansiolitico ± ++ [40][41]
Psicotropo ++ ± [42][43]
Antipsicotico − ++ [44][45]
Problemi di memoria a breve termine + − [34][46]
Distorsione della percezione del tempo ++ − [47][48]
Antiossidante neuroprotettivo + ++ [36]
Antiemetico ++ ++ [49]
Sedazione + − [50][51]
Effetti cardiovascolari
Bradicardia − + [52]
Tachicardia + − [53]
Ipertensione ± − [54]
Ipotensione ± + [53]
Appetito, gastrointestinali, metabolici
Appetito + − [55]
Motilità gastrointestinale (rallentata) ++ + [56]
Metabolici/diabete - - [57]
Anticarcinogenesi
Glioma (apoptosi) + + [58]
Cancro ai polmoni + ++ [59]
Oftalmologico
Pressione intraoculare (ridotta) ++ + [60]

CBD e THC[modifica | modifica wikitesto]

Il CBD non produce gli stessi effetti psicotropi del THC, anzi se somministrato contemporaneamente ne può attenuare alcuni.

Il CBD potenzierebbe l'efficacia analgesica del THC prolungandone la durata di azione (attivando la pathway serotoninergica a livello del rafe dorsale) e al tempo stesso ne riduce gli effetti collaterali su frequenza cardiaca, respirazione e temperatura corporea.[61]

In particolare il CBD interagisce come antagonista verso i recettori GPR55, verso i recettori vanilloidi TRPV1 e TRPV2 e come agonista verso i recettori per la serotonina 5-HT1a[62][63].

Il cannabidiolo ha una bassa affinità con i recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2 ma agisce come antagonista indiretto di questi recettori.[64][65][66] Può potenziare alcuni degli effetti del THC aumentando la densità del recettore CB1 o attraverso un altro meccanismo relazionato al recettore CB1.[67][68] Il cannabidiolo può inoltre estendere la durata degli effetti del THC inibendo il citocromo P450, e degli enzimi CYP3A e CYP2C.[69]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Effetti serotoninergici[modifica | modifica wikitesto]

Il cannabidiolo può fungere inoltre da antagonista del GPR55, una proteina accoppiata al recettore G, un recettore dei cannabinoidi putativo ed è espressa nel nucleo caudato e nel putamen del cervello. È stato anche osservato agire come un recettore parziale 5-HT1a,[62] questa sua interazione può essere associata con gli effetti antidepressivi,[70][71] ansiolitici,[71][72] e neuroprotettivi[73][74] del cannabidiolo. È inoltre un modulatore allosterico positivo dei recettori μ-oppioidi e δ-oppioidi.[75] Gli effetti farmacologici del cannabidiolo sono stati inoltre attribuiti all’agonismo PPAR-γ e al rilascio di calcio intracellulare.[76]

Altri effetti[modifica | modifica wikitesto]

La ricerca suggerisce che il CBD può esercitare alcune delle sue azioni farmacologiche attraverso l'inibizione della Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), l'enzima responsabile dell'idrolisi dell'anandamide, uno dei principali endocannabinoidi prodotti dal corpo.[76] È stato anche ipotizzato che alcuni dei metaboliti del CBD possano avere effetti che contribuiscano all'attività biologica del CBD stesso.[77]

Recentemente, il cannabidiolo è stato identificato come un nuovo agonista inverso del GPR12.[78]

Secondo una ricerca di laboratorio effettuata nel 2007 da un'équipe del California Pacific Medical Center Research Institute, il cannabidiolo potrebbe essere in grado di bloccare il gene Id-1 che provoca la diffusione delle metastasi del cancro al seno, ma anche di altre forme tumorali. Un successivo studio condotto dall'Università di Rostock, in Germania, confermerebbe proprietà simili dei cannabinoidi.

Assetto legale[modifica | modifica wikitesto]

Alcuni dei contenuti riportati potrebbero non essere legalmente accurati, corretti, aggiornati o potrebbero essere illegali in alcuni paesi. Le informazioni hanno solo fine illustrativo. Wikipedia non dà consigli legali: leggi le avvertenze.

La Convenzione unica sugli stupefacenti del 1961 ha inserito le sommità fiorite o fruttifere della pianta di cannabis e la resina, estratti e tinture ottenuti dalla cannabis tra gli stupefacenti sottoposti alle massime restrizioni e controlli. In applicazione del trattato internazionale i 186 paesi sottoscrittori hanno legiferato imponendo restrizioni alla produzione, commercio e utilizzo di tutte le sostanze classificate come stupefacenti. Anche il cannabidiolo estratto dalla cannabis, pur non essendo espressamente citato nelle liste delle sostanze controllate, è stato oggetto delle restrizioni legali che tra l'altro hanno prodotto ostacoli e ritardi anche alla ricerca scientifica.

La progressiva e parziale liberalizzazione nella produzione e commercializzazione della cannabis a basso tenore di THC ( < 0,2-1% a seconda della legislazione), cannabis che tra l'altro ha normalmente un alto tenore di CBD, dopo oltre 50 anni dal trattato[79][80], ha aperto le porte alla ricerca sul cannabidiolo e al suo potenziale utilizzo farmacologico. Quando nel 2017 l'OMS dichiarò che il CBD estratto dalla cannabis non era più tra le sostanze controllate[6] la sua produzione e fornitura non è stata più soggetta a severi controlli internazionali. Non essendoci più vincoli internazionali, lo status legale del cannabidiolo è diventato a totale discrezione di ogni paese, dove in molti casi non è stata promulgata nessuna norma specifica per regolamentarlo. Così a fronte di alcuni paesi dove produzione e commercio di cannabidiolo era ancora sottoposta alle leggi per il controllo delle droghe altri lo avevano liberalizzato.[81]

Il CBD può essere utilizzato nelle formulazioni cosmetiche, dove sono stati attribuiti distinti nomi INCI: CANNABIDIOL - DERIVED FROM EXTRACT OR TINCTURE OR RESIN OF CANNABIS oppure CANNABIDIOL - SYNTHETICALLY PRODUCED. La sicurezza del prodotto cosmetico con CBD è regolata dalle leggi e regolamenti nazionali o sovranazionali sul cosmetico.[82]

Il CBD non ha effetto stupefacente, per questi motivi, quando derivato dalla canapa industriale, è vendibile liberamente per le finalità previste dalla legge n. 242/2016.[83]

Unione europea[modifica | modifica wikitesto]

Nel 2020 la Corte di giustizia europea su un conflitto tra norme ceche e francesi ha sentenziato che: "Uno Stato membro non può vietare legalmente la commercializzazione del cannabidiolo (CBD) prodotto in un altro Stato membro quando viene estratto dalla Cannabis sativa nella sua interezza".[84][85] Le norme che regolano produzione e utilizzo del CBD nei paesi della UE non sono armonizzate. Infatti, lo status legale o amministrativo del CBD è responsabilità di ciascuno Stato membro dell'UE. Mentre i medicinali con CBD devono sottostare alla autorizzazione europea dell'EMA tutti gli estratti di Cannabis sativa L. e qualsiasi prodotto a cui sia aggiunto come ingrediente il CBD, ottenuto sinteticamente o meno, dovrebbero essere considerati "nuovi alimenti" (novel food) e sottostare ai controlli e registrazioni dell'EFSA ai sensi del regolamento sui nuovi prodotti alimentari.[86] A tutto il 2020 l'EFSA non ha prodotto un'opinione scientifica sulla sicurezza del cannabidiolo come "nuovo alimento" e a dicembre del 2021 la Commissione europea ha chiuso la procedura di richiesta di autorizzazione.[87]

Stati Uniti d'America[modifica | modifica wikitesto]

A tutto il 2021, il cannabidiolo estratto dalla cannabis rimane una sostanza controllata dalle leggi per il controllo delle droghe e non è approvato come farmaco da prescrizione o integratore alimentare né consentito per il commercio interstatale negli Stati Uniti.[88] Il CBD derivato dalla canapa (con 0,3% di THC o inferiore) è legale per la vendita come ingrediente cosmetico o per altri scopi non regolamentati dalla FDA, ma non può essere venduto ai sensi della legge federale come ingrediente di alimenti, integratori alimentari o cibo per animali.[89] È un malinteso comune che la disponibilità legale di vendere cannabis (che può contenere CBD)[90] ed estratti e derivati di canapa (compreso il CBD), renda il CBD legale per la vendita come integratore o medicinale.[89]

Nel settembre 2018, in seguito alla sua approvazione da parte della FDA per rari tipi di epilessia infantile, il farmaco Epidiolex della GW Pharmaceuticals è stato classificato (dalla Drug Enforcement Administration) come farmaco in tabella V per consentirne l'uso su prescrizione. A partire da ottobre 2020 la FDA ha incoraggiato i produttori a seguire le procedure per l'approvazione di farmaci che contengono CBD.[91]

Alcuni Stati hanno approvato leggi per consentire l'uso di prodotti a base di CBD con la raccomandazione di un medico (invece di una prescrizione) per il trattamento di determinate condizioni mediche.[92] Questo si aggiunge ai 30 Stati USA che hanno approvato leggi complete sulla cannabis medica, che consentono l'uso di prodotti a base di cannabis senza restrizioni sul contenuto di THC. Di questi 30 Stati, otto hanno legalizzato l'uso e la vendita di prodotti a base di cannabis senza la necessità della raccomandazione di un medico.

I governi statali e locali possono anche regolamentare il cannabidiolo. Ad esempio, nel giugno 2019 il Dipartimento delle risorse agricole del Massachusetts ha emesso una regola che allinea le normative statali sul CBD alle normative della FDA. Ciò significa che sebbene la marijuana ricreativa sia legale nello Stato, il CBD non può essere venduto legalmente negli alimenti o come integratore alimentare ai sensi della legge statale.[93]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Roger Adams, Madison Hunt e J. H. Clark, Structure of Cannabidiol, a Product Isolated from the Marihuana Extract of Minnesota Wild Hemp. I, in Journal of the American Chemical Society, vol. 62, n. 1, 1º gennaio 1940, pp. 196–200, DOI:10.1021/ja01858a058. URL consultato il 18 gennaio 2022.
  2. ^ A. Jacob e A. R. Todd, 119. Cannabis indica. Part II. Isolation of cannabidiol from Egyptian hashish. Observations on the structure of cannabinol, in Journal of the Chemical Society (Resumed), 1940, pp. 649, DOI:10.1039/jr9400000649. URL consultato il 18 gennaio 2022.
  3. ^ Mahmoud A. ElSohly e Waseem Gul, Constituents of Cannabis Sativa, Oxford University Press, 21 agosto 2014, pp. 3–22. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  4. ^ G. S. Duraisamy, A. K. Mishra e T. Kocábek, Activation of polyketide synthase gene promoter in Cannabis sativa by heterologous transcription factors derived from Humulus lupulus, in Biologia plantarum, vol. 62, n. 2, 1º giugno 2018, pp. 250–260, DOI:10.1007/s10535-017-0766-z. URL consultato il 18 gennaio 2022.
  5. ^ Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases at NAL, su phytochem.nal.usda.gov. URL consultato il 18 gennaio 2022 (archiviato dall'url originale il 18 gennaio 2022).
  6. ^ a b (EN) Drugs (psychoactive): Cannabidiol (compound of cannabis), su who.int. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  7. ^ Nicola Black, Emily Stockings e Gabrielle Campbell, Cannabinoids for the treatment of mental disorders and symptoms of mental disorders: A systematic review and meta-analysis, in The lancet. Psychiatry, vol. 6, n. 12, 2019-12, pp. 995–1010, DOI:10.1016/S2215-0366(19)30401-8. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  8. ^ (EN) Harrison J. VanDolah, Brent A. Bauer e Karen F. Mauck, Clinicians’ Guide to Cannabidiol and Hemp Oils, in Mayo Clinic Proceedings, vol. 94, n. 9, 1º settembre 2019, pp. 1840–1851, DOI:10.1016/j.mayocp.2019.01.003. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  9. ^ (EN) CBD products are everywhere. But do they work?, su Harvard Health, 1º agosto 2019. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  10. ^ (EN) Office of the Commissioner, FDA Approves First Drug Comprised of an Active Ingredient Derived from Marijuana to Treat Rare, Severe Forms of Epilepsy, su FDA, 27 marzo 2020. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  11. ^ a b EMA: epidyolex, su ema.europa.eu.
  12. ^ a b WHO: THC isomers (PDF), su who.int.
  13. ^ a b c Roger Adams, D. C. Pease e C. K. Cain, Structure of Cannabidiol. VI. Isomerization of Cannabidiol to Tetrahydrocannabinol, a Physiologically Active Product. Conversion of Cannabidiol to Cannabinol1, in Journal of the American Chemical Society, vol. 62, n. 9, 1940-09, pp. 2402–2405, DOI:10.1021/ja01866a040. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  14. ^ (EN) Y. Gaoni e R. Mechoulam, Hashish—VII: The isomerization of cannabidiol to tetrahydrocannabinols, in Tetrahedron, vol. 22, n. 4, 1º gennaio 1966, pp. 1481–1488, DOI:10.1016/S0040-4020(01)99446-3. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  15. ^ a b (EN) Cannabidiol, su American Chemical Society. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  16. ^ (EN) Y. Gaoni e R. Mechoulam, Hashish—VII: The isomerization of cannabidiol to tetrahydrocannabinols, in Tetrahedron, vol. 22, n. 4, 1º gennaio 1966, pp. 1481–1488, DOI:10.1016/S0040-4020(01)99446-3. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  17. ^ Tiziana Bisogno, Lumír Hanuš e Luciano De Petrocellis, Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide, in British Journal of Pharmacology, vol. 134, n. 4, 2001-10, pp. 845–852, DOI:10.1038/sj.bjp.0704327. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  18. ^ Roberto Leite, E.A. Carlini e N. Lander, Anticonvulsant Effects of the (–) and (+)Isomers of Cannabidiol and Their Dimethylheptyl Homologs, in Pharmacology, vol. 24, n. 3, 1982, pp. 141–146, DOI:10.1159/000137588. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  19. ^ John Merrick, Brian Lane e Terri Sebree, Identification of Psychoactive Degradants of Cannabidiol in Simulated Gastric and Physiological Fluid, in Cannabis and Cannabinoid Research, vol. 1, n. 1, 2016-12, pp. 102–112, DOI:10.1089/can.2015.0004. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  20. ^ a b Kazuhito Watanabe, Yuka Itokawa e Satoshi Yamaori, Conversion of cannabidiol to Δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in artificial gastric juice, and their pharmacological effects in mice, in Forensic Toxicology, vol. 25, n. 1, 20 marzo 2007, pp. 16–21, DOI:10.1007/s11419-007-0021-y. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  21. ^ Gerhard Nahler, Franjo Grotenhermen e Antonio Waldo Zuardi, A Conversion of Oral Cannabidiol to Delta9-Tetrahydrocannabinol Seems Not to Occur in Humans, in Cannabis and Cannabinoid Research, vol. 2, n. 1, 2017-01, pp. 81–86, DOI:10.1089/can.2017.0009. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  22. ^ Paul Consroe, Joan Laguna e James Allender, Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington's disease, in Pharmacology Biochemistry and Behavior, vol. 40, n. 3, 1991-11, pp. 701–708, DOI:10.1016/0091-3057(91)90386-g. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  23. ^ Franjo Grotenhermen, Ethan Russo e Antonio Waldo Zuardi, Even High Doses of Oral Cannabidiol Do Not Cause THC-Like Effects in Humans: Comment on Merrick et al. Cannabis and Cannabinoid Research 2016;1(1):102–112; DOI: 10.1089/can.2015.0004, in Cannabis and Cannabinoid Research, vol. 2, n. 1, 2017-12, pp. 1–4, DOI:10.1089/can.2016.0036. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  24. ^ Marcel O. Bonn-Miller, Stan L. Banks e Terri Sebree, Conversion of Cannabidiol Following Oral Administration: Authors' Response to Grotenhermen et al. DOI: 10.1089/can.2016.0036, in Cannabis and Cannabinoid Research, vol. 2, n. 1, 2017-01, pp. 5–7, DOI:10.1089/can.2016.0038. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  25. ^ Zsuzsanna Czégény, Gréta Nagy e Bence Babinszki, CBD, a precursor of THC in e-cigarettes, in Scientific Reports, vol. 11, 26 aprile 2021, pp. 8951, DOI:10.1038/s41598-021-88389-z. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  26. ^ William Quarles, George Ellman e Reese Jones, Toxicology of Marijuana: Conditions for Conversion of Cannabidioi to THC upon Smoking, in Clinical Toxicology, vol. 6, n. 2, 1º gennaio 1973, pp. 211–216, DOI:10.3109/15563657308990520. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  27. ^ Patricia Golombek, Marco Müller e Ines Barthlott, Conversion of Cannabidiol (CBD) into Psychotropic Cannabinoids Including Tetrahydrocannabinol (THC): A Controversy in the Scientific Literature, in Toxics, vol. 8, n. 2, 3 giugno 2020, pp. 41, DOI:10.3390/toxics8020041. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  28. ^ (EN) R. Mechoulam, Z. Ben-Zvi e Y. Gaoni, Hashish—XIII: On the nature of the beam test, in Tetrahedron, vol. 24, n. 16, 1º gennaio 1968, pp. 5615–5624, DOI:10.1016/0040-4020(68)88159-1. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  29. ^ EMA: Sativex, su ema.europa.eu.
  30. ^ Pietro Brunetti e al., Pharmacology and legal status of cannabidiol, in Ann Ist Super Sanità, vol. 56, n. 3, 2020, pp. 285-291.
  31. ^ Zerrin Atakan, Cannabis, a complex plant: different compounds and different effects on individuals, in Therapeutic Advances in Psychopharmacology, vol. 2, n. 6, 2012-12, pp. 241–254, DOI:10.1177/2045125312457586. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  32. ^ a b M. H. Rhee, Z. Vogel e J. Barg, Cannabinol derivatives: binding to cannabinoid receptors and inhibition of adenylylcyclase, in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, n. 20, 26 settembre 1997, pp. 3228–3233, DOI:10.1021/jm970126f. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  33. ^ H. Iwamura, H. Suzuki e Y. Ueda, In vitro and in vivo pharmacological characterization of JTE-907, a novel selective ligand for cannabinoid CB2 receptor, in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 296, n. 2, 2001-02, pp. 420–425. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  34. ^ a b Kazuhide Hayakawa, Kenichi Mishima e Mai Hazekawa, Cannabidiol potentiates pharmacological effects of Delta(9)-tetrahydrocannabinol via CB(1) receptor-dependent mechanism, in Brain Research, vol. 1188, 10 gennaio 2008, pp. 157–164, DOI:10.1016/j.brainres.2007.09.090. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  35. ^ V. M. Showalter, D. R. Compton e B. R. Martin, Evaluation of binding in a transfected cell line expressing a peripheral cannabinoid receptor (CB2): identification of cannabinoid receptor subtype selective ligands, in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 278, n. 3, 1996-09, pp. 989–999. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  36. ^ a b Ana Juknat, Neta Rimmerman e Rivka Levy, Cannabidiol affects the expression of genes involved in zinc homeostasis in BV-2 microglial cells, in Neurochemistry International, vol. 61, n. 6, 2012-11, pp. 923–930, DOI:10.1016/j.neuint.2011.12.002. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  37. ^ Barbara Costa, Anna Elisa Trovato e Francesca Comelli, The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain, in European Journal of Pharmacology, vol. 556, n. 1-3, 5 febbraio 2007, pp. 75–83, DOI:10.1016/j.ejphar.2006.11.006. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  38. ^ M. J. Wallace, J. L. Wiley e B. R. Martin, Assessment of the role of CB1 receptors in cannabinoid anticonvulsant effects, in European Journal of Pharmacology, vol. 428, n. 1, 28 settembre 2001, pp. 51–57, DOI:10.1016/s0014-2999(01)01243-2. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  39. ^ Shaheen E Lakhan e Marie Rowland, Whole plant cannabis extracts in the treatment of spasticity in multiple sclerosis: a systematic review, in BMC Neurology, vol. 9, 4 dicembre 2009, pp. 59, DOI:10.1186/1471-2377-9-59. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  40. ^ A.W. Zuardi, J.A. de Souza Crippa e J.E.C. Hallak, The Anxiolytic Effects of Cannabidiol (CBD), Elsevier, 2017, pp. e131–e139. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  41. ^ José Alexandre Crippa, Antonio Waldo Zuardi e Rocio Martín-Santos, Cannabis and anxiety: a critical review of the evidence, in Human Psychopharmacology, vol. 24, n. 7, 2009-10, pp. 515–523, DOI:10.1002/hup.1048. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  42. ^ Handbook of Psychotropic Herbs: A Scientific Analysis of Herbal Remedies for Psychiatric Conditions by Ethan Russo. Haworth Herbal Press. NY, USA. ISBN 0-7890-0718-5, US$69.85 hardback. ISBN 0-7890-1088-7, US$29.95 softback., in Phytotherapy Research, vol. 15, n. 7, 2001, pp. 648–648, DOI:10.1002/ptr.1055. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  43. ^ Deepak Cyril D'Souza, Edward Perry e Lisa MacDougall, The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis, in Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, vol. 29, n. 8, 2004-08, pp. 1558–1572, DOI:10.1038/sj.npp.1300496. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  44. ^ A. W. Zuardi, S. L. Morais e F. S. Guimarães, Antipsychotic effect of cannabidiol, in The Journal of Clinical Psychiatry, vol. 56, n. 10, 1995-10, pp. 485–486. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  45. ^ Fabrício A. Moreira e Francisco S. Guimarães, Cannabidiol inhibits the hyperlocomotion induced by psychotomimetic drugs in mice, in European Journal of Pharmacology, vol. 512, n. 2-3, 11 aprile 2005, pp. 199–205, DOI:10.1016/j.ejphar.2005.02.040. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  46. ^ Celia J. A. Morgan, Gráinne Schafer e Tom P. Freeman, Impact of cannabidiol on the acute memory and psychotomimetic effects of smoked cannabis: naturalistic study: naturalistic study [corrected], in The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science, vol. 197, n. 4, 2010-10, pp. 285–290, DOI:10.1192/bjp.bp.110.077503. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  47. ^ I. G. Karniol e E. A. Carlini, Comparative studies in man and in laboratory animals on 8 - and 9 -trans-tetrahydrocannabinol, in Pharmacology, vol. 9, n. 2, 1973, pp. 115–126, DOI:10.1159/000136375. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  48. ^ Beth M. Anderson, Matthew Rizzo e Robert I. Block, Sex, Drugs, and Cognition: Effects of Marijuana, in Journal of psychoactive drugs, vol. 42, n. 4, 2010-12, pp. 413–424. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  49. ^ Linda A Parker, Erin M Rock e Cheryl L Limebeer, Regulation of nausea and vomiting by cannabinoids, in British Journal of Pharmacology, vol. 163, n. 7, 2011-8, pp. 1411–1422, DOI:10.1111/j.1476-5381.2010.01176.x. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  50. ^ Ethan B. Russo, Geoffrey W. Guy e Philip J. Robson, Cannabis, pain, and sleep: lessons from therapeutic clinical trials of Sativex, a cannabis-based medicine, in Chemistry & Biodiversity, vol. 4, n. 8, 2007-08, pp. 1729–1743, DOI:10.1002/cbdv.200790150. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  51. ^ Anthony N. Nicholson, Claire Turner e Barbara M. Stone, Effect of Delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on nocturnal sleep and early-morning behavior in young adults, in Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 24, n. 3, 2004-06, pp. 305–313, DOI:10.1097/01.jcp.0000125688.05091.8f. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  52. ^ N. L. Benowitz e R. T. Jones, Cardiovascular and metabolic considerations in prolonged cannabinoid administration in man, in Journal of Clinical Pharmacology, vol. 21, S1, 1981-08, pp. 214S–223S, DOI:10.1002/j.1552-4604.1981.tb02598.x. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  53. ^ a b David A. Gorelick e Stephen J. Heishman, Methods for clinical research involving cannabis administration, in Methods in Molecular Medicine, vol. 123, 2006, pp. 235–253, DOI:10.1385/1-59259-999-0:235. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  54. ^ Sándor Bátkai, Pál Pacher e Douglas Osei-Hyiaman, Endocannabinoids Acting at Cannabinoid-1 Receptors Regulate Cardiovascular Function in Hypertension, in Circulation, vol. 110, n. 14, 5 ottobre 2004, pp. 1996–2002, DOI:10.1161/01.CIR.0000143230.23252.D2. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  55. ^ Roger G Pertwee, Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines, in British Journal of Pharmacology, vol. 156, n. 3, 2009-2, pp. 397–411, DOI:10.1111/j.1476-5381.2008.00048.x. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  56. ^ V. Di Marzo e F. Piscitelli, Gut feelings about the endocannabinoid system, in Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of the European Gastrointestinal Motility Society, vol. 23, n. 5, 2011-05, pp. 391–398, DOI:10.1111/j.1365-2982.2011.01689.x. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  57. ^ Vincenzo Di Marzo, Fabiana Piscitelli e Raphael Mechoulam, Cannabinoids and endocannabinoids in metabolic disorders with focus on diabetes, in Handbook of Experimental Pharmacology, n. 203, 2011, pp. 75–104, DOI:10.1007/978-3-642-17214-4_4. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  58. ^ Sofía Torres, Mar Lorente e Fátima Rodríguez-Fornés, A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma, in Molecular Cancer Therapeutics, vol. 10, n. 1, 2011-01, pp. 90–103, DOI:10.1158/1535-7163.MCT-10-0688. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  59. ^ Andriani Athanasiou, Anna B. Clarke e Amy E. Turner, Cannabinoid receptor agonists are mitochondrial inhibitors: a unified hypothesis of how cannabinoids modulate mitochondrial function and induce cell death, in Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 364, n. 1, 7 dicembre 2007, pp. 131–137, DOI:10.1016/j.bbrc.2007.09.107. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  60. ^ K. Green, Marijuana smoking vs cannabinoids for glaucoma therapy, in Archives of Ophthalmology (Chicago, Ill.: 1960), vol. 116, n. 11, 1998-11, pp. 1433–1437, DOI:10.1001/archopht.116.11.1433. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  61. ^ (EN) Karniol IG, Shirakawa I, Kasinski N, Pfeferman A, Carlini EA., Cannabidiol interferes with the effects of delta-9-tetrahydrocannbinol in man, in European Journal of Pharmacology, vol. 28, 1975, pp. 172-177, DOI:10.1016/0014-2999(74)90129-0.
  62. ^ a b (EN) Russo E., Burnett A., Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1a receptors, in Neurochemical Research, vol. 30, 2005, pp. 1037-1043.
  63. ^ (EN) Ning Qin, Michael P. Neeper, Yi Liu, Tasha L. Hutchinson, TRPV2 is activated by Cannabidiol and mediates CGRP release in cultured rat dorsal root ganglion neurons, in The Journal of Neuroscience, vol. 28, 2008, pp. 6231-6238.
  64. ^ (EN) Raphael Mechoulam, Maximilian Peters e Eric Murillo-Rodriguez, Cannabidiol--recent advances, in Chemistry & Biodiversity, vol. 4, n. 8, agosto 2007, pp. 1678–1692, DOI:10.1002/cbdv.200790147. URL consultato il 10 maggio 2018.
  65. ^ R G Pertwee, The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin, in British Journal of Pharmacology, vol. 153, n. 2, 2008-01, pp. 199–215, DOI:10.1038/sj.bjp.0707442. URL consultato il 10 maggio 2018.
  66. ^ A Thomas, G L Baillie e A M Phillips, Cannabidiol displays unexpectedly high potency as an antagonist of CB1 and CB2 receptor agonists in vitro, in British Journal of Pharmacology, vol. 150, n. 5, 2007-03, pp. 613–623, DOI:10.1038/sj.bjp.0707133. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  67. ^ Kazuhide Hayakawa, Kenichi Mishima e Mai Hazekawa, Cannabidiol potentiates pharmacological effects of Delta(9)-tetrahydrocannabinol via CB(1) receptor-dependent mechanism, in Brain Research, vol. 1188, 10 gennaio 2008, pp. 157–164, DOI:10.1016/j.brainres.2007.09.090. URL consultato il 10 maggio 2018.
  68. ^ Cos'è il CBD, su NegozioCBD.it. URL consultato il 10 maggio 2018 (archiviato dall'url originale il 25 marzo 2018).
  69. ^ (EN) Cannabinoids and their medicinal properties - Alchimia blog, in Alchimia blog, 25 agosto 2014. URL consultato il 10 maggio 2018.
  70. ^ TV Zanelati, C Biojone e FA Moreira, Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT1A receptors, in British Journal of Pharmacology, vol. 159, n. 1, 2010-1, pp. 122–128, DOI:10.1111/j.1476-5381.2009.00521.x. URL consultato il 10 maggio 2018.
  71. ^ a b Leonardo BM Resstel, Rodrigo F Tavares e Sabrina FS Lisboa, 5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats, in British Journal of Pharmacology, vol. 156, n. 1, 2009-1, pp. 181–188, DOI:10.1111/j.1476-5381.2008.00046.x. URL consultato il 10 maggio 2018.
  72. ^ Alline Cristina Campos e Francisco Silveira Guimarães, Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats, in Psychopharmacology, vol. 199, n. 2, agosto 2008, pp. 223–230, DOI:10.1007/s00213-008-1168-x. URL consultato il 10 maggio 2018.
  73. ^ Kenichi Mishima, Kazuhide Hayakawa e Kohji Abe, Cannabidiol prevents cerebral infarction via a serotonergic 5-hydroxytryptamine1A receptor-dependent mechanism, in Stroke, vol. 36, n. 5, maggio 2005, pp. 1077–1082, DOI:10.1161/01.STR.0000163083.59201.34. URL consultato il 10 maggio 2018.
  74. ^ Kazuhide Hayakawa, Kenichi Mishima e Masanori Nozako, Repeated treatment with cannabidiol but not Delta9-tetrahydrocannabinol has a neuroprotective effect without the development of tolerance, in Neuropharmacology, vol. 52, n. 4, marzo 2007, pp. 1079–1087, DOI:10.1016/j.neuropharm.2006.11.005. URL consultato il 10 maggio 2018.
  75. ^ (EN) Markus Kathmann, Karsten Flau e Agnes Redmer, Cannabidiol is an allosteric modulator at mu- and delta-opioid receptors, in Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, vol. 372, n. 5, febbraio 2006, pp. 354–361, DOI:10.1007/s00210-006-0033-x. URL consultato il 10 maggio 2018.
  76. ^ a b Alline Cristina Campos, Fabricio Araújo Moreira e Felipe Villela Gomes, Multiple mechanisms involved in the large-spectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders, in Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, vol. 367, n. 1607, 5 dicembre 2012, pp. 3364–3378, DOI:10.1098/rstb.2011.0389. URL consultato il 10 maggio 2018.
  77. ^ István Ujváry e Lumír Hanuš, Human Metabolites of Cannabidiol: A Review on Their Formation, Biological Activity, and Relevance in Therapy, in Cannabis and Cannabinoid Research, vol. 1, n. 1, 1º marzo 2016, pp. 90–101, DOI:10.1089/can.2015.0012. URL consultato il 10 maggio 2018.
  78. ^ Kevin J. Brown, Alyssa S. Laun e Zhao-Hui Song, Cannabidiol, a novel inverse agonist for GPR12, in Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 493, n. 1, 11 04, 2017, pp. 451–454, DOI:10.1016/j.bbrc.2017.09.001. URL consultato il 10 maggio 2018.
  79. ^ European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction., Low-THC cannabis products in Europe., Publications Office, 2020, DOI:10.2810/593551. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  80. ^ (EN) Monitoring and evaluating changes in cannabis policies: insights from the Americas | emcdda.europa.eu, su emcdda.europa.eu. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  81. ^ Cannabis policy: status and recent developments | emcdda.europa.eu, su emcdda.europa.eu. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  82. ^ (EN) EUR-Lex - 32009R1223 - EN - EUR-Lex, su eur-lex.europa.eu. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  83. ^ La libera commerciabilità della canapa sativa L. nel mercato comune europeo, su Altalex, 5 giugno 2021. URL consultato il 20 novembre 2022.
  84. ^ Cannabidiol (CBD) is not considered a ‘narcotic drug’ under European law | emcdda.europa.eu, su emcdda.europa.eu. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  85. ^ CURIA - Documenti, su curia.europa.eu. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  86. ^ Nuovi prodotti alimentari | EFSA, su efsa.europa.eu. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  87. ^ (EN) Decisions terminating the procedure, su ec.europa.eu. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  88. ^ (EN) Peter Grinspoon MD, Cannabidiol (CBD)-what we know and what we don't, su Harvard Health, 24 agosto 2018. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  89. ^ a b (EN) Office of the Commissioner, FDA Regulation of Cannabis and Cannabis-Derived Products, Including Cannabidiol (CBD), in FDA, 18 ottobre 2021. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  90. ^ (EN) John Hudak, The Farm Bill, hemp legalization and the status of CBD: An explainer, su Brookings, 14 dicembre 2018. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  91. ^ (EN) Office of the Commissioner, FDA and Cannabis: Research and Drug Approval Process, in FDA, 1º ottobre 2020. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  92. ^ State Medical Cannabis Laws, su ncsl.org. URL consultato il 19 gennaio 2022.
  93. ^ (EN) Felicia Gans Globe Staff, July 1, 2019, 9:12 a m Share on Facebook Share on TwitterView Comments, Massachusetts says hemp-derived CBD is illegal — but CBD stores are still everywhere - The Boston Globe, su BostonGlobe.com. URL consultato il 19 gennaio 2022.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Grotenhermen F, Russo E. Cannabis and cannabinoids. Pharmacology, Toxicology and Therapeutic potential. Binghamton, NY: Haworth Press 2002
  • Joy, J.E. et al. Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base Institute of Medicine, Karniol, 1999
  • British Medical Association Staff Therapeuthic uses of Cannabis Gordon & Breach Science Pub, 1999
  • Hollister LE, Gillespie BA. Interactions in man of delta-9-THC. II. Cannabinol and cannabidiol. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1975; 18:80-83.

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