L-DOPA

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L-DOPA
3,4-Dihydroxy-L-phenylalanin (Levodopa).svg
Levodopa3D.PNG
Nome IUPAC
acido 2(S)-ammino-3-(3,4-diidrossifenil)propanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C9H11NO4
Massa molecolare (u) 197.19 g/mol
Numero CAS [59-92-7]
Codice ATC N04
PubChem 6047
DrugBank APRD00309
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 30%
Metabolismo DOPA decarbossilasi (AAAD)
Emivita 0,75-1,50 ore
Escrezione renale 70-80%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 302 - 315 - 319 - 335
Consigli P 261 - 305+351+338 [1]

L-DOPA, o Levodopa (3,4-diidrossi-l-fenilalanina), è un intermedio nella via biosintetica della dopamina. In clinica medica è utilizzata per il trattamento della malattia di Parkinson.

Uso terapeutico[modifica | modifica sorgente]

La malattia di Parkinson è causata dalla perdita di neuroni dopaminergici a livello della sostanza nera compatta del mesencefalo. La conseguente diminuzione di dopamina in questa area e lo squilibrio eccitatorio inibitorio che ne deriva sarebbe responsabile dei disturbi extrapiramidali tipici di chi è afflitto da tale patologia. La levodopa è utilizzata come profarmaco della dopamina, nel trattamento del Parkinson, in quanto quest'ultima non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, la levodopa invece avvalendosi di un enzima( la DOPA decarbossilasi) riesce ad entrare nel sistema nervoso centrale e una volta qui viene metabolizzata in dopamina. Il presupposto clinico dell'uso della levodopa parte proprio dall'osservazione di una carenza di dopamina nella sostanza nera, e non essendo utile la somministrazione di questa si adopera la levodopa per ripristinare i livelli di dopamina in questa zona. Nella pratica medica si somministrano circa 100 mg di l-dopa e 25 di benserazide.

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Tempo di latenza alla risposta terapeutica con levodopa: il miglioramento dei sintomi del Parkinson si osserva nella seconda-terza settimana di terapia con la somministrazione di 2-3 g/die di levodopa (L-Dopa). Risposte terapeutiche soddisfacenti possono ritardare e non manifestarsi nei primi 6 mesi di trattamento. È importante quindi continuare la terapia farmacologica con levodopa per almeno 6 mesi prima di decretare la mancata risposta terapeutica e sospendere il farmaco[2].

Interruzione della terapia con levodopa: la sospensione repentina di levodopa (L-Dopa) potrebbe scatenare la comparsa di sindrome maligna (SM). Tale sindrome, simile alla sindrome maligna neurolettica, è caratterizzata da ipertermia, rigidità e aumentata concentrazione di creatin-fosfochinasi sierica; altri sintomi comprendono ipo/ipertensione, tachicardia, sudorazione, aumento degli enzimi epatici, leucocitosi. Nei pazienti in terapia dopaminergica, la comparsa di ipertermia (temperatura corporea > 38 °C) senza causa apparente, eventualmente associata a rigidità e stupor potrebbe indicare sindrome maligna da interruzione del trattamento con levodopa[3]. La sindrome maligna può essere causata anche dalla sospensione di farmaci anti-parkinsoniani diversi dalla levodopa e dal fenomeno di “wearing off“. Il trattamento della sindrome maligna prevede la somministrazione endovena di liquidi, l’abbassamento della temperatura corporea, il ricorso a farmaci dopaminergici quali levodopa e bromocriptina, a miorilassanti (dantrolene sodico) e antibiotici se presenti infezioni. Gravi complicanze della sindrome maligna sono rappresentate da rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e coagulazione intravascolare disseminata[4].

Passaggio dalla levodopa in monoterapia a levodopa in associazione a inibitori della DOPA-decarbossilasi: nel passaggio da terapia con levodopa (L-Dopa) a trattamento con levodopa più carbidopa o benserazide, interrompere la somministrazione di levodopa 8-12 ore prima, quindi somministrare l’associazione levodopa/inibitore della DOPA-decarbossilasi riducendo la dose di levodopa di circa il 75-80%. In particolare con benserazide è possibile ridurre la dose di levodopa fino al 15% (es. 600 mg/die di levodopa anziché 4 g/die); con carbidopa è possibile ridurre la dose di levodopa fino al 20% (es. 750 mg/die di levodopa anziché 4 g/die). Individualizzare poi il dosaggio a seconda della risposta terapeutica del paziente[2].

Dieta ricca in proteine: l’assunzione di alimenti ad elevato contenuto proteico in concomitanza con la somministrazione di levodopa (L-Dopa) può interferire con l’assorbimento intestinale del farmaco per competizione con lo stesso sistema di trasporto attivo a livello della mucosa dell’intestino[2].

Tossicità gastrointestinale: la velocità di incremento posologico della levodopa (L-Dopa) è legata alla tolleranza del paziente verso nausea e vomito. Gli effetti collaterali gastrointestinali possono essere controllati somministrando levodopa a stomaco pieno con abbondanti liquidi (disperdere della forma farmaceutica in acqua fino ad ottenere una sospensione) oppure riducendo la posologia. È opportuno non assumere pasti abbondanti ad elevato contenuto proteico perché alcuni aminoacidi competono con la levodopa per il carrier di trasporto attivo a livello della parete intestinale e ne possono ridurre l’assorbimento. Per il controllo dell’emesi (vomito) è possibile somministrare domperidone o ciclizina; non somministrare fenotiazine (possibile interferenza con l’azione della dopamina a livello centrale). L’associazione di entacapone a levodopa/carbidopa aumenta l’incidenza di nausea, diarrea e dolore addominale[2].

Tossicità cardiovascolare: gli effetti collaterali cardiaci associati a levodopa (L-Dopa) possono essere controllati dalla somministrazione di beta-bloccanti. L’ipotensione ortostatica da levodopa può essere attenuata con l’uso di calze elastiche. La levodopa deve essere somministrata con cautela in pazienti che hanno avuto infarto miocardico e che presentano aritmie cardiache. In questi pazienti la funzionalità miocardica deve essere attentamente monitorata soprattutto nella fase di titolazione del dosaggio di levodopa[2].

Tossicità extrapiramidale: per minimizzare l’insorgenza di distonia (atteggiamenti posturali anomali) individualizzare la dose di levodopa (L-Dopa) e somministrare il farmaco più frequentemente. Oppure somministrare con cautela un antagonista dopaminergico (tiapride). Per evitare l’acinesia notturna e la distonia mattutina può essere necessario somministrare una dose notturna di levodopa[2].

Tossicità centrale: in caso di gravi sintomi a carico del sistema nervoso centrale (aggressività, allucinazioni, depressione grave associata o meno a comportamento suicida, delirio), ridurre la dose di levodopa (L-Dopa) o valutare una temporanea sospensione del trattamento. L’allucinosi può essere in parte controllata riducendo la posologia di levodopa e/o somministrando clozapina (la clozapina è un antipsicotico atipico: possiede una minor affinità per i recettori dopaminergici di tipo D2 rispetto ai neurolettici tradizionali ed è associata ad un basso rischio di sintomi extrapiramidali). Allucinazioni sono state osservate anche con l’infusione continua intraduodenale di levodopa/carbidopa. La depressione è un sintomo abbastanza frequente nei malati di Parkinson ed è causata da meccanismi complessi che coinvolgono noradrenalina e dopamina. In caso di depressione grave, possono essere somministrati antidepressivi triciclici. Questi farmaci possiedono proprietà anticolinergiche e sedative che possono apportare benefici terapeutici aggiuntivi per il malato di Parkinson (riduzione del tremore, della scialorrea e dell’insonnia). Gli antidepressivi triciclici inoltre favoriscono la ricaptazione di dopamina nello spazio intersinaptico prolungandone l’azione farmacologica. Gli antidepressivi triciclici che possono essere utilizzati nel malato di Parkinson sono l'amitriptilina, l'imipramina, la nortriptilina e la desipramina. Poiché la depressione costituisce un fattore di rischio di suicidio, monitorare il paziente con Parkinson per l’insorgenza di tendenza suicida[2].

Diabete mellito, anamnesi di ulcera gastrica o duodenale, malattie polmonari, asma, malattie renale, malattie epatiche, disfunzioni endocrine, convulsioni: la somministrazione di levodopa (L-Dopa) richiede cautela. Nei pazienti con ulcera peptica, la levodopa può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Monitorare periodicamente funzionalità epatica, renale, cardiovascolare e crasi ematica[2].

Anestesia generale: in caso di anestesia generale, la levodopa (L-Dopa) deve essere somministrata fino a quando il paziente può assumere liquidi. La terapia dopaminergica può essere ripresa appena il paziente è in grado di assumere farmaci per bocca[2].

Glaucoma ad angolo aperto: la levodopa (L-Dopa) può essere somministrata nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto se la pressione intraoculare è compensata. La somministrazione di levodopa a questi pazienti richiede il monitoraggio della pressione intraoculare. La levodopa è controindicata in caso di glaucoma ad angolo chiuso[2].

Pazienti con ipertensione: somministrare la levodopa (L-Dopa) con cautela in pazienti in terapia antipertensiva. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del farmaco antipertensivo[2].

Comportamenti compulsivi: la terapia dopaminergica con levodopa (L-Dopa) può provocare la comparsa di disturbi del comportamento caratterizzati da compulsività (desiderio irrefrenabile che non si riesce ad evitare) quali gioco d’azzardo, ipersessualità, shopping compulsivo, disturbi alimentari caratterizzati da bulimia[2].

Neuropatia associata a infusione continua intraduodenale di levodopa: poiché sono state riportate alcune segnalazioni di neuropatie, inclusa la sindrome di Guillan-Barré, in pazienti trattati con levodopa (L-Dopa) per infusione intraduodenale, valutare un’eventuale supplementazione di vitamina B12 in questi pazienti per ridurre il rischio di tossicità neurologica e prestare particolare attenzione al rischio di infezioni batteriche da Campylobacter jejuni, in quanto possibile causa di neuropatia[2].

Attività che richiedono attenzione e coordinazione costante: la levodopa (L-Dopa) può indurre sonnolenza diurna che può essere accompagnata anche da addormentamento improvviso. In alcuni casi il repentino addormentarsi non è preceduto da segni o sintomi premonitori. Cautela in caso di attività che richiedono attenzione e coordinazione costante come la guida d veicoli[2].

Reserpina, neurolettici (fenotiazine, tioxanteni, butirrofenoni, benzamidi, difenilbutilpiperidine, clozapina, dibenzotiazepine), piridossina (vitamina B6): la levodopa (L-Dopa) non deve essere somministrata contemporaneamente a questi farmaci. La reserpina rende inefficace l’azione terapeutica della levodopa perché stimola la deplezione di dopamina a livello del nucleo striato inducendo sintomi simili al Parkinson. I farmaci neurolettici agendo come inibitori della dopamina interferiscono con il meccanismo d’azione della levodopa (dopamino-agonista). Se la levodopa è associata a carbidopa può essere somministrata contemporaneamente alla vitamina B6, perché la carbidopa antagonizza gli effetti della vitamina B6 sulla levodopa (la vitamina B6 stimolando l’azione della DOPA-decarbossilasi, riduce la quantità di levodopa convertibile a dopamina a livello del nucleo striato)[2].

Rilevamento dei corpi chetonici nelle urine: la levodopa (L-Dopa) in associazione a carbidopa può dare esiti falsi positivi a questo test quando si impiega un sistema a cartina di rilevazione[2].

Colorazione scura delle urine: l’entacapone può impartire una colorazione scura alle urine. L’entacapone è aggiunto alla terapia con levodopa (L-Dopa) più carbidopa per aumentare il controllo delle complicanze motorie dovute alla terapia dopaminergica di lunga durata[2].

Glicosuria: la levodopa (L-Dopa) in associazione a carbidopa può dare esiti falsi negativi al test di ricerca del glucosio nelle urine effettuato tramite la glucosio ossidasi[2].

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD): la carenza di questo enzima determina crisi di tipo emolitico dopo somministrazione di sostanze ad azione ossidante. Diversi farmaci, inclusa la levodopa (L-Dopa), possono scatenare crisi emolitiche in pazienti con deficit da G6PD. La somministrazione di levodopa a pazienti con deficit da G6PD deve essere evitata[2].

Gravidanza: la levodopa (L-Dopa) ha evidenziato tossicità embriofetale in vivo. Il farmaco non deve essere somministrato in gravidanza. Nelle donne in età fertile, l’eventuale somministrazione di levodopa richiede l’adozione di misure contraccettive efficaci[2].

Allattamento: la levodopa (L-Dopa) non è raccomandata nelle donne che allattano perché può inibire la lattazione (la dopamina inibisce il rilascio di prolattina, ormone la cui principale azione è quella di stimolare la produzione di latte da parte della ghiandola mammaria)[2].

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

La L-dopa viene somministrata per via orale e assorbita a livello intestinale da carrier per gli aminoacidi aromatici, per poi entrare nel circolo sistemico. In periferia esiste un enzima, la DOPA decarbossilasi (presente anche a livello centrale) che catalizza la trasformazione della L-dopa in dopamina. Poiché la dopamina a livello periferico non ha effetti terapeutici ma anzi è causa di spiacevoli effetti collaterali, si cerca di inibire la dopa decarbossilasi periferica con la somministrazione contemporanea di inibitori della decarbossilasi, quali carbidopa e benserazide, in modo che possa essere maggiore la quantità di L-dopa che giunge nel SNC. Giunta nel cervello, la L-dopa viene captata dalle terminazioni dopaminergiche dove, per azione di uno specifico carrier, penetra nei neuroni e trasformata in dopamina dalla dopa decarbossilasi. La dopamina prodotta, accumulata in vescicole sinaptiche, viene poi liberata nel vallo sinaptico per agire sui neuroni post-sinaptici ed esplicare il proprio effetto terapeutico.
Il SNC non è però costituito unicamente da neuroni, ma sono presenti anche altre cellule, definite cellule gliali che hanno funzione trofica e di sostegno (sostanzialmente sorreggono fisicamente e metabolicamente i neuroni). Anche le cellule gliali posseggono la dopa decarbossilasi ma, al contrario dei neuroni, non sono in grado di immagazzinare la dopamina prodotta che viene perciò immediatamente degradata. Quote rilevanti di L-dopa sono perciò metabolizzate in dopamina dalle cellule gliali senza che se possa avere un beneficio terapeutico.

Effetti collaterali[modifica | modifica sorgente]

La dopamina e i neuroni dopaminergici controllano il centro del vomito, localizzato nel pavimento del IV ventricolo del tronco encefalico, lo stimolo del vomito e la nausea che talvolta si accompagnano alla somministrazione della levodopa possono essere attenuate mangiando 15 minuti dopo l'assunzione del farmaco, è importante evitare cibi ricchi di amminoacidi aromatici che diminuiscono l'assorbimento della levodopa.
Poiché il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa continua che non è possibile ancora bloccare, dopo 2-5 anni di terapia con L-dopa è possibile rilevare una diminuzione della sua attività. Tale effetto è definito wearing off, cioè una diminuzione dell'attività della L-dopa dovuta alla progressiva distruzione dei neuroni dopaminergici. Accanto a tale effetto, si può descrivere il periodo on-off, che è una fluttuazione dell'attività della L-dopa causata da diversi fattori: variazione dell'assorbimento intestinale di L-dopa; bassa emivita del farmaco (1-2 ore) che causa fluttuazioni plasmatiche e quindi fluttuazioni della risposta motoria; variazione della dinamica recettoriale della dopamina: se esponiamo un recettore ad alte concentrazioni di ligando, il recettore può subire un processo definito di desensitizzazione, che è causa della diminuita attività del farmaco.

Effetti collaterali: tra i più frequenti si possono così evidenziare: wearing off, periodo on-off, nausea (meno frequente se al farmaco si associa la Carbidopa), vomito, inappetenza, anoressia, ipotensione ortostatica, aritmie, turbe psichiche e discinesie.

La L-dopa rimane ancora il farmaco di scelta nella terapia antiparkinsoniana, sebbene sia possibile coadiuvarne l'attività con altri farmaci e ne sono ampiamente riconosciuti i limiti.

La L-dopa come intermedio biosintetico delle catecolamine[modifica | modifica sorgente]

Catecolamine.GIF

La L-dopa è prodotta a partire dall'amminoacido tirosina per azione della tirosina idrossilasi. La L-dopa è il precursore di importanti neurotrasmettitori quali dopamina, noradrenalina (norepinefrina) ed adrenalina (epinefrina).

Il prefisso L indica la forma levo-rotatoria, in contrapposizione a D (destrogira).

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.11.2012
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Pharmamedix: Levodopa (L-Dopa) http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Levodopa+%28L-Dopa%29&vo=Avvertenze
  3. ^ Ward C., J. Neurosci. Nurs., 2005, 37 (3), 160
  4. ^ Ikebe S. et al., Parkinsonism Relat. Disord., 203, 9 Suppl. 1, S47

Fonti[modifica | modifica sorgente]

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

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