Colesterolo: differenze tra le versioni

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Tutte le cellule dell'organismo sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall'[[acetil-coenzima A]], ma l'organo centrale del [[metabolismo]] del colesterolo è il [[fegato]].
Tutte le cellule dell'organismo sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall'[[acetil-coenzima A]], ma l'organo centrale del [[metabolismo]] del colesterolo è il [[fegato]].


Al fegato giunge il colesterolo proveniente dall'[[assorbimento intestinale]], trasportato dalle particelle rimanenti dei [[chilomicroni]]; ad esso si aggiungono il colesterolo endogeno di sintesi epatica, quello derivato dalla captazione delle [[lipoproteine a densità intermedia|IDL]] (''intermediate density lipoproteins'') e delle [[lipoproteine a bassa densità|LDL]] (''low density lipoproteins'') e quello di ritorno dai tessuti periferici tramite le [[lipoproteine ad alta densità|HDL]] (''high density lipoproteins''). La produzione del colesterolo endogeno è regolata dai componenti della [[dieta]], in modo tale che la sua sintesi viene inibita dal colesterolo alimentare; gli [[acidi grassi trans]]-insaturi stimolano la sintesi endogena del colesterolo,<ref>{{Cita pubblicazione|autore=K. Sundram|anno=2003|titolo=Exchanging partially hydrogenated fat for palmitic acid in the diet increases LDL-cholesterol and endogenous cholesterol synthesis in normocholesterolemic women|rivista=Eur. J. Nutr.|volume=42|numero=|pp=188-194|abstract=si|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12923649}}</ref> mentre gli [[acidi grassi]] saturi [[acido laurico|laurico]] (C:12), [[acido miristico|miristico]] (C:14) e [[acido palmitico|palmitico]] (C:16), pur innalzando la colesterolemia, non hanno effetti sulla sintesi endogena del colesterolo<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.F. Fernandez|anno=2005|titolo=Mechanisms by which Dietary Fatty Acids Modulate Plasma Lipids|rivista=J. Nutr.|volume=135|numero=|pp=2075–2078|url=https://academic.oup.com/jn/article/135/9/2075/4664084}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.J. Mazier|anno=1997|titolo=Diet fat saturation and feeding state modulate rates of cholesterol synthesis in normolipidemic men|rivista=J. Nutr.|volume=127|numero=|pp=332-340|abstract=si|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9039836}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.L. Cook|anno=1997|titolo=Palmitic acid effect on lipoprotein profiles and endogenous cholesterol synthesis or clearance in humans|rivista=Asia Pacific J. Clin. Nutr.|volume=6|numero=|pp=6-11|url=http://apjcn.nhri.org.tw/server/APJCN/6/1/6.pdf}}</ref> (vedi [[Colesterolemia]] - Colesterolo e alimentazione). Negli [[epatocita|epatociti]] il colesterolo è assemblato nelle [[VLDL]] (''very low density lipoproteins''), affinché possa essere trasportato in tutto l'organismo. Il colesterolo epatico viene utilizzato anche per la secrezione di [[acidi biliari|sali biliari]] e di colesterolo libero (non esterificato) nella [[bile]]: il fegato è così l'organo principale in grado di eliminare il colesterolo dall'organismo.
Al fegato giunge il colesterolo proveniente dall'[[assorbimento intestinale]], trasportato dalle particelle rimanenti dei [[chilomicroni]]; ad esso si aggiungono il colesterolo endogeno di sintesi epatica, quello derivato dalla captazione delle [[lipoproteine a densità intermedia|IDL]] (''intermediate density lipoproteins'') e delle [[lipoproteine a bassa densità|LDL]] (''low density lipoproteins'') e quello di ritorno dai tessuti periferici tramite le [[lipoproteine ad alta densità|HDL]] (''high density lipoproteins''). La produzione del colesterolo endogeno è regolata dai componenti della [[dieta]], in modo tale che la sua sintesi viene inibita dal colesterolo alimentare; gli [[acidi grassi trans]]-insaturi stimolano la sintesi endogena del colesterolo,<ref>{{Cita pubblicazione|autore=K. Sundram|anno=2003|titolo=Exchanging partially hydrogenated fat for palmitic acid in the diet increases LDL-cholesterol and endogenous cholesterol synthesis in normocholesterolemic women|rivista=Eur. J. Nutr.|volume=42|numero=|pp=188-194|abstract=si|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12923649}}</ref> mentre gli [[acidi grassi]] saturi [[acido laurico|laurico]] (C12:0), [[acido miristico|miristico]] (C14:0) e [[acido palmitico|palmitico]] (C16:0), pur innalzando la colesterolemia, non hanno effetto sulla sintesi del colesterolo<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.F. Fernandez|anno=2005|titolo=Mechanisms by which Dietary Fatty Acids Modulate Plasma Lipids|rivista=J. Nutr.|volume=135|numero=|pp=2075–2078|url=https://academic.oup.com/jn/article/135/9/2075/4664084}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.J. Mazier|anno=1997|titolo=Diet fat saturation and feeding state modulate rates of cholesterol synthesis in normolipidemic men|rivista=J. Nutr.|volume=127|numero=|pp=332-340|abstract=si|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9039836}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.L. Cook|anno=1997|titolo=Palmitic acid effect on lipoprotein profiles and endogenous cholesterol synthesis or clearance in humans|rivista=Asia Pacific J. Clin. Nutr.|volume=6|numero=|pp=6-11|url=http://apjcn.nhri.org.tw/server/APJCN/6/1/6.pdf}}</ref> (vedi [[Colesterolemia]] - Colesterolo e alimentazione). Negli [[epatocita|epatociti]] il colesterolo è quindi assemblato nelle [[VLDL]] (''very low density lipoproteins''), affinché possa essere trasportato in tutto l'organismo. Il colesterolo epatico viene utilizzato anche per la secrezione di [[acidi biliari|sali biliari]] e di colesterolo libero (non esterificato) nella [[bile]]: il fegato è così l'organo principale in grado di eliminare il colesterolo dall'organismo.


A livello dei tessuti periferici, il ''pool'' intracellulare di colesterolo deriva in parte dal [[plasma]] e in parte dalla sintesi endogena. Il primo è costituito dal colesterolo trasportato dalle [[lipoproteine a bassa densità|LDL]] (''low density lipoproteins'') che vengono [[endocitosi|endocitate]] grazie all'intervento dei [[recettore (biochimica)|recettori]] specifici LDLR. Quando la disponibilità intracellulare di colesterolo è alta vengono inibite sia la sintesi endogena del colesterolo sia l'espressione dei recettori LDLR, in modo da evitare un eccesso di colesterolo libero nelle membrane e un suo accumulo nel [[citoplasma]] in forma di colesterolo esterificato. Dalla [[membrana cellulare|membrana plasmatica]] il colesterolo libero può essere rimosso dalle HDL che lo riportano nuovamente al fegato. Poiché le LDL non riescono a superare la [[barriera emato-encefalica]], il [[cervello]] deve produrre da sé il colesterolo di cui necessita.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J. Zhang|anno=2015|titolo=Cholesterol metabolism and homeostasis in the brain|rivista=Protein Cell.|volume=6|pp=254–264|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4383754/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.W. Mahley|anno=2016|titolo=Central Nervous System Lipoproteins|rivista=Atherosc. Thromb. Vasc. Biol|volume=36|numero=|pp=1305-1315|url=http://atvb.ahajournals.org/content/36/7/1305.full}}</ref>
A livello dei tessuti periferici, il ''pool'' intracellulare di colesterolo deriva in parte dal [[plasma]] e in parte dalla sintesi endogena. Il primo è costituito dal colesterolo trasportato dalle [[lipoproteine a bassa densità|LDL]] che vengono [[endocitosi|endocitate]] grazie all'intervento dei [[recettore (biochimica)|recettori]] specifici LDLR. Quando la disponibilità intracellulare di colesterolo è alta vengono inibite sia la sintesi endogena del colesterolo sia l'espressione dei recettori LDLR, in modo da evitare un eccesso di colesterolo libero nelle membrane e un suo accumulo nel [[citoplasma]] in forma di colesterolo esterificato. Dalla [[membrana cellulare|membrana plasmatica]] il colesterolo libero può essere rimosso dalle HDL che lo riportano nuovamente al fegato. Poiché le LDL non riescono a superare la [[barriera emato-encefalica]], il [[cervello]] deve produrre da sé il colesterolo di cui necessita.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J. Zhang|anno=2015|titolo=Cholesterol metabolism and homeostasis in the brain|rivista=Protein Cell.|volume=6|pp=254–264|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4383754/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.W. Mahley|anno=2016|titolo=Central Nervous System Lipoproteins|rivista=Atherosc. Thromb. Vasc. Biol|volume=36|numero=|pp=1305-1315|url=http://atvb.ahajournals.org/content/36/7/1305.full}}</ref>


Il colesterolo viene eliminato dall'organismo attraverso il processo metabolico indicato come "'''trasporto inverso del colesterolo'''" (RTC, ''reverse cholesterol transport''). In questo processo il colesterolo in eccesso viene trasferito, prima, dai tessuti periferici alle HDL; una parte del colesterolo raccolto dalle HDL è ceduto alle LDL per opera della proteina di scambio CETP (''cholesterol ester transfer protein''). Poi, il colesterolo, tramite le HDL e le LDL, raggiunge i due soli organi capaci di eliminare definitivamente il colesterolo: il fegato e l'[[intestino]]. Il fegato, come già visto, elimina il colesterolo eccedente ricevuto dalle HDL e dalle LDL nella bile, mentre l'intestino è in grado di espellere il colesterolo ricevuto dalle LDL direttamente nel lume intestinale, grazie alla presenza di un sistema di trasporto presente nell'orletto a spazzola delle [[enterocita|cellule intestinali]], costituito dalle proteine ABCG5 e ABCG8 (''ATP binding cassette transporters'' G5/8). La fase intestinale del trasporto inverso del colesterolo è conosciuta come TICE (''transintestinal cholesterol excretion'').<ref>{{Cita pubblicazione|autore=X. Lin|anno=2017|titolo=Ezetimibe Increases Endogenous Cholesterol Excretion in Humans|rivista=Atheroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=37|numero=|pp=990-996|url=http://atvb.ahajournals.org/content/37/5/990}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.E. Temel|anno=2015|titolo=A New Model of Reverse Cholesterol Transport: EnTICEing Strategies to Stimulate Intestinal Cholesterol Excretion|rivista=Trends Pharmacol. Sci.|volume=36|numero=|pp=440–451|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4485953/#R80}}</ref> Al contrario di quanto accade nel fegato, nel caso del TICE non vi è la partecipazione delle HDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=K.S. Bura|anno=2013|titolo=Intestinal SR-BI does not impact cholesterol absorption or transintestinal cholesterol efflux in mice|rivista=J. Lipid Res.|volume=54|numero=|pp=1567–1577|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3646458/}}</ref>
Il colesterolo viene eliminato dall'organismo attraverso il processo metabolico indicato come "'''trasporto inverso del colesterolo'''" (RTC, ''reverse cholesterol transport''). In questo processo il colesterolo in eccesso viene trasferito, prima, dai tessuti periferici alle HDL; una parte del colesterolo raccolto dalle HDL è ceduto alle LDL per opera della proteina di scambio CETP (''cholesterol ester transfer protein''). Poi, il colesterolo, tramite le HDL e le LDL, raggiunge i due soli organi capaci di eliminare definitivamente il colesterolo: il fegato e l'[[intestino]]. Il fegato, come già visto, elimina il colesterolo eccedente ricevuto dalle HDL e dalle LDL nella bile, mentre l'intestino è in grado di espellere il colesterolo ricevuto dalle LDL direttamente nel lume intestinale, grazie alla presenza di un sistema di trasporto presente nell'orletto a spazzola delle [[enterocita|cellule intestinali]], costituito dalle proteine ABCG5 e ABCG8 (''ATP binding cassette transporters'' G5/8). La fase intestinale del trasporto inverso del colesterolo è conosciuta come TICE (''transintestinal cholesterol excretion'').<ref>{{Cita pubblicazione|autore=X. Lin|anno=2017|titolo=Ezetimibe Increases Endogenous Cholesterol Excretion in Humans|rivista=Atheroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=37|numero=|pp=990-996|url=http://atvb.ahajournals.org/content/37/5/990}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.E. Temel|anno=2015|titolo=A New Model of Reverse Cholesterol Transport: EnTICEing Strategies to Stimulate Intestinal Cholesterol Excretion|rivista=Trends Pharmacol. Sci.|volume=36|numero=|pp=440–451|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4485953/#R80}}</ref> Al contrario di quanto accade nel fegato, nel caso del TICE non vi è la partecipazione delle HDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=K.S. Bura|anno=2013|titolo=Intestinal SR-BI does not impact cholesterol absorption or transintestinal cholesterol efflux in mice|rivista=J. Lipid Res.|volume=54|numero=|pp=1567–1577|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3646458/}}</ref>
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# nella quarta tappa lo squalene viene convertito in colesterolo in una serie di reazioni. Durante queste reazioni la molecola dello squalene, lineare, viene ciclizzata e convertita in [[lanosterolo]]. Il lanosterolo viene, infine, convertito (in 19 sotto-tappe) in colesterolo, tramite spostamento o rimozione di gruppi metilici.
# nella quarta tappa lo squalene viene convertito in colesterolo in una serie di reazioni. Durante queste reazioni la molecola dello squalene, lineare, viene ciclizzata e convertita in [[lanosterolo]]. Il lanosterolo viene, infine, convertito (in 19 sotto-tappe) in colesterolo, tramite spostamento o rimozione di gruppi metilici.
[[File:Studio della sintesi di colesterolo.jpg|miniatura|Relazione tra assorbimento e sintesi endogena di colesterolo, correlata ad un introito di colesterolo tra 250-800 mg/die. L'aumento medio di 4,3 mg/kg di colesterolo assorbito dopo tale dieta si traduceva in una riduzione media della sintesi di colesterolo del 22%.]]
[[File:Studio della sintesi di colesterolo.jpg|miniatura|Relazione tra assorbimento e sintesi endogena di colesterolo, correlata ad un introito di colesterolo tra 250-800 mg/die. L'aumento medio di 4,3 mg/kg di colesterolo assorbito dopo tale dieta si traduceva in una riduzione media della sintesi di colesterolo del 22%.]]
L'enzima chiave (enzima regolatore) della sintesi del colesterolo è la 3-idrossi,3-metilglutaril-CoA-reduttasi (HMG-CoA riduttasi), presente nella membrana del reticolo endoplasmatico. La biosintesi del colesterolo è regolata dalla concentrazione intracellulare di isoprenoidi, lanosterolo, colesterolo, ossisteroli e da alcuni ormoni, in primo luogo [[insulina]] e [[glucagone]]. Un'elevata concentrazione intracellulare di isoprenoidi (farnesil-pirofosfato) e di steroli (colesterolo e, soprattutto, lanosterolo) inibisce l'enzima HMG-CoA riduttasi, bloccando la biosintesi di nuovo colesterolo. Anche il carciofo e l'aglio bloccano la sintesi del colesterolo per inibizione della HMG-CoA reduttasi. L'aglio inibisce anche la lanosterolo-14alfa- demetilasi. L'insulina stimola la sintesi endogena di colesterolo, mentre il glucagone la inibisce.
L'enzima chiave (enzima regolatore) della sintesi del colesterolo è la 3-idrossi,3-metilglutaril-CoA-reduttasi (HMG-CoA riduttasi), presente nella membrana del [[reticolo endoplasmatico]]. La biosintesi del colesterolo è regolata dalla concentrazione intracellulare di isoprenoidi, lanosterolo, colesterolo, ossisteroli e da alcuni [[ormoni]], in primo luogo [[insulina]] e [[glucagone]]. Un'elevata concentrazione intracellulare di isoprenoidi (farnesil-pirofosfato) e di steroli (colesterolo e, soprattutto, lanosterolo) inibisce l'enzima HMG-CoA riduttasi, bloccando la biosintesi di nuovo colesterolo. Anche il [[carciofo]] e l'[[aglio]] bloccano la sintesi del colesterolo per inibizione della HMG-CoA reduttasi; l'aglio inibisce anche la lanosterolo-14alfa- demetilasi.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.K. Banerjee|anno=2002|titolo=Effect of garlic on cardiovascular disorders: a review|rivista=Nutr. J.|volume=1|numero=4|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC139960/pdf/1475-2891-1-4.pdf}}</ref> L'insulina stimola la sintesi endogena di colesterolo, mentre il glucagone la inibisce.


Questi fattori di controllo creano un meccanismo di ''feedback'' negativo tra assorbimento intestinale e sintesi endogena di colesterolo: in questo modo la quantità di colesterolo sintetizzato è inversamente proporzionale alla quantità di colesterolo assunto con la dieta. Tuttavia l'efficienza del meccanismo di ''feedback'' varia ampiamente tra gli individui. Ad esempio, nel lavoro di McNamara (1987), a cui si riferisce il grafico riportato a fianco, a fronte di un aumento del contenuto in colesterolo della dieta, gli individui cosiddetti compensatori mostravano una riduzione della sintesi del 26%, mentre per i soggetti non-compensatori la riduzione era del 12%; in questo studio i non-compensatori erano circa il 30% della popolazione esaminata.<ref name=":4" />
Questi fattori di controllo creano un meccanismo di ''feedback'' negativo tra assorbimento intestinale e sintesi endogena di colesterolo: in questo modo la quantità di colesterolo sintetizzato è inversamente proporzionale alla quantità di colesterolo assunto con la dieta. Tuttavia l'efficienza del meccanismo di ''feedback'' varia ampiamente tra gli individui. Ad esempio, nel lavoro di McNamara (1987), a cui si riferisce il grafico riportato a fianco, a fronte di un aumento del contenuto in colesterolo della dieta, gli individui cosiddetti compensatori mostravano una riduzione della sintesi del 26%, mentre per i soggetti non-compensatori la riduzione era del 12%; in questo studio i non-compensatori erano circa il 30% della popolazione esaminata.<ref name=":4" />

Versione delle 15:43, 15 feb 2018

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Colesterolo
formula di struttura del colesterolo
formula di struttura del colesterolo
rappresentazione tridimensionale del colesterolo
rappresentazione tridimensionale del colesterolo
Nome IUPAC
10R,13R-dimetil-17R-(6-metileptan-2R-il)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3S-olo
Nomi alternativi
(3β)-colest-5-en-3-olo
(3β)-idrossicolest-5-ene
(3β)-idrossi-5-colestene
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC27H45OH
Massa molecolare (u)386,67
Aspettosolido bianco
Numero CAS57-88-5
Numero EINECS200-353-2
PubChem5997
DrugBankDB04540
SMILES
CC(C)CCCC(C)C1CCC2C1(CCC3C2CC=C4C3(CCC(C4)O)C)C
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)1,07
Solubilità in acquainsolubile
Temperatura di fusione147 °C (420 K)
Temperatura di ebollizione~ 360 °C (~ 633 K) con decomposizione
Indicazioni di sicurezza
Punto di fiamma250 °C (523,15 K)
Frasi H---
Consigli P---
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Il colesterolo è una molecola lipidica[1] della classe degli steroli che riveste un ruolo particolarmente importante nella fisiologia degli animali. Il colesterolo, per la sua struttura a quattro anelli rigidi, è un costituente insostituibile delle membrane cellulari animali ed è il precursore degli ormoni steroidei, della vitamina D e degli acidi biliari. In patologia concorre alla formazione dei calcoli biliari e degli ateromi.

Per colesterolemia si intende la concentrazione della sostanza nel sangue; poiché nel sangue il colesterolo è contenuto nelle lipoproteine plasmatiche, si usa, in termini più precisi, far riferimento al colesterolo plasmatico totale, al colesterolo LDL, al colesterolo HDL o al colesterolo non-HDL (che include il colesterolo trasportato da tutte le lipoproteine plasmatiche ad eccezione delle HDL). I valori della colesterolemia (colesterolo plasmatico totale) possono essere normali, bassi (ipocolesterolemia) o elevati (ipercolesterolemia), condizioni queste ultime potenzialmente pericolose per la salute.[2]

Livelli elevati di lipoproteine plasmatiche ricche di colesterolo (in particolare LDL) sono considerati tra i più importanti fattori di rischio cardiovascolare e possono provocare malattie molto gravi come l'aterosclerosi, in quanto esse si accumulano nelle arterie e avviano una reazione infiammatoria che conduce alla formazione di ateromi, il cui nucleo è ricco di colesterolo. Le placche aterosclerotiche possono provocare l'occlusione dei vasi ed eventualmente la morte nel caso in cui siano interessati distretti vitali (es. arterie coronarie e cerebrali).

Etimologia e notizie storiche

Lo stesso argomento in dettaglio: Storia dell'aterosclerosi.
Riproduzione dell'aspetto microscopico del materiale ateromatoso con i caratteristici cristalli di colesterolo (da Icones Histologiae Pathologicae di Julius Vogel, 1843).

Il termine colesterolo proviene dal greco chole (bile) e stereos (solido) ed è stato utilizzato per la prima volta nel 1894.

La sua presenza, in forma di scaglie, è stata riscontrata nei calcoli della cistifellea nel 1784 da François Poulletier de La Salle e da Benjamin Gottlob Fridericus Conradi (osservazione risalente al 1775, ma ripubblicata in seguito).[3] Nel 1815 Michel Eugène Chevreul ha chiamato questa sostanza colesterina. Lo studioso Friedrich Reinitzer (1888) ne ha definito la formula empirica (C27H46O) e Adolf Otto Reinhold Windaus (1919) quella di struttura, poi corretta nel 1932. Nel 1975 il premio Nobel John Cornforth ne ha chiarito la stereochimica e stabilito la configurazione degli stereocentri.

Julius Vogel nel 1843 ha isolato il colesterolo dagli ateromi e negli anni dieci del 900 il patologo russo Nikolaj Aničkov scopriva il ruolo leader del colesterolo nello sviluppo dell'aterosclerosi sperimentale[4].

Caratteristiche chimiche

Il colesterolo è un alcool policiclico alifatico, costituito dal nucleo peridro-1,2-ciclopentano-fenantrene (nucleo tetraciclico proprio degli steroidi), con un doppio legame in C5 e una catena laterale isottilica in C17. La desinenza -olo deriva dal fatto che sul C3 del primo anello di atomi di carbonio (anello A) è presente il gruppo ossidrilico -OH. La sua formula bruta è C27H45OH. Le sue dimensioni sono 5.2 x 6.2 x 18.9 Å.[5] 1 millimole (mmol) di colesterolo pesa 38,667 mg. I quattro anelli che costituiscono la molecola sono indicati con le lettere dell'alfabeto (A, B, C, D), hanno tutti una conformazione a sedia e una configurazione stereochimica trans. Il gruppo ossidrilico in C3, i gruppi metilici angolari in C18 e C19 e la catena laterale sono in configurazione cis (posizione β).

Il colesterolo appare come una sostanza solida, non combustibile, quasi inodore, di colore bianco, di consistenza simile a quella della cera, di struttura cristallina. Il colesterolo forma due tipi di cristalli: cristalli aghiformi e cristalli poliedrici (scaglie). Praticamente insolubile in acqua, è modestamente solubile in alcool e molto solubile nei solventi organici (es. cloroformio, benzene), in grassi e oli. La solubilità massima del colesterolo in soluzione acquosa è di soli 1.8 µg/ml o 4.7 μM/100ml.

La molecola del colesterolo è anfifilica, con l'estremità idrofila costituita dal gruppo ossidrilico e con la voluminosa parte idrofobica, non polare, rappresentata dal nucleo tetraciclico rigido e dalla flessibile catena laterale. Per questa sua natura il colesterolo dà luogo, in acqua, a una soluzione micellare (concentrazione micellare critica, o CMC, di 25-40 nM a 25°) e presenta a 124 °C una fase liquido-cristallina di tipo smectico.[5][6][7]

Il gruppo ossidrilico può formare esteri con gli acidi grassi trasformandosi in colesterolo esterificato, mentre il doppio legame tra C5 e C6 permette reazioni di addizione.

Nel corpo umano il colesterolo è presente principalmente come alcool non esterificato (anche detto colesterolo libero) e in tal caso è una molecola anfipatica, con il gruppo ossidrilico polare e la restante parte della molecola apolare. Può essere presente anche come colesterolo esterificato, ovvero come estere del colesterolo (colesteril estere), formatosi per reazione del gruppo ossidrile con un acido carbossilico, nel qual caso l'estere risultante è una molecola completamente apolare. Per la sua insolubilità in acqua, il colesterolo circola nel sangue unicamente in associazione con le lipoproteine plasmatiche.

Funzioni

Il colesterolo è indispensabile per la vita animale, mentre è praticamente assente nelle piante, dove è stato individuato solo in alcune piante e a concentrazioni relativamente basse rispetto ad altri steroli.[8] I vegetali possono contenere sostanze lipidiche strutturalmente simili (fitosterine o fitosteroli), che differiscono dal colesterolo per le loro catene laterali, soprattutto quelle in C24: campesterolo (24α-metilcolesterolo), β-sitosterolo (24α-etilcolesterolo), lanosterolo (4-α,4-β,14-trimetilcolesterolo), isofucosterolo ((24E)-24-N-propilidenecolesterolo).[9] A causa della presenza delle catene laterali, nelle cellule animali le funzioni del colesterolo non possono essere sostituite dai fitosteroli.[10][11] I vertebrati sono capaci sia di sintetizzare de novo il colesterolo, sia di utilizzare quello presente nella dieta; al contrario, gli invertebrati sono incapaci di sintesi endogena, ma sono in grado di convertire i fitosteroli in colesterolo attraverso la rimozione (dealchilazione) della catena in C24.[12] Le più importanti funzioni svolte dal colesterolo sono:[13]

- Funzioni strutturali:

  • Il colesterolo è un componente insostituibile delle membrane di tutte le cellule animali, in quanto è l'unica specie lipidica dell'organismo ad avere una struttura ad anelli rigidi, mentre tutti gli altri lipidi di membrana presentano catene idrocarboniose notevolmente flessibili. L'85% del colesterolo libero cellulare si trova nella membrana plasmatica, dove si inserisce per >90% nel foglietto fosfolipidico interno (citoplasmatico) e per il 3-5% in quello esterno,[14] orientandosi con il gruppo -OH esposto alla superficie, in corrispondenza delle teste polari dei fosfolipidi. In tal modo esso diminuisce la fluidità della membrana (vedi modello a mosaico fluido), proprietà dalla quale dipendono importanti funzioni, per es: permeabilità a piccole molecole idrosolubili; attività dei recettori e degli enzimi di membrana che generano messaggeri intracellulari; stabilità meccanica; formazione di vescicole in grado di trasportare il loro contenuto ai vari organuli intracellulari.[15]
  • Il colesterolo è un costituente della guaina mielinica dei nervi.
  • Il colesterolo è essenziale nella crescita e nella divisione cellulare, soprattutto nei tessuti ad alto turnover (es. epidermide, epiteli).
  • Il colesterolo è essenziale per lo sviluppo embrionale: le malformazioni di neonati dopo la somministrazione di Contergan alle madri erano causate da un disturbo nella biosintesi di colesterolo.

- Funzioni metaboliche:

Metabolismo

Il contenuto di colesterolo dell'organismo umano è di circa 150 g; l'encefalo da solo ne contiene 30 g[16] e il plasma circa 8 g. L'uomo produce per biosintesi autonoma la maggior parte del colesterolo necessario (pool endogeno), solo una piccola parte, in media 0,1-0,3 g (massimo 0,5 g), viene assunta giornalmente con l'alimentazione (pool esogeno). Entrambi i pools sono soggetti a meccanismi regolatori, in modo tale che, in condizioni di equilibrio, la quantità di colesterolo sintetizzata più quella assorbita dagli alimenti corrisponde al colesterolo eliminato con la bile come colesterolo libero (negli adulti circa 800–1400 mg/die)[17] e come acidi biliari (circa 500 mg/die).[18] Negli adulti la sintesi endogena giornaliera di colesterolo è quindi tra 1 e 2 g.[19] In particolare, in presenza di una dieta contenente 450 mg/die di colesterolo, la sintesi endogena nell'uomo si aggira intorno a 11–13 mg/kg/die.[20]

Tutte le cellule dell'organismo sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall'acetil-coenzima A, ma l'organo centrale del metabolismo del colesterolo è il fegato.

Al fegato giunge il colesterolo proveniente dall'assorbimento intestinale, trasportato dalle particelle rimanenti dei chilomicroni; ad esso si aggiungono il colesterolo endogeno di sintesi epatica, quello derivato dalla captazione delle IDL (intermediate density lipoproteins) e delle LDL (low density lipoproteins) e quello di ritorno dai tessuti periferici tramite le HDL (high density lipoproteins). La produzione del colesterolo endogeno è regolata dai componenti della dieta, in modo tale che la sua sintesi viene inibita dal colesterolo alimentare; gli acidi grassi trans-insaturi stimolano la sintesi endogena del colesterolo,[21] mentre gli acidi grassi saturi laurico (C12:0), miristico (C14:0) e palmitico (C16:0), pur innalzando la colesterolemia, non hanno effetto sulla sintesi del colesterolo[22][23][24] (vedi Colesterolemia - Colesterolo e alimentazione). Negli epatociti il colesterolo è quindi assemblato nelle VLDL (very low density lipoproteins), affinché possa essere trasportato in tutto l'organismo. Il colesterolo epatico viene utilizzato anche per la secrezione di sali biliari e di colesterolo libero (non esterificato) nella bile: il fegato è così l'organo principale in grado di eliminare il colesterolo dall'organismo.

A livello dei tessuti periferici, il pool intracellulare di colesterolo deriva in parte dal plasma e in parte dalla sintesi endogena. Il primo è costituito dal colesterolo trasportato dalle LDL che vengono endocitate grazie all'intervento dei recettori specifici LDLR. Quando la disponibilità intracellulare di colesterolo è alta vengono inibite sia la sintesi endogena del colesterolo sia l'espressione dei recettori LDLR, in modo da evitare un eccesso di colesterolo libero nelle membrane e un suo accumulo nel citoplasma in forma di colesterolo esterificato. Dalla membrana plasmatica il colesterolo libero può essere rimosso dalle HDL che lo riportano nuovamente al fegato. Poiché le LDL non riescono a superare la barriera emato-encefalica, il cervello deve produrre da sé il colesterolo di cui necessita.[25][26]

Il colesterolo viene eliminato dall'organismo attraverso il processo metabolico indicato come "trasporto inverso del colesterolo" (RTC, reverse cholesterol transport). In questo processo il colesterolo in eccesso viene trasferito, prima, dai tessuti periferici alle HDL; una parte del colesterolo raccolto dalle HDL è ceduto alle LDL per opera della proteina di scambio CETP (cholesterol ester transfer protein). Poi, il colesterolo, tramite le HDL e le LDL, raggiunge i due soli organi capaci di eliminare definitivamente il colesterolo: il fegato e l'intestino. Il fegato, come già visto, elimina il colesterolo eccedente ricevuto dalle HDL e dalle LDL nella bile, mentre l'intestino è in grado di espellere il colesterolo ricevuto dalle LDL direttamente nel lume intestinale, grazie alla presenza di un sistema di trasporto presente nell'orletto a spazzola delle cellule intestinali, costituito dalle proteine ABCG5 e ABCG8 (ATP binding cassette transporters G5/8). La fase intestinale del trasporto inverso del colesterolo è conosciuta come TICE (transintestinal cholesterol excretion).[27][28] Al contrario di quanto accade nel fegato, nel caso del TICE non vi è la partecipazione delle HDL.[29]

Assorbimento intestinale

Variabilità della % di assorbimento intestinale di colesterolo in 94 individui sani dopo somministrazione di 64 mg di colesterolo. Nello studio la % varia dal 29% a circa l'80%.
Bilancio giornaliero del colesterolo

Oltre ai 300–450 mg/die di colesterolo,[17] la dieta occidentale contiene in media circa 70-80 g/die di trigliceridi, 5 g/die di fosfolipidi e 400 mg/die di steroli vegetali (fitosteroli), per lo più sitosterolo e campesterolo (frutta, mandorle, noci, anacardi, semi, ecc.);[30] un uovo contiene circa 200 mg di colesterolo. Nel lume intestinale, al colesterolo della dieta si aggiungono gli 800–1400 mg/die di colesterolo endogeno provenienti dalla bile, per un totale di 1000–1800 mg/die: 1/3 alimentare (colesterolo esogeno) e 2/3 biliare (colesterolo endogeno); a questi pools andrebbe sommato quello proveniente dal TICE (vedi sopra) e una quantità imprecisata di colesterolo derivato dall'esfoliazione dell'epitelio intestinale, una notevole percentuale del quale non è tuttavia materialmente presente nel tratto enterico deputato all'assorbimento (duodeno e, in minor misura, digiuno). Nella dieta statunitense, l'apporto del colesterolo è mediamente così composto: 45-50% carne e pesce, 30-35% uova, 12-15% latticini e 4-6% condimenti grassi.[31]

% assorbimento intestinale medio del colesterolo in 18 uomini e donne sane dopo assunzione acuta di 26 mg, 188 mg e 421 mg di colesterolo. Dopo una dose di 26 mg di colesterolo, la % di assorbimento era del 40%, mentre dopo una dose di 421 mg era del 25%.

La percentuale di colesterolo luminale assorbita dalla mucosa intestinale, a parità di contenuto dietetico, mostra una notevolissima variabilità individuale che oscilla tra il 25% e il 75%, attestandosi in media intorno al 50%.[32][33] L'assorbimento dei fitosteroli è invece del 5%-15%.[34] Normalmente la percentuale assorbita è inversamente correlata con la quantità di colesterolo presente nel lume intestinale, sia nel caso di assunzione acuta (risposta a un'unica somministrazione),[35] sia in quello di assunzione cronica (risposta dopo somministrazione protratta per giorni);[36] la percentuale di assorbimento si riduce al 25-30% quando il carico di colesterolo è grande: un apporto dietetico eccezionale di 3 g di colesterolo comporta un assorbimento di 1 g circa.[37] Un caso assolutamente insolito è stato quello di un individuo ultraottantenne che abitualmente consumava 25 uova giornaliere (circa 5 g/die) da almeno 15 anni: l'assorbimento di colesterolo era del 18%.[38]

Poiché una parte del colesterolo di origine alimentare è in forma esterificata (10%-15%), essa viene idrolizzata a colesterolo libero per opera dell'enzima colesterol-esterasi pancreatica. Per effetto degli acidi biliari e delle molecole lipidiche anfipatiche (monogliceridi, fosfolipidi, acidi grassi), il colesterolo libero penetra nelle micelle del lume intestinale, che ne consentono la solubilizzazione.[39] A differenza del colesterolo alimentare, che si trova prima in forma di emulsione e poi, in presenza di acidi biliari, nelle micelle, il colesterolo endogeno giunge nel duodeno già in micelle rapidamente assorbibili. Nella forma micellare, il colesterolo viene in contatto con l'orletto a spazzola dell'epitelio intestinale, dal quale viene assorbito, per essere poi incorporato nei chilomicroni e immesso in circolo (70-80% in forma esterificata) attraverso la linfa.[31]

L’assorbimento del colesterolo è influenzato dalla velocità del transito intestinale e dalla quantità degli steroli vegetali (in quanto competono sia per l'incorporazione nelle micelle che per il trasporto negli enterociti) e delle fibre alimentari. La mucina, che riveste la superficie luminale degli enterociti, potrebbe legare il colesterolo e facilitare il suo assorbimento, in quanto i topi MUC1-/- (con deficit di mucina) presentano una riduzione del 50% dell’assorbimento del colesterolo.[40]

Schema dell'assorbimento intestinale del colesterolo. ABCG5/G8, ATP binding cassette transporters G5/8; ACAT2, acilCoA:colesterol-aciltransferasi-2; Apo48, apoproteina B48; CE, cholesterol ester; FC, free cholesterol; NPC1L1, Niemann-Pick C1 like1; SR, scavenger receptors; TG, trigliceridi.

Assorbimento negli enterociti

L'assorbimento negli enterociti avviene per trasporto facilitato (energia-indipendente), nel quale sono coinvolte una serie di proteine di membrana, la cui relativa importanza deve ancora essere chiarita. Allo stato attuale sembra che gli scavenger receptors (SR-BI e CD36) siano coinvolti nel trasporto del colesterolo dalle micelle ai microdomini di membrana ricchi di colesterolo (raft) e di flotilline, ma il ruolo fondamentale sembra essere rivestito dalla Niemann–Pick C1-like protein1 (NPC1L1)[41][42] (bersaglio del farmaco ezetimibe). Secondo l'ipotesi più accreditata, NPC1L1 recluta il colesterolo nella membrana apicale, promuove la formazione di microdomini ricchi di colesterolo e, infine, ne determina l'endocitosi clatrina-dipendente verso il reticolo endoplasmatico, dove il colesterolo viene esterificato ad opera della acil-CoA-colesterol-aciltransferasi 2 (ACAT2).[43][44] La proteina NPC1L1 contiene sequenze che legano il colesterolo (SSD, sterol-sensing domains): l'attivazione di queste sequenze permette l'interazione di NPC1L1 con il complesso clatrina-proteina AP2, che è responsabile dell'endocitosi dei raft.[45][46][47] Una volta completato il trasporto, NPC1L1 viene ritrasferita sulla membrana plasmatica per iniziare un nuovo ciclo. Quando la concentrazione intracellulare di colesterolo è elevata, NPC1L1 rimane confinata nel reticolo endoplasmatico e arresta così l'assorbimento di colesterolo. Grazie a questo meccanismo di controllo (feedback negativo), l'organismo è in grado di modulare la percentuale di colesterolo alimentare che viene assorbita.

La selettività dei sistemi di trasporto assicura un più elevato assorbimento del colesterolo rispetto ai fitosteroli, che sono molto poco assorbiti. Inoltre due proteine della membrana luminale degli enterociti sono preposte all'eliminazione del surplus degli steroli assorbiti (soprattutto sitosteroli): ABCG5 e ABCG8; la loro mutazione è causa della β-sitosterolemia.[39] Ne consegue che la concentrazione plasmatica dei fitosteroli è molto bassa (<1 mg/dl).[30] Non essendo i fitosteroli sintetizzati nell'organismo umano, i livelli di campesterolo sono utilizzati nella ricerca clinica come marker dell'assorbimento intestinale degli steroli (sia pure con qualche riserva).[48][49]

Biosintesi

Il colesterolo si forma dall’Acetil-CoA (CH3-CO-CoA). Nello stadio iniziale tre molecole di acetil-CoA (C2) vengono condensate per formare l’acido mevalonico (C6) che viene convertito in un’unità isoprenoide (C5), l’isopentenil-pirofosfato. Gli isoprenoidi sono una famiglia di composti le cui strutture sono costituite da unità di isoprene (C5): CH2=C(CH3)-CH=CH2. Nel processo di biosintesi hanno successivamente luogo una serie di condensazioni che danno origine a composti isoprenoidi progressivamente più ricchi di carbonio: geranil-pirofosfato (C10), farnesil-pirofosfato (C15) e infine squalene (C30). Nelle ultime tappe, lo squalene si ciclizza formando lanosterolo, che è quindi convertito in colesterolo. La biosintesi di una molecola di colesterolo richiede energia (18 ATP), 27 NADPH e 11 O2; per questa ragione l'organismo si avvale anche dell'assorbimento del colesterolo alimentare.[12]

Lo studio della biosintesi del colesterolo può essere effettuato facilmente prendendo in esame i monociti circolanti.[50] Le complesse tappe biosintetiche seguono la via metabolica dell'acido mevalonico e sono le seguenti:

Biosintesi del colesterolo
  1. 1. nella prima tappa si ha la conversione dell'acetil-CoA (CH3-CO-CoA) in mevalonato (COOH-CH2-COH(CH3)-CH2-CH2OH). Il processo è suddiviso in tre sotto-tappe: nella prima si ha la condensazione di due molecole di acetil-CoA per formare acetoacetil-CoA (reazione catalizzata dalla β-chetotiolasi); nella seconda tappa l'acetoacetil-CoA (CH3-CO-CH2-CO-CoA) reagisce con un'altra molecola di acetil-CoA e si forma 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA, abbreviato HMG-CoA (reazione catalizzata dalla HMG-CoA sintasi); nella terza tappa l'HMG-CoA viene ridotto, in presenza di NADPH, a mevalonato dall'enzima HMG-CoA reduttasi, l'enzima regolatore dell'intera biosintesi del colesterolo. Le prime due sotto-tappe sono reversibili, mentre la terza è irreversibile e determina la velocità della reazione.
  2. 2. nella seconda tappa si ha la formazione di unità isopreniche attivate (ricche di fosfato). Per prima cosa tre gruppi fosfato vengono aggiunti al mevalonato per trasferimento dall'ATP (che viene quindi idrolizzato ad ADP). Successivamente il gruppo ossidrilico sul carbonio-3 viene rimosso, insieme al gruppo carbossilico vicino, e si forma in questo modo la prima unità isoprenica attivata, il Δ3-isopentenil pirofosfato. Per isomerizzazione di essa, si forma un'ulteriore unità isoprenica attivata: il dimetilallil pirofosfato.
  3. nella terza tappa (in tre sotto-tappe) si forma lo squalene per condensazioni "testa-coda" (prime due sotto-tappe) o "testa-testa" (terza sotto-tappa) tra le unità isopreniche attivate formatesi nelle reazioni precedenti.
  4. nella quarta tappa lo squalene viene convertito in colesterolo in una serie di reazioni. Durante queste reazioni la molecola dello squalene, lineare, viene ciclizzata e convertita in lanosterolo. Il lanosterolo viene, infine, convertito (in 19 sotto-tappe) in colesterolo, tramite spostamento o rimozione di gruppi metilici.
Relazione tra assorbimento e sintesi endogena di colesterolo, correlata ad un introito di colesterolo tra 250-800 mg/die. L'aumento medio di 4,3 mg/kg di colesterolo assorbito dopo tale dieta si traduceva in una riduzione media della sintesi di colesterolo del 22%.

L'enzima chiave (enzima regolatore) della sintesi del colesterolo è la 3-idrossi,3-metilglutaril-CoA-reduttasi (HMG-CoA riduttasi), presente nella membrana del reticolo endoplasmatico. La biosintesi del colesterolo è regolata dalla concentrazione intracellulare di isoprenoidi, lanosterolo, colesterolo, ossisteroli e da alcuni ormoni, in primo luogo insulina e glucagone. Un'elevata concentrazione intracellulare di isoprenoidi (farnesil-pirofosfato) e di steroli (colesterolo e, soprattutto, lanosterolo) inibisce l'enzima HMG-CoA riduttasi, bloccando la biosintesi di nuovo colesterolo. Anche il carciofo e l'aglio bloccano la sintesi del colesterolo per inibizione della HMG-CoA reduttasi; l'aglio inibisce anche la lanosterolo-14alfa- demetilasi.[51] L'insulina stimola la sintesi endogena di colesterolo, mentre il glucagone la inibisce.

Questi fattori di controllo creano un meccanismo di feedback negativo tra assorbimento intestinale e sintesi endogena di colesterolo: in questo modo la quantità di colesterolo sintetizzato è inversamente proporzionale alla quantità di colesterolo assunto con la dieta. Tuttavia l'efficienza del meccanismo di feedback varia ampiamente tra gli individui. Ad esempio, nel lavoro di McNamara (1987), a cui si riferisce il grafico riportato a fianco, a fronte di un aumento del contenuto in colesterolo della dieta, gli individui cosiddetti compensatori mostravano una riduzione della sintesi del 26%, mentre per i soggetti non-compensatori la riduzione era del 12%; in questo studio i non-compensatori erano circa il 30% della popolazione esaminata.[36]

Basandosi sui markers di assorbimento degli steroli (sitosterolo, campesterolo e colestanolo) e di markers di sintesi del colesterolo (derivati del lanosterolo, come latosterolo e desmosterolo), è stata proposta una classificazione degli individui in alti assorbitori/bassi sintetizzatori e bassi assorbitori/alti sintetizzatori.[52] Hoenig (2006) ha proposto che il rapporto colestanolo/colesterolo venga utilizzato per classificare gli individui in 3 fenotipi: assorbitori (alto rapporto), sintetizzatori (basso rapporto) e fenotipo misto.[53] L'utilità pratica di questa classificazione, soprattutto alla luce di una possibile guida alla terapia ipocolesterolemizzante (ezetimibe vs statine), non è stata dimostrata.

La più comune sindrome genetica da difetto dei processi di biosintesi del colesterolo è la sindrome di Smith-Lemli-Opitz (SLOS), una sindrome rara (1/40.000-50.000 nati) dovuta a deficit dell’enzima 7-deidrocolesterolo-reduttasi.[54][55]

Regolazione dell'enzima HMG-CoA riduttasi

L'HMG-CoA reduttasi è soggetta a regolazione sia a breve che a lungo termine. La prima è mediata dalla fosforilazione e da effetti allosterici, mentre la seconda coinvolge la sintesi e la degradazione dell’enzima.[56]

Sia la sintesi che la degradazione dell'enzima sono sotto il controllo diretto del colesterolo: il colesterolo libero della membrana del reticolo endoplasmatico sopprime la trascrizione del gene della HMG-CoA riduttasi e accelera la degradazione della proteina enzimatica. Entrambe queste azioni sono mediate dalle proteine Insig (insulin-induced gene proteins).[57][58]

L’HMGCoA riduttasi contiene un dominio (sterol-sensing domain) che lega lanosterolo, colesterolo e ossisteroli, in modo tale che, quando questi steroli sono abbondanti, promuovono, legandosi appunto allo sterol-sensing domain, l’interazione dell'enzima con la proteina Insig.[59] Per effetto di questa interazione, l’HMGCoA riduttasi viene ubiquitinata e degradata, ponendo fine alla sintesi del colesterolo.[60] In caso di carenza di colesterolo l’emivita dell’HMGCoA riduttasi è di oltre 12 h, mentre nel caso opposto l’emivita è inferiore a 1 h circa.

Regolazione genica della sintesi endogena del colesterolo. ACAT, acyl-CoA-cholesterol-acyltransferase. Insig (insulin-induced gene proteins). SCAP e SREBP (vedi testo). S1/2-P (Site-1/2-protease).

La sintesi della HMG-CoA reduttasi è stimolata dal fattore di trascrizione colesterolo-sensibile SREBP (sterol regulatory element binding protein).[61][62] In condizioni di abbondanza di colesterolo, SREBP è presente nella membrana del reticolo endoplasmatico in forma inattiva,ovvero complessata con la proteina SCAP (SREBP cleavage-activating protein, proteina contenente uno sterol-sensing domain), a sua volta legata alla proteina Insig, formando il complesso SREBP-SCAP-Insig, privo di attività. Al contrario, in stato di carenza di colesterolo, il complesso SREBP-SCAP si sgancia da Insig e passa nel Golgi. Qui SREBP viene scisso (proteolisi) dagli enzimi di membrana S1P (Site-1 protease) e S2P (Site-2 protease), con la liberazione di un suo frammento attivo. Il frammento attivo di SREBP passa nel nucleo cellulare, dove regola più di venti geni chiave per la sintesi del colesterolo e degli acidi grassi, nonché del recettore delle LDL (LDLR).[63]

Riassumendo, il metabolismo del colesterolo è regolato dalla concentrazione intracellulare del colesterolo, attraverso l’intervento dei fattori di trascrizione sensibili agli steroli (SREBP-2 e HNF-4α). Questi fattori, una volta attivati, passano nel nucleo e si legano ai geni che controllano principalmente: le proteine di trasporto del colesterolo (NPC1L1, ABCG5 e ABCG8), la sintesi endogena del colesterolo (HMGCoA-reduttasi) e i recettori LDL.[64]

L'insulina stimola l'espressione di SREBP-1 (tramite gli insulin-induced genes o Insigs) e il glucagone la reprime.[65][66][67] Le statine deprimono la sintesi del colesterolo, massimamente nel fegato, inibendo la HMG-CoA reduttasi.

Trasporto nell'organismo

Lo stesso argomento in dettaglio: Lipoproteina.

Visto che il colesterolo, come tutti i grassi, non è solubile nel sangue, per il trasporto ematico deve essere "imballato" in complessi aggregati, sferici o discali, di trasporto (lipoproteine plasmatiche). Questi aggregati consistono essenzialmente di:

Le lipoproteine plasmatiche vengono classificate in base al loro peso specifico, che varia da <0.98 a 1.17 g/cm3 e che dipende dalla loro composizione lipidica (maggiore è il contenuto lipidico, minore è il peso specifico). Secondo il peso specifico si distinguono le seguenti classi di lipoproteine plasmatiche: chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL2 e HDL3.

Metabolismo dei chilomicroni. CE, esteri del colesterolo. CETP, proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo. PL, fosfolipidi. PLTP, proteina di trasferimento dei fosfolipidi. TG, trigliceridi.
Metabolismo dell VLDL. L'apoE viene persa dalle IDL durante la lipolisi epatica operata dalla HL (lipasi epatica).

I chilomicroni sono prodotti dall'epitelio intestinale, durante la fase prandiale: il colesterolo e gli altri lipidi assorbiti vengono "assemblati", insieme a quelli neosintetizzati, con le apolipoproteine e secreti sotto forma di chilomicroni. Questi, in seguito all'idrolisi da parte della lipoprotein-lipasi presente sulla superficie delle cellule endoteliali, cedono trigliceridi (in forma di acidi grassi e glicerolo) ai tessuti periferici e, come "chilomicroni rimanenti" ricchi di colesterolo, portano il loro contenuto al fegato.

Nel fegato, soprattutto durante il digiuno, i lipidi vengono incorporati nelle VLDL (very low density lipoproteins), le quali vengono rilasciate nella circolazione sanguigna. Nel microcircolo, le VLDL sono idrolizzate dalla lipoprotein-lipasi endoteliale, rilasciando gran parte del proprio contenuto di trigliceridi (che diffondono nei tessuti) e trasformandosi in IDL o particelle rimanenti (intermediary density lipoproteins). Le IDL sono quindi idrolizzate a livello epatico (lipasi epatica) e convertite in LDL (low density lipoproteins), ricche di colesterolo.

In circolo, tra le diverse classi di lipoproteine avviene uno scambio di componenti sia lipidici che proteici. In particolare, si verifica un trasferimento di trigliceridi dalle apoB-lipoproteine (VLDL, IDL, LDL) alle HDL e di colesterolo esterificato in direzione inversa per opera della proteina CETP (cholesteryl ester transfer protein).

In corrispondenza dei capillari, le LDL fuoriescono dalla circolazione e, dopo aver attraversato la matrice fondamentale del tessuto connettivo, raggiungono le cellule parenchimatiche, alla cui superficie si legano tramite l'interazione con i recettori LDLR, recettori per le apoproteine B100/E, e vengono trasportate nell'interno delle cellule, cedendo così il loro carico di colesterolo. Per evitare che le cellule siano sovraccaricate di colesterolo, i recettori LDLR sono soggetti a un meccanismo di controllo a feedback negativo, in modo tale che, quando il contenuto di colesterolo libero nelle membrane cellulari diviene sovrabbondante, la sintesi dei recettori è soppressa (attraverso la regolazione del fattore di trascrizione SREBP sopra descritto).

Poiché il colesterolo in eccesso non può essere degradato nelle cellule, esso può essere immagazzinato come gocce di colesterolo esterificato oppure può essere trasportato come colesterolo libero nella membrana plasmatica, da dove viene trasferito alle HDL (high density lipoproteins) grazie all'intervento di alcune proteine di trasporto di membrana (ABCA1, ABCG1/G4) e del recettore SR-B1 (scavenger receptor B1). In questo modo, le HDL raccolgono il colesterolo libero in eccesso dai tessuti periferici, lo immagazzinano in forma di colesterolo esterificato (per effetto dell'enzima LCAT, lecitin cholesterol acyl transferase) e lo trasportano al fegato (cosiddetto trasporto inverso del colesterolo), affinché possa essere eliminato con la bile.[68].


Colesterolemia

Lo stesso argomento in dettaglio: Colesterolemia.

Quando in medicina si parla di "colesterolo", non si intende il colesterolo chimico (si tratta di un'ambiguità semplificatoria), ma si parla in effetti delle lipoproteine plasmatiche che circolano nel sangue durante il digiuno: la relativa concentrazione si chiama colesterolemia. La colesterolemia viene distinta in colesterolemia totale, LDL, non-HDL (colesterolo totale - HDL) e HDL. Livelli elevati dei primi tre parametri sono considerati dannosi per la salute, mentre alla colesterolemia HDL è attribuito un ruolo protettivo. Il colesterolo non-HDL include VLDL, lDL e LDL; in generale i livelli plasmatici del colesterolo non-HDL corrispondono al valore delle LDL + 30 mg/dl.[69]

Da quanto visto finora appare chiaro che i valori della colesterolemia dipendono: 1) dall'equilibrio tra assorbimento intestinale, sintesi endogena, eliminazione biliare del colesterolo e trasformazione del colesterolo in acidi biliari; 2) dal tempo di persistenza in circolo delle lipoproteine plasmatiche, che è funzione del loro metabolismo plasmatico, influenzato dall'azione di alcuni enzimi (LCAT, CETP), dalla degradazione ad opera delle varie lipasi (lipoproteinlipasi, lipasi epatica, lipasi endoteliale), dall'esistenza di una moltitudine di varianti genetiche delle apolipoproteine e dalla rimozione dal plasma tramite i recettori specifici (vedi voce Lipoproteina).

Su raccomandazioni dell'organizzazione mondiale della sanità (OMS), i valori consigliati di colesterolemia nella popolazione generale sono:[70] [71]

  • colesterolemia totale inferiore a 200 mg/dl (limiti più restrittivi sono suggeriti dalle varie linee guida, come quelle della Società Europea di Cardiologia, per i soggetti con più fattori di rischio cardiovascolare)[72]

Numerosi studi epidemiologici (MRFIT, CARDIA, CHH, Progetto CUORE) hanno, infatti, dimostrato che, nella popolazione generale, la più bassa mortalità totale e cardiovascolare (CV) si registra negli individui con colesterolo totale <200 mg/dl, pressione arteriosa <120/80, indice di massa corporea (BMI) <25 Kg/m2, non fumatori e non diabetici.[73]

Fondamentale è anche la suddivisione tra frazione di colesterolo LDL e HDL: tanto più il rapporto è favorevole alla prima, tanto più alto è il rischio di malattie CV. Il rapporto ottimale colesterolo totale/HDL è non superiore a 5 per gli uomini e a 4,5 per le donne. L'unione dei due parametri (colesterolo LDL e rapporto colesterolo totale/HDL) consente una migliore predittività dei rischi di mortalità CV.[74] Per una corretta valutazione del rischio CV, è tuttavia necessario considerare il rischio globale del singolo individuo, che tiene conto della coesistenza di più fattori di rischio CV.

Ipercolesterolemia

Lo stesso argomento in dettaglio: Ipercolesterolemia.

L'ipercolesterolemia è una dislipidemia caratterizzata da un'elevata concentrazione plasmatica di colesterolo totale e LDL. Anche se è convenzione considerare elevati i valori che eccedono il 95 percentile di quelli della popolazione in esame, in questo caso la soglia per diagnosticare l'ipercolesterolemia è posta a 240 mg/dl a digiuno da 12 ore.[73] Tuttavia, come esposto sopra, i valori desiderabili di colesterolemia mutano a seconda del rischio cardio-vascolare globale.

L'ipercolesterolemia può presentarsi come Ipercolesterolemia Familiare (FH), come altre forme familiari monogeniche o nella più comune forma poligenica; l'ipercolesterolemia è spesso associata ad altre malattie endocrine e metaboliche (ipercolesterolemia secondaria), come il diabete mellito di tipo 2 o le malattie della tiroide. Come altre malattie del metabolismo dei lipidi, l'ipercolesterolemia implica un rischio elevato di aterosclerosi.

I parametri metabolici caratteristici dell'ipercolesterolemia sono:

  • lipoproteine a bassa densità (LDL) alte
  • lipoproteine a bassissima densità (VLDL) normali
  • beta-lipoproteine alte
  • trigliceridi normali o elevati

Clinicamente l'Ipercolesterolemia Familiare (FH) si manifesta con ipercolesterolemia totale molto elevata (1000-300 mg/dl), xantomi, tendinosi, xantelasmi e arcus lipoides corneae (alone intorno alla pupilla).

Basi razionali della terapia ipocolesterolemizzante

Tenendo presente quanto illustrato nel paragrafo del metabolismo del colesterolo, i farmaci ipocolesterolemizzanti possono essere raggruppati in classi sulla base del principale step metabolico bersaglio della loro azione. Una possibile classificazione, ispirata con qualche modifica a quella proposta da D. Rzman e K. Monostory nel 2010[75], potrebbe essere la seguente:

  • Farmaci inibitori dell'assorbimento intestinale del colesterolo;
  • Farmaci inibitori della sintesi endogena del colesterolo;
  • Farmaci inibitori della produzione epatica delle lipoproteine plasmatiche;
  • Farmaci interferenti con il metabolismo delle lipoproteine plasmatiche;
  • Farmaci stimolatori dell'eliminazione del colesterolo dall'organismo;
  • Farmaci ipocolesterolemizzanti con target principale nelle HDL.

Al primo gruppo di farmaci appartiene l’ezetimibe. L’ezetimibe inibisce di oltre il 50% l’assorbimento del colesterolo presente nel lume dell’intestino tenue, legandosi alla proteina NPC1L1 e inibendo il trasporto degli steroli (colesterolo e fitosteroli) negli enterociti. Ne consegue una ridotta incorporazione di colesterolo nei chilomicroni e, quindi, un minore apporto di colesterolo al fegato in forma di chilomicroni remnants. Questo minor apporto di colesterolo induce l’espressione dei geni epatici che regolano sia la sintesi endogena del colesterolo, sia quella dei recettori per le LDL. Quest’ultimo effetto promuove la captazione epatica delle LDL plasmatiche. Come risultato, in monoterapia (10 mg/die), l’ezetimibe riduce del 15-20% la concentrazione plasmatica del colesterolo LDL (LDL-C) e di oltre il 40% le concentrazioni di campesterolo e sitosterolo.[76][77]

Del secondo gruppo fanno parte le statine che si sono rivelate i farmaci più efficaci nel trattamento dell'ipercolesterolemia, sia in termini di riduzione della colesterolemia che di diminuzione degli eventi cardiovascolari, fatali e non: sono i farmaci di prima scelta per la terapia dell'ipercolesterolemia.[78] Nel gruppo sono compresi altri farmaci ancora in fase di studio che inibiscono la sintesi del colesterolo agendo più a monte (inibitori dell'ACL o ATP citrate lyase)[79] o più a valle (es. inibitori della squalene-sintetasi)[75][80][81] nella via biosintetica del colesterolo rispetto alle statine.

Le statine sono inibitori competitivi dell’enzima HMG-CoA reduttasi, da cui dipende non solo la sintesi del colesterolo, ma anche quella di isoprenoidi, dolicolo (un poli-isoprenoide) e ubiquinone (o coenzima Q10). Il principale sito di azione delle statine è il fegato. Le statine permettono una riduzione di LDL-C fino al 50% circa.[82] Le azioni terapeutiche delle statine possono essere attribuite principalmente alla riduzione del colesterolo intra- ed extra-cellulare e degli isoprenoidi farnesilpirofosfato e geranil-geranilpirofosfato. Alla ridotta sintesi di ubiquinone e dolicolo, isopentenil-pirofosfato e isoprenoidi sono probabilmente dovuti gli effetti tossici delle statine.[83][84]

L'effetto ipocolesterolemizzante delle statine è dovuto all'inibizione della sintesi endogena del colesterolo. La riduzione del colesterolo intracellulare che ne consegue attiva i geni dei recettori LDL e ciò comporta una maggiore captazione cellulare delle LDL plasmatiche: il risultato è la riduzione della colesterolemia. Gli effetti della riduzione del colesterolo intracellulare sono dipendenti dal'attivazione del fattore di trascrizione genica, SREBP-2 (strerol regulary binding proteins 2), che viene controllato dalla concentrazione cellulare di colesterolo. SREBP-2 attiva i geni dei recettori LDL e di alcuni enzimi liposintetici (HMGCoA-reduttasi compresa);[82] nell'uomo prevale nettamente il primo effetto, mentre nel topo è maggiore il secondo: l’induzione compensatoria dell’HMGCoA-reduttasi nei ratti risulta in un aumento della sintesi di colesterolo, che depotenzia l'effetto ipocolesterolemizzante delle statine.

Il terzo gruppo include nuovi farmaci che agiscono sulla fase di assemblaggio delle lipoproteine.[85] Mipomersen (Kynamro) è un oligonucleotide antisenso (AON, antisense oligonucleotide) per l'ApoB100: un frammento di RNA messaggero (RNAm) che interferisce con la normale sintesi delle apoproteine B100. Mipomersen riduce la produzione di lipoproteine ApoB100, senza bloccare l'assemblaggio delle VLDL nel fegato; LDL-C si riduce del 25-28%.[86] La Lomitapide (Juxtapid e Lojuxta) inibisce la proteina MTP (microsomal triglyceride transfer protein), che permette l'assemblaggio delle lipoproteine nel reticolo endoplasmatico degli epatociti e degli enterociti. L'inibizione della produzione delle VLDL consente di abbassare i livelli delle LDL che da queste hanno origine.[87][88] Lojuxta riduce del 40% circa sia il colesterolo LDL che i trigliceridi.[89] Entrambi i farmaci sono associati a un possibile rischio di steatosi epatica per accumulo di trigliceridi negli epatociti, quale effetto della loro mancata incorporazione e secrezione con le VLDL, ma questo pericolo è minore nel caso di Mipomersen.[90]

Il quarto gruppo comprende i farmaci ipocolesterolemizzanti che intervengono sul metabolismo plasmatico delle lipoproteine. I rappresentanti più importanti di questo raggruppamento sono gli inibitori della CETP (cholesteryl ester transfer protein) e gli inibitori della PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9). I primi bloccano il trasferimento degli esteri del colesterolo dalle HDL alle altre lipoproteine plasmatiche ed hanno come effetto la riduzione di LDL-C e l'aumento di HDL-C. Tre di questi farmaci (torcetrapib, evacetrapib e dalcetrapib) hanno dato risultati deludenti, un quarto (anacetrapib) si è rivelato promettente in un grande trial, riducendo LDL-C del 40%, aumentando HDL-C del 100% circa e diminuendo l'incidenza di eventi coronarici (-9%).[91][92] I secondi sono costituiti da anticorpi monoclonali che bloccano l'attività della PCSK9, proteina che agisce come caperone, presente principalmente nel fegato (ma anche nell'intestino e nel rene); la PCSK9, una volta liberata in forma attiva nell'ambiente extracellulare, si lega al recettore delle LDL e ne promuove la degradazione nei lisosomi: di conseguenza viene impedita la rimozione epatica delle LDL dal plasma. Questa classe di farmaci (evolocumab, alirocumab e bococizumab) riduce LDL-C di circa il 60%.[93][94]

Il quinto gruppo è rappresentato dai farmaci sequestranti degli acidi biliari: colestiramina, colestipolo e colesevelam.[95][96] Si tratta di resine a scambio anionico che non vengono assorbite dall'intestino, ma che nel lume enterico legano i sali biliari impedendone il riassorbimento nel tratto terminale dell'ileo. Questi composti si presentano come voluminosi polimeri che scambiano i loro anioni, soprattutto il cloro (Cl-), con gli acidi biliari. La loro perdita nelle feci, stimola a livello epatico la conversione del colesterolo in acidi biliari; la conseguente deplezione intracellulare di colesterolo induce una maggiore espressione dei recettori per le LDL, con il risultato di abbassare i livelli plasmatici di LDL-C del 10-20% circa. Le resine a scambio ionico legano anche le vitamine liposolubili (vitamine A, D, E e K), per cui possono causare deficit vitaminico.

Tra i farmaci ipocolesterolemizzanti la niacina (o acido nicotinico) si impone come il farmaco più efficace per aumentare i livelli delle HDL.[97] La niacina e i farmaci derivati (acipimox) inibiscono la produzione epatica di VLDL e innalzano i livelli delle HDL.[98] L'effetto sulle VLDL è legato all'inibizione della sintesi di trigliceridi nel fegato attraverso due meccanismi principali: inibizione della lipolisi nel tessuto adiposo, che causa un minor apporto di acidi grassi al fegato, e blocco diretto nel fegato dell'enzima DGAT-2 (diacylglycerol acyltransferase 2), enzima regolatore della sintesi dei trigliceridi. La carenza di trigliceridi nel reticolo endoplasmatico degli epatociti provoca la degradazione delle apoproteine B100, cosicché risulta impedita la formazione delle VLDL. L'aumento della concentrazione del colesterolo HDL è determinata soprattutto dal minore trasferimento di esteri del colesterolo alle VLDL e alle LDL. Alte dosi di niacina (2 g) abbassano LDL-C del 10-25% e trigliceridi del 20-50%, aumentano le HDL del 15-35% e diminuiscono il rischio di eventi coronarici.[99][100]

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