Tessuto endoteliale

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Il tessuto endoteliale è un tipo particolare di tessuto epiteliale di rivestimento, di tipo pavimentoso semplice, derivante dal mesoderma embrionale, che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni e del cuore (endocardio).

Le cellule endoteliali, che lo compongono, sono piatte, poligonali e allungate secondo la direzione del flusso; la faccia apicale è orientata verso il lume dei vasi ed il nucleo sporge verso di esso. Le cellule endoteliali contengono relativemente pochi organelli intracellulari (Golgi, mitocondri, reticolo endoplasmatico e ribosomi liberi), numerose vescicole pinocitosiche, per il trasporto di sostanze attraverso l'endotelio, e i carattiristtici granuli elettrondensi di Weibel-Palade, presenti anche nelle piastrine. Si tratta di granuli secretori nella cui membrana è presente la P selettina (vedi infiammazione) e nel cui interno è contenuto il fattore di von Willebrand (fattore VIII della coagulazione).

[modifica] Anatomia umana

Nel corpo umano l'endotelio ha un peso complessivo di 1,5 kg circa e copre un'area di 600 m². L'endotelio forma il rivestimento interno di tutte le arterie e vene, nonché costituisce la parete dei capillari. Si distinguono tre tipi principali di capillari: continuo, fenestrato e discontinuo. L'endotelio della maggior parte dei capillari è del tipo continuo; l’endotelio fenestrato è caratteristico dei capillari degli organi endocrini, dell’intestino e dei glomeruli renali; quello discontinuo o aperto si rinviene nel fegato, milza e midollo osseo. I capillari di tipo continuo possiedono giunzioni intercellulari di tipo occludente (tight junctions) e di tipo aderente (adherens junctions), che permettono il libero scambio di acqua e di piccole molecole tra il plasma e l’interstizio, ma sono capaci di limitare il passaggio di proteine plasmatiche, limitazione che aumenta con l’incremento delle dimensioni delle molecole. A queste giunzioni si aggiungono le gap junction e i sindesmosomi. Studi in monostrati di cellule endoteliali in coltura hanno rilevato che le molecole con raggio tra 0,4 nm e 1,65 nm (16,5 A), cioè molecole idrosolubili con p. m. <40.000 come glucosio ed aminoacidi, diffondono liberamente, mentre le molecole tra 28 A e 45 A mostrano una permeabilità ridotta, proporzionale al loro p. m. (albumina p. m. 69.000 e raggio 36 A) e molecole di dimensioni superiori attraversano l’endotelio per via transcellulare. Una delle principali caratteristiche delle giunzioni endoteliali è il loro carattere dinamico, in quanto le cellule endoteliali sono in grado di cambiare rapidamente l’architettura delle giunzioni cosi’ da modularne la permeabilità, come nel caso dell'infiammazione. La complessita’ delle giunzioni intercellulari varia notevolmente lungo l’albero arterioso in rapporto alle differenti richieste funzionali: le tight junction sono numerose nell’endotelio delle grandi arterie, mentre sono virtualmente assenti nelle venule post-capillari.

[modifica] Fisiologia dell'endotelio

Considerato in passato come un semplice rivestimento dei vasi, attualmente l'endotelio viene visto come un vero e proprio organo, capace di elaborare una vastissima quantità di sostanze attive, in grado di modulare l'attività sia delle varie strutture della parete vasale da esso rivestite sia delle cellule ematiche e delle proteine del sistema coagulativo, che vengono in contatto con la sua superficie luminale. Parte di queste sostanze sono secrete dalle cellule endoteliali nelle immediate vicinanze (secrezione paracrina), per esercitare i loro effetti sulla parete vasale, o sono immesse nella circolazione (secrezione endocrina) per svolgere la loro azione a distanza, come nel caso delle sostanze che concorrono al controllo della pressione arteriosa (es. ossido di azoto e endotelina). Altre molecole prodotte dall'endotelio esplicano la loro azione rimanendo legate alla superficie delle cellule endoteliali, come accade per le molecole di adesione per i leucociti o per quelle che influenzano la coagulazione.

In sintesi, a livello parietale, l’endotelio modula il tono vasale e la stessa struttura vasale, rivestendo un ruolo di primissimo piano nel rimodellamento, che si osserva nell’ipertensione, nella stenosi dopo angioplastica e nella aterosclerosi. A livello luminale, l’endotelio modula la coagulazione e le interazioni con le cellule ematiche, leucociti e piastrine.

Alcune di queste sostanze sono prodotte costitutivamente (cioè anche in condizioni basali), altre invece vengono elaborate soltanto quando le cellule endoteliali vengono attivate da stimoli appropriati, come avviene, ad esempio, nel corso dell'infiammazione. Si parla di disfunzione endoteliale quando risulta compromessa la capacità delle cellule endoteliali di elaborare quelle sostanze che vengono prodotte in condizioni fisiologiche. Per attivazione endoteliale si intende propriamente la stimolazione alla sintesi di molecole, che non vengono prodotte in condizioni fisiologiche. Tuttavia nella maggioranza dei casi la disfunzione e l'attivazione endoteliale sono presenti contemporaneamente e si parla in generale di disfunzione endoteliale. La disfunzione endoteliale è quindi caratterizzata dall’espressione di molecole adesive alla superficie cellulare e dalla compromissione della attività endocrino-paracrina dell’endotelio, con secrezione di sostanze biologicamente attive (citochine, fattori di crescita, radicali liberi, ecc.), che sono responsabili dell’attivazione dei leucociti e del controllo del tono vasale. L’alterazione funzionale si manifesta anche con turbe delle proprietà emostatiche dell’endotelio e della permeabilità alle proteine plasmatiche. Sebbene la disfunzione riguardi tutte le funzioni endoteliali, clinicamente la disfunzione endoteliale viene valutata principalmente come compromissione della vasodilatazione endotelio-dipendente a livello del circolo coronarico o di quello brachiale, utilizzando l’infusione intra-arteriosa di agonisti ed antagonisti endoteliali (es. L.NMMA), a dosi che non determinano effetti sistemici, oppure misurando la vasodilatazione flusso-indotta (vedi paragrafo seguente).

[modifica] Endotelio e regolazione del tono vasale

E’ stato Folkow che, alla fine degli anni ’40, ha dimostrato che la pressione sanguigna costituisce un fattore di regolazione del tono dei piccoli vasi: in assenza di stimoli chimici e nervosi estrinseci e in presenza di flusso costante, l’aumento della pressione endovasale produceva vasocostrizione, mentre la caduta pressoria provocava vasodilatazione. L’endotelio, essendo da un lato bersaglio dei segnali meccanici, generati dal flusso ematico, e dei segnali neuro-ormonali e dall’altro fonte di mediatori vasoattivi, svolge un ruolo fondamentale nel controllo della funzionalità delle arterie e del microcircolo. Dei mediatori vasoattivi secreti dall’endotelio, l'ossido di azoto (NO) è prodotto costitutivamente, anche se la sua sintesi è modulata da numerosi stimoli, mentre la prostaciclina (PGI2), l'endotelina (ET) e il fattore attivante le piastrine (PAF) sono sintetizzati de novo in risposta a vari agonisti. Probabilmente proprio a causa della liberazione di sostanze vasocostrittrici e vasodilatatrici, nel cane, la denudazione endoteliale dell’arteria femorale non modifica il calibro basale del vaso (Pohl, 1986).

Due sono le forze meccaniche principali esercitate dal flusso ematico sulla parete vasale: stress da attrito o shear stress e stress tensivo. Lo shear stress è prodotto dall’attrito del flusso laminare sull’endotelio e interessa esclusivamente le cellule endoteliali, mentre lo stress tensivo è prodotto dalla pressione idrostatica all’interno del vaso e interessa l’intera parete vasale (endotelio, fibroblasti, cellule muscolari lisce). Lo shear stress attiva le cellule endoteliali e ne promuove la liberazione di mediatori vasodilatatori, mentre lo stress tensivo stimola direttamente le cellule muscolari lisce, inducendone la contrazione, e produce lo stiramento delle cellule endoteliali. L’effetto netto sul tono vasale è il risultato della interazione tra contrazione miogena indotta dalla pressione e la dilatazione endotelio-dipendente indotta dal flusso. Il ruolo dell’endotelio nel modulare la risposta alle variazioni del flusso è stato evidenziato da Holtz (1983), che ha osservato come la dilatazione flusso-indotta sia dipendente, in vitro e in vivo, dalla integrità dell’endotelio.

L'ossido di azoto è uno dei principali mediatori endoteliali che regolano il tono arterioso. Nel 1980, Furchgott e Zawadzki hanno osservato che l’acetilcolina, in presenza di endotelio integro, induceva vasodilatazione di arterie isolate, mentre in assenza di endotelio causava vasocostrizione per stimolazione diretta delle cellule muscolari lisce, postulando la produzione endoteliale di una sostanza vasodilatatrice, che chiamarono EDRF, endothelium derived releasing factor (identificata nel 1987 da Moncada in NO), la cui azione poteva essere bloccata dal blu di metilene e dalla emoglobina (1985). Nell’uomo il contributo della produzione basale di NO al tono vasale basale è stato evidenziato sia nelle arterie coronarie epicardiche, che nel microcircolo coronarico e brachiale (Vallance, 1989). L’infusione di L-NMMA riduce il diametro delle arterie coronariche epicardiche sia prossimali che distali, con effetto dose-dipendente. Nel microcircolo brachiale, L-NMMA riduce il flusso basale del 28% e aumenta le resistenze del 42% circa (Quyummi, 1993).

Numerose condizioni patologiche (aterosclerosi, ipercolesterolemia, diabete, fumo, ecc.) possono danneggiare l'endotelio e alterare la sua funzione nel controllo del tono vasale. La disfunzione endoteliale comporta la riduzione della vasodilatazione flusso-mediata e la ridotta vasodilatazione (o addirittura vasocostrizione paradossa) agli agonisti, che normalmente determinano vasodilatazione endotelio-dipendente, quali bradichinina, istamina, sostanza P e soprattutto acetilcolina. Questi mediatori inducono vasodilatazione attraverso la produzione endoteliale di NO.

Clinicamente, le metodiche impiegate per lo studio del controllo endoteliale del tono vasale (o vasodilatazione endotelio-dipendente) comprendono: test alla infusione endoarteriosa di acetilcolina; vasodilatazione flusso-indotta; cold pressure test; mental stress; esercizio fisico, pacing cardiaco. L’acetilcolina attiva le cellule endoteliali, interagendo con il complesso recettore-proteine Gi, stimola la produzione di NO e causa vasodilatazione. In presenza di un danno funzionale dell’endotelio, prevale invece la stimolazione delle cellule muscolari lisce e la vasocostrizione. Nella vasodilatazione flusso-indotta o iperemia reattiva post ischemica, l’arteria viene inizialmente compressa dal bracciale dello sfigmomanometro per 5’, alla deflazione di questo, il passaggio del flusso ematico attiva per shear stress l’endotelio, causando vasodilatazione. A livello dei vasi coronarici prossimali, un effetto simile è ottenuto dalla infusione intracoronarica distale di vasodilatatori quali la papaverina. Nel cold pressure test (test da stimolazione da freddo) si provoca una stimolazione del simpatico, immergendo una mano in acqua a 4° C per 3’; la stimolazione simpatica può essere ottenuta anche con lo stress mentale, quale un calcolo matematico. Questi test causano vasodilatazione delle coronarie, conseguenti alla maggior richiesta di ossigeno del miocardio e allo shear stress, generato dall’aumento di flusso che ne consegue. A livello periferico prevale la vasocostrizione (seguita da vasodilatazione). Gli studi sulla disfunzione endoteliale risalgono alla metà degli anni ’80, preceduti dagli studi pioneristici degli autori giapponesi (Yasue, 1974), che hanno documentato la vasocostrizione delle arterie coronariche di pazienti con angina variante alla infusione intravasale di metacolina.