Ipercolesterolemia

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Ipercolesterolemia familiare omozigote
Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano RCG070
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 272.0
ICD-10 (EN) E78.0

Per ipercolesterolemia si intende un eccesso di colesterolo nel sangue; più precisamente ci si riferisce ad un aumento del colesterolo trasportato dalle lipoproteine a bassa densità (LDL), comunemente definito "colesterolo cattivo".

Il colesterolo, come tutti i lipidi, non è solubile in acqua, per cui per il suo trasporto nel sangue viene veicolato da proteine, chiamate apolipoproteine (APO). Il complesso formato dalle apolipoproteine, dal colesterolo, da trigliceridi e da fosfolipidi costituisce le lipoproteine, particelle relativamente voluminose che circolano nel sangue allo scopo di trasportare i grassi verso tutti i tessuti.

In condizioni di digiuno (cioè quando si effettuano le analisi), il colesterolo presente nel sangue è per la maggior parte (60-75%) quello trasportato dalle LDL, per cui il dosaggio del colesterolo plasmatico totale è un indice, anche se approssimativo, del colesterolo LDL. Tuttavia, poiché una buona percentuale di colesterolo è trasportato anche da altre lipoproteine (VLDL e HDL), per una più esatta valutazione della colesterolemia è preferibile dosare le LDL. Questa modalità permette di distinguere il colesterolo LDL (colesterolo "cattivo") da quello HDL (colesterolo "buono").

Le LDL (che sono un prodotto del metabolismo delle VLDL di sintesi epatica) trasportano il colesterolo dal fegato ai tessuti, dove viene utilizzato per una varietà di processi; quando però le LDL sono presenti in concentrazioni eccessive, il loro accumulo nella parete arteriosa promuove lo sviluppo dell'aterosclerosi. Di conseguenza l'ipercolesterolemia da LDL rappresenta uno dei maggiori fattori di rischio per le malattie cardiovascolari.

Al contrario, le HDL sono responsabili del "trasporto inverso" del colesterolo, cioè rimuovono il colesterolo in eccesso dai tessuti e lo trasportano al fegato. Di qui viene eliminato nel lume intestinale in parte come sali biliari e in parte come colesterolo libero. Le HDL svolgono quindi una funzione protettiva sullo sviluppo delle malattie cardiovascolari. Un eccesso di colesterolo HDL è pertanto un fattore favorevole.

In fase post-prandiale, nel sangue prevale invece il colesterolo trasportato dalle lipoproteine di origine intestinale (chilomicroni). Il loro dosaggio viene effettuato soltanto in situazioni particolari.

Ipercolesterolemia e rischio cardiovascolare[modifica | modifica wikitesto]

L'identificazione dell'ipercolesterolemia quale fattore di rischio cardiovascolare (cioè un fattore che aumenta la probabilità di sviluppare un evento cardiovascolare) è il risultato di una lunga serie di studi epidemiologici che hanno messo in evidenza la correlazione tra colesterolemia (valori del colesterolo nel plasma) ed eventi ischemici cardiovascolari, in primo luogo l'infarto del miocardio e la mortalità cardiovascolare, della quale l'infarto miocardico e l'ictus cerebrale costituiscono le cause più frequenti.

Gli studi internazionali hanno confrontato fra loro gruppi di individui di diversi paesi, valutando l'incidenza della mortalità per cardiopatia ischemica e la sua relazione con alcuni possibili fattori di rischio. Il Seven Countries Study (1999) è uno dei più famosi di questi studi.
In esso sono stati indagati, per 25 anni, 12.770 uomini di età fra 40 e 59 anni, in sette paesi: Olanda, Finlandia, Grecia, Yugoslavia, Italia, Giappone e USA. La Finlandia presentava la più alta mortalità per cardiopatia ischemica ed il Giappone la più bassa. Con eccezione del Giappone, dove sia i decessi per cardiopatia ischemica sia i valori di colesterolemia erano particolarmente bassi tanto da impedire un calcolo statistico significativo, i due principali fattori di rischio emersi dallo studio sono stati l'ipertensione e la colesterolemia, a sua volta in rapporto con il contenuto di grassi della dieta.

In un famoso studio pubblicato nel 1975 (Ni-Hon-San Study) è stata rilevata l'incidenza di cardiopatia ischemica tra 12.000 uomini di origine giapponese e residenti in Giappone, Hawaii e California; è risultato che i giapponesi che vivevano nelle Hawaii e in California avevano un'incidenza di cardiopatia ischemica quasi doppia rispetto a quelli che vivevano in Giappone, ma pur sempre la metà rispetto agli statunitensi di razza caucasica. Da questi dati è emersa l'importanza dei fattori ambientali nello sviluppo della cardiopatia ischemica, ma anche la probabile partecipazione di un substrato genetico.

Fra i numerosi studi longitudinali (cioè studi che hanno tenuto sotto osservazione gli stessi individui per diversi anni), hanno una particolare importanza, per durata o per numero di individui esaminati, due studi:

  • il Framingham Heart Study, iniziato nel 1949 e tuttora in corso, è condotto nella cittadina di Framingham (Massachusetts) e interessa circa 5000 individui di entrambi i sessi e senza malattie cardiache al momento del reclutamento, che vengono controllati ogni 2 anni
  • il MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), iniziato nel 1973 e durato 16 anni, ha reclutato circa 360.000 soggetti liberi da cardiopatie.

Gli studi longitudinali (detti anche prospettici) hanno dimostrato che il rischio di morte per cardiopatia ischemica è strettamente proporzionale ai livelli di colesterolemia: più alti sono i valori di colesterolo maggiore è la mortalità cardiovascolare. Mentre i primi studi prospettici (Framingham Heart Study, 1971; Pooling Project, 1978; Israeli Prospective Study, 1985) suggerivano che il rischio di un nuovo evento ischemico rimanesse pressoché immodificato fino a 200 mg/dl di colesterolemia totale (circa 130 mg/dl di LDL), gli studi successivi di maggiori dimensioni, MRFIT in particolare, hanno chiaramente indicato che la correlazione tra colesterolemia e mortalità cardiovascolare è costantemente positiva lungo tutto l'intervallo dei valori della colesterolemia, senza che si possa individuare un valore soglia, al di sotto del quale il rischio si mantenga costantemente basso. Tale correlazione è di tipo curvilineare, cosicché al crescere della colesterolemia la mortalità da cardiopatia ischemica aumenta più rapidamente, in modo tale che un aumento della colesterolemia pari ad un punto percentuale corrisponde un aumento di quasi due punti percentuali della mortalità: rispetto a 200 mg/dl di colesterolemia, il tasso di mortalità è raddoppiato a 250 mg/dl e quadruplicato a 300 mg/dl.

Inoltre da questi studi è emerso chiaramente che i vari fattori di rischio esaminati (principalmente ipertensione, fumo, diabete, obesità, familiarità per cardiopatia ischemica e bassi livelli di HDL) si potenziano a vicenda, per cui tanto più numerosi sono i fattori di rischio in un singolo individuo, tanto maggiore sarà la probabilità di morte per cause cardiovascolari.

Nel 1990 Pekkanen, utilizzando i dati dello studio LRCPPS (Lipid Research Clinics Program Prevalence Study), ha definito una curva mortalità per cardiopatia ischemica/colesterolemia per i soggetti con pregressa cardiopatia ischemica. Questa curva presenta una crescita molto più ripida della mortalità con l'aumentare della colesterolemia, proprio per la presenza, nei soggetti cardiopatici, di fattori di rischio molteplici, che interagiscono sinergicamente.

In conclusione, gli studi epidemiologici hanno dimostrato con certezza che la colesterolemia totale e, soprattutto, i valori delle LDL e il rapporto LDL/HDL sono importanti fattori di rischio per le malattie cardiovascolari a carattere ischemico; tuttavia gli studi a carattere epidemiologico di per sé consentono soltanto di formulare delle ipotesi di probabilità, ma non sono in grado di dimostrare un rapporto di causa-effetto, in questo caso tra la colesterolemia e le malattie cardiovascolari.

A sostegno del ruolo causale della colesterolemia nella patologia cardiovascolare sopravvengono gli studi sperimentali (pur con i limiti del carattere sperimentale) e gli studi clinici. Gli studi sperimentali hanno accertato l'importanza delle LDL nella patogenesi dell'aterosclerosi, mentre gli studi clinici hanno dimostrato che la riduzione della colesterolemia si accompagna effettivamente ad una riduzione degli eventi cardiovascolari ischemici.

Lo scopo degli studi clinici di intervento è stato quello di ridurre con dieta o con farmaci la colesterolemia e di valutarne i risultati, confrontando l'incidenza degli eventi ischemici nei soggetti trattati rispetto ai soggetti di controllo non trattati (o più precisamente trattati con placebo). Si parla di studi di prevenzione primaria, quando i soggetti reclutati non presentano, in condizioni basali, segni di malattia (in questo caso cardiovascolare), mentre si definiscono studi di prevenzione secondaria, quelli nei quali gli individui in esame sono già affetti da patologia.

Sebbene la grande maggioranza degli studi abbia dimostrato che la riduzione della colesterolemia si accompagna alla diminuzione degli eventi ischemici cardiaci (fatali + non fatali), fra tutti gli studi condotti prima del 1994 (anno della pubblicazione dello studio 4 S, primo grande trial con statine), soltanto in due studi di prevenzione secondaria si era avuta una riduzione significativa della mortalità per cardiopatia ischemica (Newcastle Study, con clofibrato, 1971; Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study, studio in aperto con clofibrato più acido nicotinico, 1988) ed in uno solo si era ridotta in modo significativo la mortalità totale (Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study, 1988). Per una corretta interpretazione dei risultati dei trials clinici, è però opportuno considerare che:

  1. la mortalità per cardiopatia ischemica in soggetti non coronaropatici (come nel caso della prevenzione primaria) rappresenta il 50% della mortalità totale, mentre in quelli coronaropatici ne costituisce l'80%
  2. la riduzione della colesterolemia totale con farmaci diversi dalle statine è relativamente modesta, circa il 10%
  3. nei gruppi trattati, la riduzione assoluta (rischio assoluto) della mortalità cardiovascolare è di pochi punti percentuali, anche se in termini di riduzione relativa (rischio relativo) la percentuale può superare il 20-30 %
  4. nei pazienti trattati con terapie diverse dalle statine l'impatto della mortalità non-coronarica sulla mortalità totale risulta avere un peso maggiore, a causa della relativamente modesta riduzione della mortalità coronarica.

I risultati degli studi clinici condotti in quest'ultimo decennio con le statine hanno definitivamente dimostrato che la riduzione farmacologica della colesterolemia determina una diminuzione degli eventi ischemici e (nel caso del 4S, del WOSCOP (p=0.051), del LIPID e dell'HPS) un aumento della sopravvivenza rispetto ai soggetti non trattati, confermando così l'importanza della colesterolemia quale fattore di rischio cardiovascolare.

Dieta e colesterolo: il paradosso francese[modifica | modifica wikitesto]

I principali componenti della dieta che innalzano i livelli plasmatici delle LDL sono gli acidi grassi saturi, gli acidi grassi trans-monoinsaturi e, in minor misura, il colesterolo; i componenti che abbassano le LDL comprendono gli acidi grassi polinsaturi e, in minor grado, le fibre e le proteine della soia. Gli acidi grassi monoinsaturi, quale l'acido oleico, hanno un effetto neutro sulla colesterolemia. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3, contenuti nell'olio di pesce, oltre a ridurre la colesterolemia abbassano il rischio cardiovascolare attraverso molteplici e complesse azioni. L'effetto dei grassi saturi sul metabolismo delle LDL sembra legato principalmente alla riduzione del numero dei recettori per le LDL.

L'eccesso di carboidrati nella dieta, specialmente quelli ad alto indice glicemico, provoca attraverso una serie di meccanismi l'aumento del colesterolo.

Nelle ricerche sui rapporti tra dieta e cardiopatia ischemica, "l'ipotesi del colesterolo" ha dominato per decenni: il colesterolo delle dieta è stato considerato il principale responsabile della colesterolemia. Negli anni cinquanta, tuttavia, gli studi sul metabolismo di Groen in Olanda e di Kinsell, Ahrens e Keys in USA hanno chiarito che gli acidi grassi saturi della dieta erano molto più importanti nell'innalzare la colesterolemia, specialmente quelli con 12-16 atomi di carbonio. Gli studi controllati sulla dieta, condotti tra il 1970 e il 1991, hanno confermato che il colesterolo totale è aumentato in misura maggiore da specifici acidi grassi saturi, piuttosto che dal colesterolo o dagli acidi grassi insaturi o dai carboidrati. Questi trials hanno mostrato, inoltre, che tutti gli acidi grassi aumentano le HDL più dei carboidrati e che l'effetto diminuisce con il grado di insaturazione. Gli acidi grassi trans-monoinsaturi possono aumentare il colesterolo plasmatico e diminuire le HDL. Gli acidi grassi trans-monoinsaturi sono il prodotto della saturazione industriale degli acidi grassi polinsaturi nel processo di produzione della margarina.

Gli studi clinici, disegnati con lo scopo di valutare gli effetti del colesterolo della dieta sulla colesterolemia, hanno rilevato che esiste un rapporto positivo tra contenuto in colesterolo della dieta e aumento della colesterolemia. Una recente meta-analisi di questi trials (D. J. McNamara, Journal of the American College of Nutrition, 540S-548S, 2000), comprendente 167 studi dal 1960 al 1999 per complessivi 3519 individui, ha stabilito che per ogni 100 mg di colesterolo dietetico giornaliero si verifica un aumento medio di 2,2 mg/dl della colesterolemia. Soltanto quando l'introito di colesterolo diviene particolarmente elevato (oltre 1200 mg giornalieri), l'incremento della colesterolemia rallenta progressivamente, probabilmente come conseguenza della progressiva saturazione dei meccanismi di assorbimento intestinale. Né il contenuto in grassi della dieta né il tipo di grassi assunti sembrano, invece, influenzare l'aumento della colesterolemia per ogni 100 mg di contenuto in colesterolo della dieta. È stato stimato che il 15-25 % della popolazione ha una risposta esaltata al colesterolo dietetico, mentre la restante parte mostra una risposta attenuata, con una differenza tra i due gruppi di circa il 300%. L'efficienza dei meccanismi di feedback, che regolano il metabolismo del colesterolo, è probabilmente la responsabile delle variazioni individuali delle risposte al colesterolo dietetico.
Come accennato sopra, i risultati a 25 anni del Seven Countries Study hanno evidenziato che il contenuto in acidi grassi saturi della dieta era fortemente correlato alla mortalità per cardiopatia ischemica, così come lo erano, in minor grado, gli acidi grassi trans-monoinsaturi e il colesterolo della dieta. Poiché l'incidenza della mortalità per cardiopatia ischemica, a parità di colesterolemia, presentava notevoli differenze fra le diverse popolazioni, è stato ipotizzato che la relazione tra dieta e colesterolo spieghi solo in parte gli effetti della dieta sulla mortalità coronarica. Infatti è probabile che ad un dato valore di colesterolemia totale corrispondano differenti livelli di LDL ossidate (le vere responsabili dell'aterosclerosi) e che differenze qualitative e quantitative nella composizione della dieta potrebbero avere notevole influenza sul grado di ossidazione delle LDL (es. le vitamine antiossidanti C, E e beta-carotene oppure i flavonoidi). La dieta mediterranea e quella giapponese, a basso contenuto di grassi saturi e ricche di antiossidanti e grassi insaturi, oltre ad un effetto diretto sui livelli delle LDL, potrebbero avere azioni favorevoli sia sull'ossidazione delle LDL che sulla trombogenesi. Naturalmente, oltre alla dieta, altri fattori, ambientali e genetici, hanno probabilmente un ruolo nel creare le differenze di mortalità coronaria tra le varie popolazioni.

A queste considerazioni va ricondotto il cosiddetto "paradosso francese". Diversi studiosi hanno evidenziato la relativamente bassa incidenza di cardiopatia ischemica in Francia rispetto ad altri paesi industrializzati, con simile introito dietetico di grassi saturi e colesterolo. Questo apparente contrasto è stato definito il "paradosso francese" (anche se può essere rilevato in altri paesi). Sebbene non si abbia certezza sulle cause di tale discrepanza, sono state chiamate in causa abitudini dietetiche, quali un consistente consumo di vegetali e, inoltre, un'assunzione di quantità moderate di vino.

Valori ottimali di colesterolemia[modifica | modifica wikitesto]

La Consensus Conference del 1984 aveva definito come ipercolesterolemia una concentrazione plasmatica di colesterolo maggiore di 240 mg/dl nei soggetti con più di 40 anni. Le evidenze successivamente raccolte hanno tuttavia chiarito che è impossibile parlare di valori "normali" di colesterolo. Si preferisce invece parlare di valori "ottimali" di colesterolo in rapporto al "rischio cardiovascolare globale" del singolo soggetto, cioè il rischio calcolato tenendo conto dell'insieme dei singoli fattori di rischio presenti.

Secondo le attuali linee guida internazionali (ATP III, Adult Treatment Panel):

  • i valori ideali di colesterolemia in un soggetto senza fattori di rischio cardiovascolare o con un solo fattore corrispondono a 160 mg/dl di colesterolo LDL o meno
  • i valori ideali in un soggetto con più di 1 fattore di rischio sono di 130 mg/dl di LDL o meno
  • i valori ottimali per un soggetto con cardiopatia ischemica o diabete sono 100 mg/dl di LDL o meno.

La presenza di alti livelli di HDL (>60 mg/dl) costituisce un fattore protettivo, per cui si parla di fattore di rischio negativo e si sottrae una unità al numero dei fattori di rischio del soggetto in esame. Attualmente si preferisce ricorrere alle carte del rischio cardiovascolare, cosicché è possibile risalire ai valori ideali di colesterolemia in base alla percentuale di rischio di sviluppare un evento cardiovascolare in 10 anni. I soggetti che hanno un rischio del 20% o superiore sono considerati equivalenti ai soggetti con cardiopatia ischemica, per i quali è consigliata una colesterolemia di 100 mg/dl di LDL o meno e preferibilmente di 70 mg/dl o meno.

Colesterolemia, cancro, ictus e morti violente[modifica | modifica wikitesto]

Più controversa è stata la relazione tra colesterolemia e mortalità totale, mortalità per neoplasie, mortalità per suicidi e incidenti. Gli studi epidemiologici hanno rilevato spesso, ma non sempre, una correlazione ad U tra mortalità totale e colesterolemia, in quanto è stato registrato un aumento della mortalità totale sia per i valori più elevati di colesterolemia, sia per quelli più bassi, suscitando incertezze sulla opportunità di intervenire con la terapia troppo drasticamente sulla colesterolemia. In alcuni studi è anche emersa una correlazione positiva tra bassa colesterolemia e morte per neoplasie o per suicidi. Trattandosi di studi epidemiologici, questi dati attestano una possibile relazione tra gli eventi, senza tuttavia indicare di che tipo essa sia, tanto meno possono dimostrare una relazione causa-effetto.
Tre interpretazioni sono possibili:

  1. un ruolo causale della bassa colesterolemia nei confronti di patologie non legate all'aterosclerosi
  2. l'esistenza di patologie, cancro in particolare, in fase preclinica che possano provocare una riduzione della colesterolemia (causalità inversa)
  3. presenza di fattori sconosciuti che possano agire sia sulla colesterolemia che sulle patologie non aterosclerotiche.

Queste ultime due sono le ipotesi più accreditate.
Tali preoccupazioni sono state avallate anche dagli studi clinici di prevenzione primaria condotti prima del 1994 (anno della pubblicazione del 4S), dai quali è frequentemente emersa, nei soggetti trattati, sia una maggiore incidenza di cancro che un maggior numero di morti violente. In particolare le morti violente ed accidentali sono risultate elevate nei gruppi in trattamento attivo degli studi Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (colestiramina, 1984) e Helsinki Heart Study (gemfibrozil, 1987).
La risposta migliore a questi dubbi è venuta dai recenti studi clinici con le statine (vedi sotto), non solo perché esse hanno permesso di raggiungere una riduzione percentuale della colesterolemia più che doppia rispetto ai trattamenti precedenti, ma anche perché si è trattato di studi di grandi dimensioni che hanno avuto la potenza statistica di evidenziare le differenze nell'incidenza della mortalità. In questi studi l'incidenza sia della mortalità cardiovascolare, sia della mortalità totale è risulta ridotta nei pazienti trattati rispetto ai controlli, anche quando i livelli di LDL sono scesi a 70 mg/dl. Inoltre i risultati dello studio 4 S confermano che l'incidenza di neoplasie non aumenta dopo 10 anni di trattamento con simvastatina.

L'ipertensione è il più importante fattore di rischio conosciuto per tutti i tipi di stroke (ictus). Il fumo è un fattore di rischio per lo stroke ischemico e per l'emorragia subaracnoidea, mentre è meno chiara l'associazione con l'emorragia cerebrale. Per quanto riguarda il colesterolo, vi è una correlazione positiva tra colesterolemia e stroke ischemico e una correlazione negativa tra colesterolemia e stroke emorragico: il rischio di ictus emorragico aumenta al diminuire della colesterolemia. A questo proposito va sottolineato che la terapia ipocolesterolemizzante con statine ha ridotto l'incidenza dell'ictus ischemico, mentre non ha avuto effetti significativi (né positivi, né negativi) su quello emorragico.

Metabolismo del colesterolo[modifica | modifica wikitesto]

Il colesterolo alimentare (colesterolo esogeno) è assorbito dall'intestino ed è incorporato, insieme a trigliceridi, fosfolipidi e apolipoproteine (principalmente APOB 48) nei chilomicroni formati dalle cellule epiteliali della mucosa intestinale, gli enterociti. La quantità giornaliera massima assorbibile è circa 500 mg/die. Dopo che i chilomicroni hanno rilasciato i loro trigliceridi al tessuto adiposo, per azione della lipoproteinlipasi endoteliale, le particelle rimanenti si staccano dalla superficie endoteliale e trasportano il colesterolo esogeno al fegato.

Nel fegato una parte del colesterolo esogeno è eliminata nella bile, sia come acidi biliari che come colesterolo libero. La quantità di colesterolo convertita in sali biliari (normalmente circa 200–400 mg/die) è regolata dalla quantità di sali biliari che sono riassorbiti dall'intestino e ritornano al fegato: circolazione entero-epatica degli acidi biliari.
Una parte maggiore del colesterolo esogeno è invece incorporata, insieme al colesterolo sintetizzato nel fegato (colesterolo endogeno) nelle VLDL (very low density lipoproteins o lipoproteine a densità molto bassa). Le VLDL contengono anche trigliceridi di sintesi endogena, fosfolipidi e apolipoproteine (principalmente APOB 100).

L'entità della biosintesi epatica di colesterolo endogeno è controllata dalla concentrazione intracellulare di colesterolo, attraverso la regolazione dell'attività dell'enzima idrossimetilglutaril-CoA reduttasi (HMGCoA-reduttasi), che converte l'idrossimetilglutaril-CoA in acido mevalonico, precursore del colesterolo. Una concentrazione intracellulare elevata di colesterolo (come si ha in caso di un apporto elevato di colesterolo esogeno) inibisce l'enzima HMGCoA-reduttasi e di conseguenza inibisce anche la sintesi del colesterolo endogeno. Questa influenza inversa tra colesterolo esogeno e colesterolo endogeno prende il nome di regolazione a "feedback" negativo. In questo modo il fegato tenta di compensare una eccessiva introduzione di colesterolo con gli alimenti, con la riduzione della propria sintesi di colesterolo endogeno, cercando di mantenere costante la colesterolemia. L'altro meccanismo di compenso è rappresentato dalla eliminazione dei sali biliari e del colesterolo nella bile, che aumenta con l'aumentare dell'introito di colesterolo esogeno (meccanismo a "feedback" positivo). Questi meccanismi di compenso non sono però totalmente efficienti, per cui ne risulta che la colesterolemia di solito si modifica entro i limiti del 15% in dipendenza dell'apporto dietetico, benché variazioni estreme di questo possano far variare la colesterolemia sino al 30% del valore iniziale.

Una volta secrete dal fegato, le VLDL subiscono lo stesso catabolismo dei chilomicroni: i trigliceridi sono idrolizzati dalla lipoproteinlipasi endoteliale e vengono liberate le particelle rimanenti o lipoproteine a densità intermedia (IDL). Una parte delle IDL è rimossa dagli epatociti per essere catabolizzata, mentre il 50-90% è convertito in LDL, per azione della lipasi epatica.

Come già visto, le LDL sono le principali lipoproteine deputate al trasporto del colesterolo nel plasma e rappresentano un'importante fonte di colesterolo per i tessuti, in quanto la loro captazione permette alle cellule di utilizzare il colesterolo (dietetico ed epatico) per la sintesi delle membrane cellulari e, per quanto riguarda le ghiandole endocrine, per la sintesi degli ormoni steroidei. La captazione delle LDL da parte delle cellule avviene ad opera di un recettore specifico, presente sulla superficie cellulare, che lega le LDL e le trasporta all'interno della cellula, con un processo chiamato endocitosi recettore-mediata. Il recettore per le LDL (LDL-R) lega le APOB 100. Il 70% delle LDL circolanti è rimosso dal fegato, il restante dai tessuti periferici.

Cause dell'ipercolesterolemia[modifica | modifica wikitesto]

L'innalzamento dei valori plasmatici delle LDL può determinarsi attraverso due meccanismi fisiopatologici:

  • aumento della produzione epatica delle VLDL. Poiché le VLDL sono i precursori delle LDL, un'eccessiva produzione di VLDL comporta necessariamente un aumento delle LDL plasmatiche. In questo caso all'ipercolesterolemia è associata ipertrigliceridemia (iperlipoproteinemia di tipo IIb), in quanto le VLDL trasportano soprattutto i trigliceridi endogeni
  • insufficiente rimozione delle LDL dal circolo per deficit dei recettori specifici LDL-R (o raramente per anomalie delle APOB 100, che a tali recettori si legano). In questo caso i trigliceridi sono normali (iperlipoproteinemia di tipo IIa)

In base alle cause, le ipercolesterolemie possono essere distinte in primitive o secondarie. Le prime non risultano associate ad altre malattie che possono alterare il metabolismo lipidico, mentre le seconde sono causate da altre affezioni in grado di influenzare il metabolismo delle lipoproteine (cirrosi biliare primitiva, epatopatie con stasi biliare, diabete mellito, ipotiroidismo, sindrome nefrosica, uso prolungato di farmaci come i cortisonici e contraccettivi orali).

Le ipercolesterolemie primitive comprendono: una forma di gran lunga la più frequente (> 85% delle ipercolesterolemie), la ipercolesterolemia poligenica, e meno frequenti forme familiari, fra le quali la più comune è la ipercolesterolemia familiare.

Ipercolesterolemia poligenica[modifica | modifica wikitesto]

L'ipercolesterolemia poligenica è una malattia ad eziologia multifattoriale, causata da fattori ambientali (dieta ad alto contenuto di grassi saturi e inattività fisica) che agiscono in presenza di fattori genetici predisponenti; i deficit genetici riguardano probabilmente i meccanismi di feedback, ai quali si è accennato, compromettendo così la capacità dell'organismo di compensare adeguatamente l'eccesso lipidico della dieta. Inoltre, quando un eccesso di colesterolo alimentare raggiunge il fegato (attraverso le particelle rimanenti dei chilomicroni), gli elevati livelli di colesterolo intracellulare sopprimono la sintesi dei recettori LDL epatici e la conseguente riduzione della captazione delle LDL circolanti causa l'aumento della colesterolemia. La concentrazione di colesterolo totale è di solito compresa tra 240 e 350 mg/dl. I grassi saturi sono particolarmente abbondanti nella carne, nel latte e derivati, nelle uova. Al contrario i grassi polinsaturi, ricchi di doppi legami, contenuti negli oli vegetali e nel pesce, svolgono un ruolo protettivo nei confronti dell'ipercolesterolemia; fa eccezione l'olio d'oliva, poiché l'acido oleico contiene un solo doppio legame.

Ipercolesterolemia familiare[modifica | modifica wikitesto]

L'ipercolesterolemia familiare, patologia a trasmissione autosomico codominante, è associata ad una mutazione del gene che codifica il recettore delle LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19. La forma eterozigote ha una incidenza di 1 caso ogni 500 individui, mentre la forma omozigote è molto più rara (1 caso ogni milione di individui). I livelli plasmatici di colesterolo totale nel sangue sono circa 275–500 mg/dL negli eterozigoti e >500 mg/dL negli omozigoti.

Terapia dell'ipercolesterolemia[modifica | modifica wikitesto]

La terapia dell'ipercolesterolemia prevede come intervento iniziale e imprescindibile una dieta a basso contenuto di grassi saturi (inferiore al 7% delle calorie totali) e in particolare di colesterolo (meno di 200 mg giornalieri). Solo nel caso in cui la dieta risultasse inefficace ad ottenere una soddisfacente riduzione della colesterolemia (come molto spesso accade) è prevista la contemporanea assunzione di farmaci, che debbono essere comunque affiancati alla dieta. Alla dieta deve essere affiancato uno stile di vita adeguato, che, secondo le linee guida dell'Adult Treatment Panel, deve comprendere regolare attività fisica, interruzione del fumo e riduzione di peso.

La dieta "Step I" prevede una percentuale di calorie derivate dagli acidi grassi totali <30% dell'introito calorico totale, con 8-10% di calorie derivate dai grassi saturi, 10% o meno dai grassi polinsaturi e 15% da quelli monoinsaturi, mentre i carboidrati dovrebbero costituire almeno il 55% delle calorie totali, con preferenza per i carboidrati complessi, e le proteine il 15%. Il colesterolo non dovrebbe superare 300 mg al giorno. In caso di risultati insoddisfacenti, lo "Step II" prevede ulteriori restrizioni: colesterolo <200 mg al giorno, grassi saturi <7% delle calorie totali.

L'Adult Treatment Panel (ATP) ha messo a punto uno schema di terapia preventiva per la cardiopatia ischemica, basato sui valori della colesterolemia LDL associati al rischio globale di sviluppare cardiopatia ischemica. Le attuali linee guida ATP III (2001, aggiornate nel 2004) stabiliscono valori soglia per il colesterolo LDL, al di sopra dei quali è opportuno iniziare un trattamento farmacologico, allo scopo di raggiungere i valori ottimali sopra indicati. Questi valori sono:

  • >190 mg/dl LDL per nessuno o un fattore di rischio. Facoltativo, in base alle caratteristiche globali del paziente, il trattamento in caso di colesterolemia LDL 160–189 mg/dl;
  • >160 mg/dl di LDL per 2 o più fattori di rischio, con un rischio di sviluppare un evento cardiovascolare entro 10 anni inferiore al 10%;
  • >130 mg/dl di LDL per 2 o più fattori di rischio, con un rischio di sviluppare un evento cardiovascolare entro 10 anni fra 10% e 20%. Facoltativo, in base alle caratteristiche globali del paziente, il trattamento in caso di colesterolemia LDL 100–129 mg/dl;
  • > 100 mg/dl di LDL per cardiopatia ischemica o condizioni equivalenti, cioè rischio di sviluppare un evento cardiovascolare entro 10 anni superiore al 20% (es. diabete). Facoltativo, in base alle caratteristiche globali del paziente, il trattamento in caso di colesterolemia LDL <100 mg/dl.

I farmaci indicati per il trattamento dell'ipercolesterolemia comprendono: statine, fibrati, resine a scambio ionico, ezetimibe, probucolo, acido nicotinico.

Le statine sono sicuramente i farmaci più efficaci nel ridurre i livelli plasmatici di colesterolo LDL, mentre risulta relativamente meno efficace la loro azione sulla riduzione dei trigliceridi e sull'incremento delle HDL. L'entità della riduzione della colesterolemia LDL che può essere raggiunta con la terapia a base di statine è strettamente dosaggio-dipendente e può superare il 40-50% di riduzione, agli alti dosaggi. Il meccanismo di azione di questi farmaci consiste nella inibizione competitiva dell'enzima regolatore della sintesi del colesterolo (HMGCoA-reduttasi), con azione di gran lunga prevalente a livello epatico (sede della sintesi endogena del colesterolo). L'inibizione dell'enzima causa una riduzione della concentrazione intracellulare di colesterolo; questa riduzione induce un aumento, sulla superficie cellulare, del numero dei recettori per le LDL. Il risultato è una maggiore captazione di LDL plasmatiche da parte degli epatociti, che provoca la riduzione della colesterolemia. C'è anche evidenza che le statine inibiscano in qualche misura la sintesi delle VLDL, riducendo in questo modo la trigliceridemia. Inoltre una gran mole di studi sperimentali suggerisce uno spettro nettamente più ampio di azioni, che renderebbero ragione degli ottimi risultati ottenuti con questo tipo di terapia nella riduzione della mortalità e degli eventi ischemici, ictus compreso, anche nei soggetti ad alto rischio (come diabetici o ipertesi) con colesterolemia inferiore a 100 mg/dl. Queste azioni vengono definite come "effetto pleiotropico delle statine" e sembrano, almeno in parte, legate alla inibizione della sintesi degli isoprenoidi, anch'essi derivati dall'HMGCoA. Gli isoprenoidi sono utilizzati dalle cellule per la prenilazione delle proteine, che ne consente l'inserimento nella membrana plasmatica. Un'importante conseguenza è l'inibizione della isoprenilazione delle "small GTP-asi" (o piccole proteine G) e della conseguente inibizione dell'enzima NADP-ossidasi, che comporta una minore produzione di ioni superossido (radicali liberi), probabilmente alla base della presunta azione antinfiammatoria delle statine. L'insieme di queste azioni avrebbe come effetto la stabilizzazione della placca (per riduzione della sua componente lipidica e infiammatoria) e il miglioramento della funzione endoteliale (per aumento, tra l'altro, della liberazione endoteliale di ossido di azoto). Sebbene studi nell'uomo abbiano attestato l'effetto favorevole delle statine sulla vasodilatazione endotelio-dipendente e sulla placca, si attendono studi che confermino l'importanza clinica di queste azioni. Gli effetti collaterali più importanti, anche se occorrenti in una bassa percentuale dei casi (<4%), comprendono l'aumento delle transaminasi (indice di danno epatico), di solito transitorio e comunque reversibile con la sospensione della terapia, e soprattutto l'aumento delle creatinchinasi (CPK), indice di danno muscolare, che è giunto in alcuni casi fino alla rabdomiolisi e al decesso dei pazienti, come nel caso tristemente famoso della cerivastatina, poi ritirata dal commercio. Per prevenire questi eventi sfavorevoli è perciò opportuno controllare periodicamente sia le transaminasi che, soprattutto, le CPK.

Dei numerosi studi clinici effettuati con le statine non può non essere ricordato, per la mole di pazienti reclutati, lo studio HPS (Heart Protection Study, 2001). In questo trial sono stati esaminati per 5 anni circa 20.000 soggetti ad alto rischio cardiovascolare, perché diabetici, ipertesi o vasculopatici, oppure per pregressa cardiopatia ischemica o ictus. La novità principale dello studio è forse da identificare con il fatto che per la prima volta venivano reclutati pazienti con valori di LDL pari o inferiori a 115 mg/dl (circa il 30% dei pazienti), che erano considerati dalle linee guida del momento valori ottimali. Il trattamento con 40 mg di simvastatina ha permesso di ottenere la riduzione di mortalità totale (-12%), mortalità cardiovascolare (-17%), eventi vascolari maggiori (-24%) e ictus ischemico (-27%), in tutti i soggetti trattati, compresi quelli con colesterolemia "normale". Fra gli studi angiografici si deve segnalare lo studio REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study, 1995), che ha attestato un rallentamento della progressione delle lesioni aterosclerotiche coronariche, valutate con angiografia, in 885 uomini con coronaropatia e con colesterolemia totale di 155–310 mg/dl, trattati per 2 anni con 40 mg di pravastatina.

I fibrati rappresentano l'altra grande classe di farmaci ipolipidemizzanti, ma la loro efficacia è rivolta principalmente sui trigliceridi e, in misura minore, sulle LDL e sulle HDL. L'azione dei fibrati è anche rivolta, almeno in parte, alla modulazione dei geni che codificano le lipoproteine. Infatti, i fibrati attivano fattori di trascrizione (fattori che controllano l'attività dei geni) appartenenti alla superfamiglia dei recettori nucleari degli ormoni, chiamati PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors). I fibrati inibiscono la sintesi e stimolano il catabolismo delle VLDL, con il risultato di una notevole riduzione della trigliceridemia e di una minore diminuzione della colesterolemia. In particolare, attraverso PPAR viene inibita la sintesi dei trigliceridi endogeni, mentre viene stimolata la sintesi della lipoproteinlipasi (l'enzima che catabolizza le VLDL, trasformandole in IDL). L'attivazione di PPAR-alfa media l'azione dei fibrati sulle HDL, in quanto induce la sintesi delle principali apolipoproteine delle HDL (APOA-I e APOA-II). Per la loro azione prevalente sui trigliceridi, i fibrati sono indicati soprattutto per il trattamento delle ipertrigliceridemie isolate e per le forme combinate di ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia. La riduzione dei trigliceridi è di circa 20-50%, mentre la riduzione delle LDL di solito non va oltre il 25% e l'aumento delle HDL del 10-25%. In studi di prevenzione primaria e secondaria il gemfibrozil ha ridotto gli eventi coronarici.

Le resine a scambio ionico sono usate meno frequentemente rispetto ai farmaci precedenti e di solito in associazione con questi. Le resine non vengono assorbite dall'intestino, cosicché la loro azione si esplica esclusivamente nel lume intestinale, dove legano i sali biliari e ne riducono drasticamente il riassorbimento. Ciò compromette il normale ricircolo entero-epatico dei sali biliari e gli epatociti rispondono a questo deficit aumentando la quantità di colesterolo che viene convertito in acidi bilari; attraverso questo meccanismo si ottiene la riduzione della colesterolemia del 15-30% circa.

Di recente introduzione, l'ezetimibe, farmaco ipolipidemizzante, attivo per via orale, inibitore dell'assorbimento intestinale del colesterolo, primo di una nuova e interessante classe di farmaci. Il suo meccanismo di azione consiste nella inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like, che trasporta il colesterolo dal lume intestinale nell'enterocita, modulando in tal modo l'assorbimento del colesterolo biliare e alimentare, nonché dei fitosteroli correlati. L'ezetimibe è in commercio solo come associazione precostituita con la simvastatina, ma ha dimostrato benefici clinici anche quando impiegato da solo o in associazione ad altre statine.

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