Talidomide

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Talidomide
formula di struttura
Nome IUPAC
(RS)-2-(2,6-diossopiperidin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-dione
Caratteristiche generali
Massa molecolare (u) 258,23
Numero CAS [50-35-1]
Codice ATC L04AX02
PubChem 5426
DrugBank DB01041
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		 Orale
Dati farmacocinetici
Metabolismo Epatico (CYP2C19)[1]
Emivita da 5 a 7 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta tossico a lungo termine

pericolo
Frasi H 301 - 312 - 361
Consigli P 280 - 301+310 [2]

La talidomide è un farmaco che fu venduto negli anni cinquanta e sessanta come sedativo, anti-nausea e ipnotico, rivolto in particolar modo alle donne in gravidanza. Si trattava di un farmaco che aveva un bilancio rischi/benefici estremamente favorevole rispetto agli altri medicinali disponibili all'epoca per lo stesso scopo (i barbiturici). Venne ritirato dal commercio alla fine del 1961, dopo essere stato diffuso in 50 paesi sotto quaranta nomi commerciali diversi, fra cui il Contergan.

Prodotto in forma di racemo, fu ritirato dal commercio in seguito alla scoperta della teratogenicità di uno dei suoi enantiomeri: le donne trattate con talidomide davano alla luce neonati con gravi alterazioni congenite dello sviluppo degli arti, ovvero amelia (assenza degli arti) o vari gradi di focomelia (riduzione delle ossa lunghe degli arti), generalmente più a carico degli arti superiori che quelli inferiori, e quasi sempre bilateralmente, pur con gradi differenti.

Indice

Cenni storici[modifica]

La talidomide fu inventata dalla ditta tedesca Chemie Grünenthal e fu messa in commercio dopo 3 anni di prove su animali. Anche altri paesi, come l'Inghilterra e la Svizzera, dopo aver acquistato la licenza provarono l'innocuità assoluta di uno degli enantiomeri del farmaco sugli animali. La talidomide non era però mai stata sperimentata su animali in stato di gravidanza prima che venisse approvato il suo impiego nelle donne incinte[3].

Nel 1956 Kunz e collaboratori alla Grünenthal effettuarono dei test sulla talidomide in animali non gravidi, con risultati negativi; ma lo studio era di bassissima qualità. Nel 1957 si ebbero i primi casi di tossicità della talidomide, non rilevati al momento ma riscoperti a posteriori dopo il 1961. Nel 1958 Blasiu effettuò uno studio clinico (Medizinische Klinik) su 370 pazienti, 160 dei quali erano madri in allattamento, e concluse dicendo che "non sono stati osservati effetti collaterali né nelle madri né nei bambini". Nello stesso anno la Grünenthal riprese i risultati dello studio di Blasiu esagerandoli, e mandò una lettera a 40.000 medici dichiarando che Blasiu "ha somministrato la talidomide a molte pazienti del suo dipartimento di ginecologia e nella sua pratica di ostetricia". Questa dichiarazione suggeriva che la talidomide dovesse essere sicura in gravidanza[3].

Nel 1960 Somers effettuò degli studi su animali non gravidi che non mostrarono tossicità[4]. L'autore ipotizzò però che la forma galenica usata fosse probabilmente poco biodisponibile.

I primi casi di focomelia furono discussi durante un convegno di pediatri tedeschi nel 1960. Il pediatra Widikund Lenz ipotizzò per primo in quella sede una correlazione con l'assunzione di talidomide in gravidanza[5].

Nel 1961 McBride e Lenz resero pubblici i primi casi di anormalità fetali collegabili alla talidomide, riprendendo tra l'altro i dati dimenticati del 1957; in tutto vennero riportati 1500 casi dal 1957 al 1961. McBride provò a ripetere gli effetti teratogeni su animali da laboratorio[6][7].

Il 2 dicembre del 1961 la talidomide venne ritirata.

Nel 1962 Somers ripeté l'esperimento del 1960 su animali gravidi e con una forma più biodisponibile, ed ottenne risultati positivi. La rivista Lancet pubblicò un lavoro che dimostrava come la somministrazione di talidomide a topoline incinte provocava la nascita di nidiate con gravi malformazioni agli arti[8]; nel corso degli anni successivi andarono ad accumularsi prove sperimentali dell'embriotossicità del farmaco nel topo[9], nel coniglio[10], nel pollo[11], nel ratto[12][13], nel gatto, nella cavia, e in molte specie di scimmie[14].

Nel 1962 fu introdotto l'obbligo di sperimentare i nuovi farmaci anche su animali gravidi per testarne gli effetti sui feti.

La teratogenicità è associata solamente ad uno degli enantiomeri. Agisce come inibitore dell'angiogenesi, ovvero del normale sviluppo dei vasi sanguigni, interferendo con lo sviluppo dell'embrione, specie se assunto durante le prime sette settimane della gravidanza.

La specie umana è risultata essere sensibile alla dose di 1 mg/kg.

Nel settembre 2012 la ditta produttrice del farmaco ha posto le proprie scuse ufficiali in occasione dell'inaugurazione di un memoriale dedicato alle vittime a Stolberg[15].

Meccanismo d'azione ed indicazioni[modifica]

La molecola è risultata inibire la protein-chinasi alfa (IKKα) della proteina IκB, un inibitore endogeno del fattore di trascrizione NF-κB. Questo fattore è attivamente coinvolto nella proliferazione delle cellule tumorali e nella sintesi di molte citochine, come l'interleuchina-1, l'interleuchina-6 ed il fattore di necrosi tumorale (TNF-α). L'IL-6 ed il TNFα sono responsabili della sintomatologia febbrile, dolorosa e osteolitica nei pazienti colpiti da mieloma multiplo. La talidomide, interferendo col fattore NF-κB, semplicemente sopprime la loro produzione.

L'effetto di inibizione dell'angiogenesi e il potere selettivo inibitore della sintesi del TNFα del farmaco, ha riacceso l'interesse clinico per l'uso della talidomide in molte patologie, variabili dall'AIDS a certi tipi di tumore. Attualmente è in atto la sperimentazione, con risultati positivi, nella cura del mieloma multiplo, dove viene somministrato in associazione con un cortisonico.

Sono stati sintetizzati anche derivati migliorati della molecola, noti col nome di lenalidomide e pomalidomide e sono già in sperimentazione clinica fase 1. L'uso della talidomide è stato approvato anche nella cura della malattia di Behçet.

La talidomide può anche venire utilizzata come trattamento di seconda linea nelle seguenti patologie umane:

Bibliografia[modifica]

  • Keifer JA et al. Inhibition of NF-kappa B activity by thalidomide through suppression of IkappaB kinase activity. J Biol Chem. 2001 Jun 22;276(25):22382-87.
  • Todaro M et al. NF-kappaB protects Behçet's disease T cells against CD95-induced apoptosis up-regulating antiapoptotic proteins. Arthritis Rheum. 2005 Jul;52(7):2179-91.
  • de-Blanco EJ et al. Inhibitors of NF-kappaB derived from thalidomide. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Nov 1;17(21):6031-5.
  • Srkalovic G, Hussein M. Immunomodulatory compounds (IMiDs) in the treatment of multiple myeloma. Bosn J Basic Med Sci. 2009 Oct;9 Suppl 1:3-10. Review.
  • Komrokji RS, List AF. Lenalidomide for treatment of myelodysplastic syndromes: current status and future directions. Hematol Oncol Clin North Am. 2010 Apr;24(2):377-88. Review.
  • Quach H et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia. 2010 Jan;24(1):22-32. Epub 2009 Nov 12. Review.
  • Yasui K et al. Thalidomide dramatically improves the symptoms of early-onset sarcoidosis/Blau syndrome: its possible action and mechanism. Arthritis Rheum. 2010 Jan; 62(1):250-57.

Note[modifica]

  1. ^ Ando, Y. (Jun 2002). Thalidomide metabolism by the CYP2C subfamily.. Clin Cancer Res 8 (6): 1964-73. PMID 12060642.
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. del 11.10.2012
  3. ^ a b Lenz W (settembre 1988). A short history of thalidomide embryopathy. Teratology 38 (3): 203-15. DOI:10.1002/tera.1420380303. PIMD 3067415.
  4. ^ Somers G. F. (Marzo 1960). Pharmacological properties of thalidomide (alpha-phthalimido glutarimide), a new sedative hypnotic drug. British Journal of Pharmacology 15 (1): 111-6. PMID 13832739. PMCID: PMC1481992
  5. ^ Taussig H. B. (giugno 1962). A study of the German outbreak of phocomelia. The thalidomide syndrome. Journal of American Medical Association 180 (13): 1106-14. DOI:10.1001/jama.1962.03050260028005. PMID 13919869.
  6. ^ Lenz W., Pfeiffer R.A,Kosenow W, Hayman D.J (gennaio 1962). Thalidomide and Congenital Abnormalities. Lancet 279 (7219): 45-6.
  7. ^ McBride W. G. (dicembre 1961). Thalidomide and Congenital Abnormalities. Lancet 278 (7216): 1358.
  8. ^ Somers G. F. (Aprile 1962). Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1 (7235): 912-3. PMID 13915092.
  9. ^ (FR) Giroud A, Tuchmann-Duplessis H, Mercier-Parot L (1962). Production de malformations congénitales chez la Souris après administration de faibles doses de thalidomide. Compt. Rend. Hebdom (Seances Acad) 255: 1646-48.
  10. ^ (FR) Pasquet J (1974). Le lapin fauve de Bourgogne en tératologie. Biol. Med. 3 (2): 149-177. PMID 4620254.
  11. ^ Yang T J, Yang T S, Liang H M (marzo 1963). Thalidomide and congenital abnormalities. The Lancet 1 (7280): 552-553. PMID 14002455.
  12. ^ Schumacher H, Blake D A, Gurian J M, Gillette J R. A comparison of the teratogenic activity of thalidomide in rabbits and rats. The Journal of Pharmacology and Experimental terapies 160 (1): 189-200. PMID 5639104.
  13. ^ Klein Obbink H. J., Dalderup L. M. (dicembre 1963). Effects of Thalidomide in the Rat Foetus. Experientia 19 (12): 645-646. PMID 14099869.
  14. ^ Hendrickx AG. (1973). The Sensitive Period and Malformation Syndrome Produced by Thalidomide in the Crab-Eating Monkey. J Med Primatol 2 (5): 267-76. PMID 207404.
  15. ^ Produttori talidomide scuse dopo 50 anni. URL consultato in data 8 novembre 2012.
  16. ^ vedi N. Maruotti, et al."Thalidomide in treatment of connective diseases and vasculities"

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