Lebbra

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Lebbra
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Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano RA0010
Classificazione e risorse esterne
ICD-9-CM (EN) 030
ICD-10 (EN) {{{ICD10}}}
Sinonimi
Eponimi

La lebbra (o morbo di Hansen) è una malattia infettiva e cronica, causata dal batterio Mycobacterium leprae, che colpisce la pelle e i nervi periferici in vari modi e gradi, anche molto invalidanti. Un tempo considerata una maledizione di Dio e incurabile, in era moderna si è rivelata molto meno temibile e meglio curabile di quanto ritenuto in passato. Le dizioni "morbo di Hansen" o "Hanseniasi" vengono oggi privilegiate per evitare il marchio di infamia che la parola "lebbra" ancora reca con sé nell'opinione comune.

Indice

[modifica] Storia

  • La parola lebbra deriva dal greco "lepròs", scabroso.
  • Benché la lebbra sia generalmente considerata la malattia più antica del mondo, non si conosce con certezza l'epoca precisa della sua comparsa.
  • Quasi certamente quella che nell'Antico Testamento, nel Levitico, è chiamata impropriamente lebbra (in ebraico Tzaraath) non è la stessa malattia che noi conosciamo. Si pensa che la malattia abbia avuto origine in India o in Africa.
  • Nelle leggi di Manu, nei Veda indiani (inizio del XV secolo a.C.), sono riportate istruzioni per la prevenzione della lebbra.
  • Intorno al 400 a.C. la lebbra fece la sua comparsa in Cina: Da Feng nel "Nei Jing" intorno al 190 a.C. segnalava le tipiche lesioni cutanee anestesiche della lebbra.
  • Negli scritti di Ippocrate (IV secolo a.C.) non c'è menzione di quadri clinici riconducibili alla lebbra; la malattia probabilmente è stata portata in Europa dai soldati di Alessandro il Grande di ritorno dall'India (326 a.C.).
  • Il reperto più remoto di resti umani con segni indubbi di lebbra risale al III secolo a.C. (quattro crani di epoca Tolemaica dall'oasi di Dakleh nell'Alto Egitto).
  • La prima descrizione completa di una malattia che corrisponda alla nostra nozione di lebbra viene dall'India e risale al VII secolo dell'era cristiana.
  • Nel XIII secolo si ebbe la maggiore diffusione della lebbra in Europa, dove diventò endemica. Nel Medioevo i lebbrosi erano considerati impuri dalla Chiesa cattolica e dalla società, pertanto erano costretti a vivere al di fuori delle città, nei lebbrosari(paradossale il fatto che Baldovino IV, Crociato e re di Gerusalemme, fosse lebbroso). Il loro aspetto era tale da renderli oggetto di vere e proprie persecuzioni basate su improbabili accuse e che si concludevano in certi casi con imprigionamenti, reclusioni nelle loro abitazioni ma anche esecuzioni sul rogo; emblematica la persecuzione francese del 1321 autorizzata direttamente dal Re Filippo V con l'editto di Poitiers. Nel 1953 Vilh Möller-Christensen trovò numerosi scheletri nel cimitero di un antico lebbrosario medievale della Danimarca che presentavano le tipiche alterazioni ossee della lebbra in stadio avanzato (facies leprosa): la distruzione del processo alveolare anteriore del mascellare e delle ossa nasali. L’endemia di lebbra in Europa si ridusse dal XV secolo
  • Nel XVI secolo, venne esportata nell’America Latina, prima dai conquistatori spagnoli e portoghesi, poi dagli schiavi africani.
  • Fino al XIX secolo si è creduto che la lebbra fosse una malattia ereditaria e dai più era considerata una punizione divina.
  • Nel 1847 i dermatologi norvegesi Danielsen e Boeck offrirono la prima descrizione clinica di lebbra tubercoloide.
  • Nel 1852, in Messico, Rafael Lucio e Ignacio Alvarado descrissero clinicamente la lebbra lepromatosa diffusa, poi riconosciuta come forma lebbrosa da Fernando Latapì nel 1936.
  • Nel 1863 Rudolph Virchow descrisse per primo il reperto istopatologico della lebbra lepromatosa.
  • Nel 1868 il medico norvegese Gerhard Hansen ne dimostrò l’eziologia batterica, evidenziando la presenza di bacilli in un nodulo cutaneo di un lebbroso. Il Mycobacterium leprae o bacillo di Hansen (BH) fu il primo batterio descritto come patogeno per l’uomo, una decina d’anni prima delle scoperte di Robert Koch.
  • Nel 1919 il medico giapponese Mitsuda descrisse l'intradermoreazione alla lepromina.
  • Nel 1959 Piero Sensi, ricercatore della Lepetit, scoprì le rifamicine e da queste nel 1969 sviluppò la rifampicina, antibiotico attivo contro le micobatteriosi.

[modifica] Eziologia

L'agente eziologico è Mycobacterium leprae o bacillo di Hansen (BH), bacillo alcol-acido resistente (si colora col metodo di Ziehl-Neelsen), molto simile al Mycobacterium tuberculosis o bacillo di Koch (BK), intracellulare obbligato, poco patogeno ma molto immunogeno. È difficile stabilirne la contagiosità perché è difficile diagnosticare i quadri asintomatici. Il BH si moltiplica molto lentamente e raddoppia in 18-42 giorni, molto meglio nelle parti più fredde del corpo (la pelle, le orecchie, le vie respiratorie superiori, la camera anteriore dell'occhio, i nervi periferici, i testicoli). Il BH non è in grado di crescere in terreni di coltura artificiali.

[modifica] Epidemiologia

Diffusione della Lebbra nel mondo alla data del 2003

La stima del numero dei casi di lebbra attualmente nel mondo è difficile. Secondo l'OMS-WHO negli anni 1980 erano circa 12 milioni e negli anni 1990 sarebbero scesi drasticamente a 2,5 milioni circa. Nel 2000, l'OMS-WHO ha definito come aree di endemia per la lebbra 91 nazioni. Le maggiori prevalenze si hanno in India, Africa sub-Sahariana e Sud America. La lebbra è ancora presente nel Sud Est Asiatico, nelle Filippine, in Malaysia, nel Sud della Cina e nelle Isole del Pacifico. I pochissimi casi italiani sono quasi tutti di importazione. Circa 1/3 dei pazienti lebbrosi è inabile a causa degli esiti invalidanti della malattia. Sembra che gli individui più suscettibili alla lebbra siano i caucasici, seguiti da asiatici, indiani e africani. Nelle aree endemiche il 20%-30% dei casi di malattia sono pediatrici, ma anche se non trattati, non tutti cronicizzano. In Asia le forme lepromatose sommano il 50% dei casi e solo il 10% in Africa.

[modifica] Modalità di trasmissione

L'esatto meccanismo di trasmissione del BH non è ancora del tutto chiaro. Il bacillo è stato trovato in molte varietà di insetti ma non è mai stata dimostrata la trasmissione vettoriale. Si è ipotizzata una trasmissione per contatto cutaneo e per iniezione con aghi contaminati. Il bacillo viene certamente trasmesso attraverso un contatto stretto e prolungato con pazienti bacilliferi non trattati, che eliminano bacilli dalle mucose delle vie respiratorie superiori. Già dopo la prima dose di rifampicina la carica infettante viene ridotta del 99,99%, sicché i pazienti trattati non sono contagiosi. Benché si possano trovare BH nel latte materno e nella placenta, la lebbra colpisce raramente i bimbi piccoli. La specie di armadillo Dasypus novemcinctus può essere infettata dal BH ed è stato ipotizzato che ne possa rappresentare un serbatoio naturale. In laboratorio si è ottenuta l'infezione con BH di criceti, topi e anche scimmie, con manifestazioni cliniche molto simili a quelle umane.

[modifica] Patogenesi

Dopo essere penetrati nel derma, i BH si moltiplicano all'interno delle cellule del sistema monocito-macrofagico: se i macrofagi riescono a distruggere i BH, l'infezione abortisce; se non riescono a contenere l'infezione, la malattia evolve. I BH attaccano gli istiociti del derma e le cellule di Schwann dei nervi periferici. L'intensità della reazione cellulo-mediata dell'organismo determina la forma in cui la malattia si manifesta. Se essa è sufficiente ad arginare l'infezione, la malattia viene delimitata in una o poche lesioni nelle quali i BH sono rarissimi (forma tubercoloide); all'estremo opposto, se non c'è nessuna risposta immunitaria cellulo-mediata, i BH si disseminano a tutto l'organismo (forma lepromatosa).

[modifica] Clinica

[modifica] Incubazione

Il periodo di incubazione dura in media 5 anni, ma varia da pochi mesi fino a 10 anni.

La lebbra presenta un ventaglio molto ampio di manifestazioni cliniche, spesso dai confini sfumati, comprese tra due poli estremi: la forma tubercoloide e la forma lepromatosa. La forma di lebbra che si sviluppa è condizionata dal tipo di risposta immunitaria cellulo-mediata montata dall'ospite. Da un punto di vista pratico terapeutico le forme sono distinte in

  • paucibacillari
  • multibacillari

[modifica] Forma indeterminata

È la forma più benigna: può evolvere verso uno dei due poli o restare stabile o guarire completamente. Si manifesta con la comparsa di una lesione cutanea maculare, non rilevata, a margini netti, ipocromica e/o eritematosa (rossa su pelle chiara, color del rame su pelle nera) e/o disestesica (comunque la sensibilità è ancora presente) e/o alopecica. La lesione potrebbe rappresentare il sito di entrata del BH. Di solito non si trovano bacilli alcol-acido resistenti (BAAR) in queste lesioni, pertanto è molto difficile da diagnosticare. La lesione cutanea è stabile e non risponde alla terapia locale. Il sospetto clinico viene confermato dal reperto istologico di un infiltrato infiammatorio focale nel derma e nel nervo periferico vicino.

[modifica] Forme paucibacillari

Presentano un massimo di 5 lesioni cutanee e/o un nervo periferico coinvolto.

[modifica] Forma tubercoloide

Secondo Ridley viene ulteriormente distinta in tubercoloide polare (TT), tubercoloide secondaria (TTs) e tubercoloide dimorfa (DT), spostandosi verso il polo lepromatoso.

Si manifesta con poche macule o placche (spesso una lesione unica) eritematose, a volte come lesioni papulose raggruppate; le lesioni sono infiltrate, sempre ben delimitate, a distribuzione asimmetrica monolaterale, con superficie anidrosica (secca e ruvida al tatto), alopecica, ipo-anestesica. I follicoli sebacei e le ghiandole sudoripare della porzione di cute colpita vengono distrutti. L'infiltrato cellulare si estende fino all'epidermide coinvolgendo lo strato basale. La reazione cellulare, insorta per contrastare l'infezione e la diffusione dei BH, porta alla formazione dei granulomi lepromatosi, composti dalle cellule giganti tipo Langhans e da cellule epiteliodi, circondate da piccoli linfociti. L'interessamento nervoso nelle forme tubercoloidi è "neuroclastico": il grande nervo periferico colpito appare edematoso e ispessito, con possibile danno da incarceramento nel perinervio; il danno neurologico è rapido con comparsa di anestesia (nervi sensitivi), amiotrofia e ipostenia (nervi motori), ulcere trofiche del territorio da essi innervato. Le prime strutture nervose coinvolte sono le piccole terminazioni distali cutanee. I grandi nervi periferici sensitivo-motori, vicini alla lesione cutanea, vengono coinvolti e danneggiati dalla reazione granulomatosa. I nervi più spesso colpiti sono, nell'arto superiore, l'ulnare, il mediano e il radiale, nell'arto inferiore, il fibulare e il tibiale. Dei nervi cranici sono colpiti il trigemino e il faciale. Nonostante tutto ciò, la bacilloscopia è negativa, o, comunque i bacilli riscontrabili sono rari. L'intradermoreazione di Mitsuda è debolmente positiva, segno della presenza, comunque, di una risposta immunitaria cellulo-mediata, responsabile della formazione del granuloma.

[modifica] Forme multibacillari

Presentano più di 5 lesioni cutanee e/o più di un nervo periferico coinvolto.

[modifica] Forma dimorfa (di confine)

Placche cutanee eritematose (forma dimorfa)

Secondo Ridley viene ulteriormente distinta in tubercoloide dimorfa (DT), dimorfa (DD) e lepromatosa (virchowiana) dimorfa (DV), spostandosi verso il polo lepromatoso. Si manifesta con macule, papule o placche eritematose roseo-violacee, polimorfe, di grandi dimensioni, uniformemente infiltrate con guarigione centrale, con bordi interni netti ed esterni sfumati (possono essere rilevati, per la presenza delle papule); le lesioni sono poche bilaterali asimmetriche in DT o molte e simmetriche in DV. La compromissione nervosa è meno grave di TT ma più estesa e simmetrica. La bacilloscopia è negativa o positiva con rari BH. Sono forme a rischio per i cosiddetti "stati reattivi lebbrosi".

[modifica] Forma lepromatosa (virchowiana)

Secondo Ridley viene ulteriormente distinta in lepromatosa dimorfa (DV), lepromatosa subpolare (VVs), lepromatosa polare (VV).

La forma si sviluppa quando la reazione cellulo-mediata è scarsa o nulla, infatti spesso l'intradermoreazione di Mitsuda è negativa. La lebbra lepromatosa è una malattia sistemica, con coinvolgimento di molti organi. La lesione istologica è il "leproma", formato da numerosi istiociti impacchettati contenenti una grande quantità di BH. Non c'è l'infiltrato linfocitario tipico del granuloma lepromatoso, che, in questi casi, non si forma. I BH sono presenti in grandi quantità nelle cellule di Schwann e c'è edema del perinervio senza infiltrato cellulare. La malattia non viene contenuta dal granuloma lepromatoso e si dissemina rapidamente, sia per contiguità sia per via ematica, ad altre zone cutanee, nervi, alle mucose e a tutti gli organi: i BH prediligono localizzarsi agli occhi, ai testicoli, al midollo osseo, e in misura minore ai muscoli scheletrici, al fegato, ai linfonodi, alla milza. All’inizio compaiono macule ipocromiche a margini sfumati, spesso visualizzabili con luce con incidente diversa da quella dell'ispezione, poi le lesioni diventano infiltrate e possono comparire anche lesioni solide che si estendono a cute e mucose: papule, noduli, placche isolate o confluenti a distribuzione bilaterale simmetrica. I BH sono abbondanti nelle lesioni cutanee e vengono eliminati in grandi quantità dalle mucose nasali. Le lesioni al volto conferiscono la tipica "facies leonina", con madarosi (alopecia di ciglia e sopracciglia), ispessimento dei padiglioni auricolari: la cartilagine nasale è invasa e distrutta, il setto nasale si ulcera e lo scheletro nasale può collassare e si schiaccia. Lo scheletro viene attaccato direttamente e vengono interessati in modo particolare oltre alle ossa nasali, le dita di mani e piedi e il processo alveolare dell'osso mascellare. L'occhio viene colpito per via ematica: le lesioni lepromatose colpiscono la congiuntiva. Si hanno cheratiti e irido-cicliti. Il danno ai tubuli seminiferi dei testicoli può causare sterilità. Il danno alle cellule di Leydig del testicolo contribuisce alla frequente comparsa della ginecomastia. Il danno epatico e renale può essere importante. Il danno neurologico colpisce precocemente le terminazioni nervose più distali: all'inizio non c'è anestesia perché l'interessamento dei grandi tronchi nervosi è più lento e tardivo, ma è peggiore che nelle forme tubercoloidi perché molto esteso e simmetrico. La compromissione sensitiva trofica provoca la comparsa di ulcerazioni che si complicano con infezioni, necrosi, deformazioni e amputazioni delle estremità.

  • Lebbra diffusa primitiva

Una forma diffusa pura della lebbra lepromatosa, detta di Lucio-Alvarado, è caratterizzata dalla completa assenza di risposta cellulo-mediata, ed è molto comune in America Latina, soprattutto in Messico. Si ha una infiltrazione eritematosa diffusa uniforme generalizzata della cute (eritrodermia), senza lesioni solide o distinguibili, con madarosi e alopecia generale precoce e rapida. Viene detta "lepra bonita" di Latapì, perché il viso di chi ne è colpito appare d'aspetto "bello" rubicondo, a causa dell'eritrodermia uniforme.

[modifica] Stati reattivi lebbrosi

La lebbra è una malattia con manifestazioni flogistiche molto attenuate o pressoché inapparenti. I quadri flogistici eclatanti sono un segnale d'allarme, di una reazione immunologica dell'ospite, che può avere conseguenze gravi se non riconosciuta e trattata prontamente: le reazioni sono di due tipi.

[modifica] tipo I

Complicano le forme interpolari da TTs a VVs e sono clinicamente simili tra loro e, quando guariscono, desquamano.

  • RR (reversal-"up grading"-reaction, reacção reversa)

È un segno di miglioramento dopo terapia conseguente al risveglio di una risposta immunitaria cellulomediata efficace che sposta la forma clinica della malattia verso il polo tubercoloide. Tutte o alcune lesioni pre-esistenti diventano eritematose ed edematose (tipo erisipela) e possono comparire nuove lesioni. Si hanno nevriti dolorosissime, con gravi sequele in assenza di trattamento antiinfiammatorio, tanto peggiori quanto più grave è la reazione. La nevrite può manifestarsi in modo insidioso, anche senza dolore.

  • RD (down grading, degradação)

È un peggioramento, con spostamento del quadro clinico verso il polo lepromatoso. Si verifica nei casi non trattati, resistenti alla terapia o che interrompono troppo presto il trattamento. Le lesioni cutanee peggiorano, aumentano di numero e di simmetria e i bordi diventano più sfumati. Le nevriti sono meno intense ma più diffuse.

[modifica] tipo II

Interessano le forme multibacillari (DV, VVs, VV).

  • Eritema nodoso lebbroso

Si manifesta durante la terapia, soprattutto mono-terapia (ormai inammissibile), ed è provocata da deposizione di immunocomplessi circolanti (IC) nei tessuti colpiti. In tutto il corpo compaiono noduli eritematosi dolenti, isolati o confluenti, associati a febbre, malessere, mialgia: quando il quadro clinico migliora compaiono nuove lesioni cutanee. Possono aversi molti attacchi successivi: in tal caso si parla di stato di “male reattivo” (mal de reacção). Si possono avere anche altre manifestazioni di malattia da IC: artralgie, iridocicliti, epididimiti.

  • Fenomeno di Lucio

Nelle forme diffuse di Lucio-Alvarado, dopo 2-4 anni, può comparire il cosiddetto "fenomeno di Lucio", che è un eritema necrosante di tipo vasculitico, per interessamento dei piccoli vasi cutanei. All'inizio compaiono macule rosso-violacee indolori o che danno una sensazione di cociore. Le lesioni evolvono in vescicole o bolle di piccole dimensioni, che poi diventano crostose e si ulcerano e lasciano una cicatrice atrofica. Spesso la malattia è complicata da episodi settici anche fatali. In questi casi l'intradermoreazione di Mitsuda è positiva.

[modifica] Diagnosi

La diagnosi della lebbra è clinica e istologica. L'OMS-WHO definisce un caso di lebbra come quello di un individuo che mostri almeno uno dei seguenti criteri diagnostici:

  • Presenza di una o più lesioni cutanee con alterazioni della sensibilità
  • L'ispessimento di uno o più nervi periferici con alterazioni della sensibilità
  • Il reperto di bacilloscopia positiva per bacillo di Hansen

Non è ancora disponibile un sistema accettabile di diagnosi delle forme di lebbra subcliniche

[modifica] Esami bioumorali

Generalmente non sono utili alla diagnosi eziologica.

[modifica] Esami microbiologici

Il BH non cresce sui terreni di coltura degli altri micobatteri. Cresce se inoculato nei polpastrelli di topi o, meglio ancora, dell'armadillo.

[modifica] Indice batteriologico

È un sistema di determinazione della carica batterica delle lesioni cutanee. Si esamina con microscopio a immersione in olio di cedro a 100x un campione di scarificato cutaneo dopo colorazione di Ziehl-Neelsen e si contano i BH presenti. Il risultato viene espresso su una scala logaritmica:

  • 1+ almeno 1 bacillo per 100 campi (paucibacillare)
  • 2+ almeno 1 bacillo per 10 campi (multibacillare)
  • 3+ almeno 1 bacillo per campo
  • 4+ almeno 10 bacilli per campo
  • 5+ almeno 100 bacilli per campo
  • 6+ almeno 1000 bacilli per campo

[modifica] Test dell'istamina

Le forme tuberculoidi provocano la comparsa di macule ipopigmentate. In un individuo sano l'istamina provoca normalmente una reazione eritematosa: nella lebbra tubercoloide la risposta della pelle all'istamina è ritardata, diminuita o assente. Il test è difficile da valutare nei pazienti di pelle nera.

[modifica] Test della pilocarpina

La sudorazione dipende dall'integrità delle terminazioni nervose del sistema parasimpatico. Se una lesione ipopigmentata è lebbrosa la pilocarpina provoca una sudorazione minore del normale.

[modifica] Intradermoreazione di Mitsuda-Hayashi

È analoga all'intradermoreazione di Mantoux per la tubercolosi. La reazione indica la presenza di un'immunità di tipo cellulo-mediato nei confronti del BH. È un esame poco affidabile perché ha troppi falsi positivi: si possono avere reazioni positivi in casi di tubercolosi, vaccinazione con bacillo di Calmétte e Guerin (BCG) o per precedenti intardermoreazioni di Mitsuda. Impiega la lepromina, formata da una sospensione di BH morti, provenienti da un nodulo lepromatoso di armadillo. Se ne iniettano sotto il derma 0.1 ml.

  • Una lettura precoce (di Fernandez) della reazione cutanea, si esegue dopo 48-72 ore.
  • Una lettura tardiva (di Mitsuda) si esegue dopo 21-28 giorni.
  • La reazione è positiva se si forma una lesione papulare o nodulare eritematosa, del diametro di 5mm.
  • La reazione è debolmente positiva nelle forme di lebbra tubercoloide (TT e DT) e può essere utile per la formulazione di una prognosi.
  • La reazione è negativa nelle forme dimorfe e lepromatose della lebbra.

Nelle forme indeterminate la reazione rispecchia la futura evoluzione della lebbra: se è negativa esclude la diagnosi di lebbra o indica che sta evolvendo verso le forme multibacillari, ipoergiche. Una Mitsuda che, da negativa, diventa positiva, indica un miglioramento della risposta immunitaria all'infezione e un'evoluzione verso il polo tubercoloide, con prognosi migliore.

[modifica] Terapia

Non è più eticamente accettabile la mono-terapia, ma va sempre impiegata un'associazione di almeno due farmaci. I pazienti sono seguiti in regime ambulatoriale, tranne che negli stati reattivi che vanno seguiti in regime di ricovero.

[modifica] forme paucibacillari

  • Dapsone 100mg/die
  • Rifampicina 600mg 1 volta/mese

per un periodo di 6 mesi

[modifica] forme multibacillari

per un periodo di almeno 2 anni, a volte per tutta la vita

[modifica] stati reattivi

  • Prednisone 40-60mg/die
  • Talidomide 100-300mg/die (l'uso nelle donne è proibito per i suoi effetti collaterali teratogeni)

[modifica] Prognosi

Le forme tubercoloidi possono guarire, ma i danni neurologici (anestesia e paralisi delle strutture innervate dai rami danneggiati) possono essere permanenti. Le forme dimorfe possono guarire ma con esiti neurologici molto più invalidanti (deformità estese). Le forme lepromatose guariscono più raramente e di solito peggiorano progressivamente con cecità, scadimento delle condizioni generali fino all'insufficienza renale cronica. La terapia ha migliorato di molto la prognosi di tutte le forme e, se è abbastanza precoce, previene la comparsa delle deformità.

[modifica] Profilassi

[modifica] Vaccini

Il bacillo di Calmette e Guerin (BCG), impiegato per la vaccinazione anti-tubercolare, si è dimostrato ancora più efficace per la prevenzione della lebbra, soprattutto delle forme multibacillari.

[modifica] Bibliografia

  • E.Nunzi, D.L.Leiker, Manuale di Leprologia. OCSI, Bologna, 1990.
  • R.Veronesi, R.Focaccia, ed. Tratado de Infectologia. São Paulo ed. Atheneu, 1996.
  • G.Cook, Manson's P. Tropical Diseases. 12th ed. Saunders, 1998.
  • D.M. Scollard, L.B. Adams, T.P.Gillis, et al. The continuing challenges of leprosy. Clin Microbiol Rev. 2006; 19:338-81.
  • F.Latapì, A.Chevez-Zamora. The spotted leprosy of Lucio (la lepra manchada de Lucio). An introduction to its clinical and histological study. Int J Lepr 194816:421–429

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