Mieloma multiplo

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Mieloma multiplo
Plasmacytoma ultramini1.jpg
Immagine istologica di plasmocitoma, neoplasia correlata al mieloma multiplo.
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 203.0
ICD-10 (EN) C90.0
Sinonimi
Mieloma
Plasmocitoma maligno
Mielomatosi
Mieloma plasmacellulare
Malattia di Kahler-Bozzolo

Il mieloma multiplo (MM), noto anche come malattia di Kahler-Bozzolo è una neoplasia sostenuta dalla proliferazione di un clone neoplastico di natura plasmacellulare, cellule appartenenti al sistema immunitario presenti soprattutto nel midollo osseo che hanno la funzione di produrre anticorpi. Si tratta per lo più di una patologia dell'anziano, dato che solo il 18% dei pazienti in media è più giovane di 50 anni alla diagnosi.

Eziologia[modifica | modifica sorgente]

Il MM ha base oncogenica ma la sua reale causa non è ancora nota. Di sicuro le radiazioni ionizzanti hanno un ruolo causale, data la sua alta incidenza tra i sopravvissuti delle esplosioni atomiche e tra i radiologi esposti per lungo tempo per ragioni professionali. Una incidenza più alta della media è stata riportata anche tra i contadini che hanno maneggiato certe classi di pesticidi o insetticidi, e nei lavoratori dell'industria che hanno maneggiato solventi a base di benzene.

Patogenesi molecolare[modifica | modifica sorgente]

Dalle analisi citogenetiche convenzionali è emerso che nel 30-59% dei pazienti mielomatosi è possibile rilevare anomalie cariotipiche. L'estensione e la frequenza di queste è correlabile con lo stadio della malattia, con la prognosi e la risposta primaria alla terapia. Per esempio, rientra nella media trovare circa il 20% di anomalie al I stadio della malattia, che diventano il 60% allo stadio III e più dell'80% quando esistono metastasi extra-midollari disseminate.

Caratteristiche anomalie numeriche sono la monosomia 13 e le trisomie dei cromosomi 3, 5, 7, 9, 11, 15 e 19. Anomalie strutturali non casuali più frequentemente coinvolgono il cromosoma 1, con nessuna apparente specificità di locus: il 14q32 (IgH) nel 20-40%; il locus 11q13 (bcl-1) in circa il 20% dei casi ma per lo più è traslocato su 14q32; si registra la delezione interstiziale 13q14 nel 15% dei casi ed il coinvolgimento del locus 8q24 in circa il 10%.

La lesione genetica principale in molti tumori dei linfociti B coinvolge l'attivazione di un oncogene, come conseguenza di una traslocazione a carico del locus IgH (14q32.2), o meno frequentemente traslocazioni variabili su uno dei loci IgL variabili (2p12, kappa o 22q11, lambda). Dalle analisi citogenetiche si rileva molto spesso (circa il 40%) la traslocazione per 14q32; e ben nel 30% di queste il locus cromosomiale partner e 11q13 (geni per ciclina D1 e Bcl-1), mentre un 5% spetta al locus per l'oncogene cMyc (8q24).

Analisi più sofisticate hanno permesso di scoprire che l'oncogene disregolato dalla traslocazione 4;14 è quello per il recettore tipo III del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3).

Mutazioni del gene di Ras avvengono in circa il 39% dei pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato e la loro frequenza aumenta con la progressione della malattia. N-Ras e K-Ras raramente sono mutati in plasmocitomi solitari, ma la loro frequenza può raggiungere il 30% nella forma multipla e circa il 70% nella forma disseminata. Mutazioni attivanti di Ras possono portare all'indipendenza cellulare dai fattori di crescita e alla soppressione della morte cellulare programmata o apoptosi dei linfociti B mielomatosi.

La traslocazione 14q18 coinvolge la proteina anti-apoptotica Bcl-2, la quale conferisce protezione e resistenza all'apoptosi dagli effetti del desametasone, deprivazione di citochine trofiche (IL-6) e farmaci citotossici. Le mutazioni a carico dell'oncogene retinoblastoma (Rb) sono molto frequenti nel MM (fino al 70% dei pazienti) e le cellule tumorali esprimono una proteina Rb iperattiva (a causa di una iper-fosforilazione), che controlla l'entrata della cellula nel ciclo cellulare. All'opposto di quanto avviene nei linfociti B normali, il fattore di crescita trasformante β (TGF-β) non sopprime la fosforilazione di Rb, ma anzi stimola la crescita delle cellule mielomatose nonostante vi sia una elevata presenza di p16INK4, un inibitore di alcune chinasi ciclina-dipendenti.

Infine, la mutazione dell'oncosoppressore p53 è un evento raro nel MM (nel 5% dei mielomi inattivi) e se avviene, si presenta solo nello stadio molto avanzato della malattia.

Sintomatologia[modifica | modifica sorgente]

Poiché diversi organi possono essere affetti da questa patologia i suoi sintomi variano notevolmente da paziente a paziente e spesso vengono confusi con sintomi di altre patologie. Normalmente i sintomi sono:

  • Dolore osseo, normalmente localizzato lungo la colonna vertebrale, ma può tuttavia presentarsi in qualsiasi altra zona dello scheletro. Non è inusuale che il dolore scaturisca poi in una vera e propria frattura a causa del progressivo indebolimento dell'osso colpito. Il dolore osseo e le possibili fratture sono causate dalla proliferazione delle cellule tumorali nel midollo e dal rilascio di Interleuchina 6 (IL-6), una proteina prodotta dalle cellule del sistema immunitario che induce alla produzione di osteoclasti, cellule che hanno la funzione di riparare i traumi ossei ma che se in sovrapproduzione ne induce invece la frattura. La rottura ossea, se è di una certa estensione, provoca una maggior concentrazione di calcio nel sangue con la conseguente fase di ipercalcemia (eccessiva presenza di calcio nel sangue).
  • Insufficienza renale: è una condizione che molto frequentemente si associa questa patologia ed è spesso asintomatica, ovvero viene scoperto casualmente con le dovute analisi. Essa è spesso frutto dell'ipercalcemia e dell'iperuricemia, ma può essere anche causa del rilascio eccessivo di proteine di Bence Jones nel tubulo renale, che può indurre alla patologia nota come sindrome di Fanconi dell'adulto
  • Astenia e debolezza generale, anche in questo caso prodotte dall'ipercalcemia. Questo stato può portarsi fino alla cefalea, a diverse forme di retinopatia, tutte frutto dell'eccessiva viscosità del sangue causata dalla produzione eccessiva di proteine di Bence Jones.
  • Anemia, causata dalla mancata produzione di cellule ematiche a favore delle cellule tumorali che si infiltrano nel midollo.

L'esame diagnostico che può far sospettare il mieloma multiplo è l'elettroforesi delle sieroproteine nel quale compare un picco monoclonale delle Gamma-globuline dovuto alla produzione di anticorpi monospecifici che derivano dai cloni della plasmacellula che ha subito la mutazione.

Terapia[modifica | modifica sorgente]

Prima della comparsa dei moderni farmaci antineoplastici, vi erano pochissime soluzioni per fronteggiare la malattia:

  1. la radioterapia totale (total body),
  2. cortisonici come il desametasone col doppio scopo di frenare sia la proliferazione cellulare che gli eventi febbrili
  3. e l'uretano etilico, un anestetico generale dotato però di proprietà alchilanti.

Il MM è attualmente ancora una malattia incurabile, ma si può fronteggiare con diversi mezzi. La chemioterapia associata alla radioterapia palliativa può tamponare molta della fenomenologia decalcificante e dolorosa del paziente. I farmaci classici sono:

La loro combinazione può portare il 40% dei pazienti alla risposta completa. Nei casi di refrattarietà al melphalan, la ciclofosfamide si è dimostrata attiva combinata con un altro steroide, il metil-prednisolone. L'uso aggiuntivo di fosfonati come l'alendronato ed il clodronato, rallentano di molto la sintomatologia osteoporotica e dolorosa.

Nuove terapie comprendono:

  • l'uso della talidomide e dei suoi derivati (lenalidomide e pomalidomide). Questi composti bloccano la produzione del tumor necrosis factor α (TNF-α) da parte delle plasmacellule tumorali, che lo usano come fattore di crescita e mediatore di molta della sintomatologia (febbre, osteopenia, ecc.). Gli studi preliminari sono stati molto incoraggianti, anche perché questi farmaci sono relativamente poco tossici e la grande maggioranza dei pazienti trattati sembra rispondere bene. Negli Stati Uniti, la lenalinomide è già approvata per sottogruppi di pazienti che sviluppano mieloma multiplo come risultato di una previa mielodisplasia;
  • l'inibitore del proteasoma bortezomib, approvato e dato in combinazione col melphalan;
  • l'ABT-737, un antagonista della proteina Bcl-2.

Tuttavia la ricerca farmacologica per questa malattia continua: nel giugno 2008 è stato pubblicato, da parte di un gruppo giapponese dell'Università di Kyoto, un articolo che ha riportato come l'alcaloide omo-harringtonina sia molto potente in vitro nell'uccidere le cellule mielomatose. Un altro gruppo del Dana Farber Cancer Institute di Boston, invece, ha scoperto che un composto organico isolato da un organismo marino, l'aplidina, è risultata molto potente nell'uccidere sia cellule mielomatose coltivate, che trapiantate in topi (xeno-graft). L'effetto per entrambi i composti è quello di stimolare l'apoptosi o morte cellulare programmata.

Infine, per tamponare gli effetti immunosoppressori della chemioterapia (rischio di infezioni), può essere d'aiuto la somministrazione di gamma-globuline e l'uso dei fattori di crescita G-CSF e GM-CSF per aiutare la "ripresa" della componente granulocitaria.

Alternative non farmacologiche comprendono il trapianto di midollo osseo allogenico ed il trapianto autologo.

Utilizzo dei bifosfonati

In circa l’80% dei pazienti affetti da mieloma multiplo ricorre la malattia ossea, con possibili fratture patologiche, compressioni midollari e radicolari con conseguente sintomatologia dolorosa. Tali eventi scheletrici peggiorano la qualità di vita e riducono complessivamente la sopravvivenza dei pazienti. La prevenzione di SRE è pertanto un importante obiettivo della terapia di supporto nel mieloma multiplo. I bifosfonati (zoledronato e pamidronato) si sono rilevati farmaci attivi ed efficaci nel ridurre tale rischio[1]. Sebbene esistano farmaci di nuova generazione, come il denosumab, al momento questi ultimi non hanno ancora l’indicazione d’utilizzo nel mieloma multiplo, sebbene possano essere assai promettenti[2].

Indicazioni di impiego

L’uso di bifosfonati è raccomandato solo nel mieloma sintomatico. In tutti i pazienti con funzionalità renale nella norma, l’inizio della terapia con bifosfonati solitamente coincide con l'avvio della terapia per il mieloma. Pamidronato e zoledronato hanno simile efficacia nella prevenzione delle fratture[3]. La terapia deve essere di durata massima di 2 anni (24 somministrazioni mensili); oltre i due anni la terapia è da riservare solo a casi selezionati.

Problematiche particolari

La terapia con bifosfonati può esporre a rischio di problematiche odontoiatriche come l’osteonecrosi mandibolare o mascellare, per cui un’eventuale bonifica dentaria deve possibilmente essere fatta prima dell’inizio dei bifosfonati. Durante la terapia, è utile un monitoraggio di eventuali problemi odontoiatrici (dolore, disagio mandibolare o mascellare). Il paziente deve eseguire adeguata igiene orale; eventuali interventi odontoiatrici, di qualsiasi natura, sono da effettuare dopo valutazione ematoncologica e odontoiatrica, solo in caso di reale necessità e sotto profilassi antibiotica[4]. La valutazione della funzionalità renale deve essere costante con monitoraggio della creatininemia o, meglio, calcolo della creatinina clearance e, in caso di compromissione renale, il dosaggio del farmaco deve essere adeguato o la terapia sospesa[5].

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ American Society of Clinical Oncology 2007 Clinical Practice Guideline Update on the Role of Bisphosphonates in Multiple Myeloma. Robert A. Kyle. J Clin Oncol 25:2464-2472. © 2007 by American Society of Clinical Oncology
  2. ^ Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Lipton A et al Eur J Cancer. 2012 Nov;48(16):3082-92. doi: 10.1016/j.ejca.2012.08.002. Epub 2012 Sep 10
  3. ^ Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD003188. doi: 10.1002/14651858.CD003188.pub3. Bisphosphonates in multiple myeloma: a network meta-analysis. Mhaskar R. Source Center for Evidence Based Medicine and Health Outcomes Research, University of South Florida, Tampa, Florida, USA.
  4. ^ Management e protocollo terapeutico delle osteonecrosi dei mascellari da bifosfonati. Mortellaro et Al 2012, linee guida SIDCO
  5. ^ Linea guida AIOM mieloma multiplo 2012

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

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