Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

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Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (in lingua inglese Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)) è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, spesso derivate dal midollo osseo o dal cordone ombelicale o dalla placenta. È una procedura medica utilizzata in ematologia ed oncologia, quasi sempre per pazienti affetti da malattie del sangue o del midollo osseo quali mieloma multiplo e leucemia. In questi casi, il sistema immunitario del ricevente viene di solito distrutto per mezzo di radioterapia o chemioterapia prima del trapianto. Il Graft-versus-host disease è una complicazione importante di trapianto.

Il trapianto di cellule staminali rimane una procedura rischiosa con molte possibili complicazioni, ma è tradizionalmente riservata ai pazienti con malattie mortali. Occasionalmente è stata utilizzata sperimentalmente nelle malattie non maligne e non ematologiche, come gravi invalidanti malattie autoimmune e cardiovascolari. Il rischio di complicanze fatali sembra però troppo elevato per ottenere un più ampio utilizzo.[1][2]

Storia[modifica | modifica wikitesto]

Georges Mathé, un oncologo francese, eseguì il primo trapianto di midollo osseo nel 1959 su sei lavoratori jugoslavi dell'industria nucleare, le cui cellule del midollo osseo erano state danneggiate da un irraggiamento causato da un incidente critico nella centrale nucleare do Vinča, ma tutti questi trapianti portarono al rigetto.[3][4][5][6] Mathé successivamente sperimentò l'uso di trapianti di midollo osseo nel trattamento della leucemia.[6]

Il trapianto di cellule staminali è stato sperimentato con cellule staminali del midollo osseo da un team del Centro Fred Hutchinson Cancer Research dal 1950 al 1970 sotto la guida di Edward Donnall Thomas, il cui lavoro è stato poi riconosciuto con il Premio Nobel per la Fisiologia e Medicina. Gli studi di Thomas dimostrarono che le cellule del midollo osseo infuse per via endovenosa possono ripopolare il midollo osseo e produrre nuove cellule del sangue. Il suo lavoro ha anche ridotto la probabilità di sviluppare una complicanza minacciosa per la vita complicazione chiamata graft-versus-host disease.[7]

Indicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Molti destinatari del trapianto sono pazienti affetti da mieloma multiplo[8] o da leucemia[9], che non trarrebbero beneficio da un trattamento prolungato con la chemioterapia o sono già risultati resistenti. I candidati pediatrici sono i bambini con un difetto congenito come l'immunodeficienza combinata grave, la neutropenia o l'anemia aplastica.[10] Altre condizioni[11] trattate con il trapianto di cellule staminali includono: l'anemia falciforme, la sindrome mielodisplastica, il neuroblastoma, linfomi, sarcoma di Ewing, la malattia granulomatosa cronica e la malattia di Hodgkin. Più di recente sono state introdotte delle procedure non-mieloablative o il cosiddetto "mini trapianto", che richiedono piccole dosi di chemioterapia e radioterapia preparativa. Questo ha permesso di intraprendere trapianti nei pazienti anziani e in altri che sono considerati troppo debole per sopportare un regime di trattamento convenzionale.

Numero di procedure[modifica | modifica wikitesto]

Nel 2006 sono stati riportati un totale di 50.417 trapianti di cellule staminali ematopoietiche a livello mondiale, secondo un'indagine globale di 1327 centri in 71 paesi. Di questi 28.901 (57%) erano autologhi e 21.516 (43%) erano allogenici (11.928 da donatori familiari e 9.588 da non correlati). Le principali indicazioni per il trapianto sono stati i disordini linfoproliferativi (54,5%) e le leucemie (33,8%). La maggioranza dei trapianti è avvenuta in Europa (48%) o nelle Americhe (36%).[12]

Tipologie di trapianto[modifica | modifica wikitesto]

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Il trapianto autologo richiede l'estrazione (aferesi) di cellule staminali ematopoietiche (HSC) dal paziente e la conservazione delle stesse in un freezer. Il paziente viene quindi trattato con chemioterapia ad alta dose, con o senza radioterapia, con lo scopo di eliminare la popolazione di cellule maligne del paziente, al costo della distruzione parziale o completa del midollo (distruzione della funzione del midollo osseo del paziente di produrre nuove cellule del sangue). Le cellule staminali proprie del paziente tornano poi nel suo corpo (per infusione) e sostituiscono i tessuti distrutti facendo riprendere la normale produzione di globuli rossi. Possono comunque essere necessarie alcune decine di trasfusioni di sangue.

I trapianti autologhi hanno il vantaggio di avere un minor rischio di infezione durante la fase di immuno-compromessione del trattamento in quanto il recupero della funzione immunitaria è rapida. Inoltre, l'incidenza di pazienti che hanno un rigetto (graft-versus-host disease) è molto rara, poiché il donatore e il ricevente sono la stessa persona. Questi vantaggi hanno portato il trapianto autologo come uno dei normali trattamenti di seconda linea per le malattie come il linfoma.[13] Tuttavia, per altre patologie, come la leucemia mieloide acuta, la mortalità ridotta dal trapianto autogeno allogenico è compensata da un aumento di probabilità di recidiva del cancro e della mortalità correlata. Quindi il trattamento allogenico viene preferito per tali condizioni.[14]

Allogenico[modifica | modifica wikitesto]

Il trapianto HSCT allogenico coinvolge due persone: il donatore (sano) e il ricevente (paziente), e, indirettamente, un numero elevato di donatori di sangue, dato che sono necessarie fino a 300 trasfusioni per un singolo trapianto di midollo osseo. I donatori devono possedere un tipo di tessuto compatibile con il ricevente. L'accertamento della compatibilità viene eseguito sulla base della variabilità a tre o più loci del gene del complesso maggiore di istocompatibilità (gene HLA). Anche se c'è una buona compatibilità di questi alleli critici, il destinatario richiederà farmaci immunosoppressivi per ridurre le possibilità di graft-versus-host disease.

I donatori possono essere correlati (di solito un fratello possedente un gene HLA strettamente abbinato), singenici (un gemello monozigote o "identico" del paziente, condizione estremamente rara ma che permette di avere una fonte di cellule staminali emotopoietiche perfettamente compatibili) o non correlati (donatore non consanguineo con una alta corrispondenza del gene HLA). Il donatore non consanguineo può essere trovato attraverso un registro di donatori di midollo osseo, come ad esempio il registro italiano donatori midollo osseo. Le persone che vogliono essere testate per un familiare o un amico specifico senza entrare in nessuna delle banche dati di midollo osseo, può rivolgersi a un laboratorio di analisi privato ed essere testato grazie ad un tampone orale per vedere se vi è una pontenziale compatibilità.[15]

I trapianti allogenici possono essere inoltre eseguiti utilizzando il sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali. In generale, il trapianto di cellule staminali sane nel sistema immunitario del ricevente, sembra migliorare le possibilità di guarigione o remissione a lungo termine, una volta che le complicanze immediate del trapianto vengono risolte.[16][17][18]

Razza ed etnia sono noti per svolgere un ruolo importante nel reclutamento dei donatori, membri dello stesso gruppo etnico hanno più probabilità di avere i geni corrispondenti, tra cui i geni di HLA.

Fonti e conservazione delle cellule[modifica | modifica wikitesto]

Per limitare i rischi di rigetto dal trapiantato cellule staminali o di grave graft-versus-host disease, nel trapianto allogenico il donatore deve preferibilmente possedere gli stessi antigeni leucocitari umani (HLA) del ricevente. Anche le compatibilità considerate ottime possono avere delle differenze in alleli minori che comportano rischio di rigetto.

Midollo osseo[modifica | modifica wikitesto]

Prelievo di midollo osseo.

Nel caso di un trapianto di midollo osseo, le cellule ematopoietiche vengono prelevate da un grande osso del donatore, tipicamente il bacino, attraverso un grande ago che raggiunge il centro dell'osso. La tecnica viene definita come "raccolta midollo osseo" e viene eseguito generalmente in anestesia generale.

Cellule staminali del sangue periferico[modifica | modifica wikitesto]

Le cellule staminali del sangue periferico[19] sono oggi la fonte più comune di cellule staminali per il trapianto allogenico. Esse vengono raccolte dal sangue attraverso un processo noto come aferesi. Il sangue del donatore viene estratto attraverso un ago sterile in un braccio e passato attraverso una macchina che elimina le cellule bianche del sangue. I globuli rossi vengono restituiti al donatore. La resa di cellule staminali periferiche è potenziata con quotidiane iniezioni sottocutanee di farmaci in grado di mobilitare le cellule staminali dal midollo osseo del donatore nella circolazione periferica.

Liquido amniotico[modifica | modifica wikitesto]

È anche possibile estrarre, al momento del parto, cellule staminali emopoietiche dal liquido amniotico per uso sia autologo o eterologo.

Sangue del cordone ombelicale[modifica | modifica wikitesto]

Il sangue del cordone ombelicale si ottiene quando una madre dona il cordone ombelicale del suo bambino e la placenta dopo il parto. Il sangue del cordone ombelicale ha una maggiore concentrazione di cellule staminali ematopoietiche rispetto a quante se ne trovano nel sangue adulto. Tuttavia, la piccola quantità di sangue ottenuta da un cordone ombelicale (tipicamente circa 50 mL) rende ciò più adatto al trapianto in bambini piccoli che negli adulti. Le nuove tecniche che utilizzano l'espansione ex-vivo di unità di sangue cordonale o l'uso di unità di sangue da cordone di due diversi donatori consente trapianti di sangue del cordone ombelicale anche negli adulti.

Conservazione delle cellule[modifica | modifica wikitesto]

A differenza di altri organi, le cellule del midollo osseo possono essere congelate (crioconservate) per periodi prolungati, senza danneggiarle. Questa è una necessità con i prelievi autologhi, poiché le celle devono essere raccolte dal malato prima del trapianto. Nel caso di trapianto allogenico, cellule fresche sono preferite, per evitare la perdita di alcune di esse che può verificarsi durante il processo di congelamento e scongelamento.

Il sangue del cordone è congelato e conservato ad una banca del sangue del cordone, poiché è ottenibile solo al momento del parto. Per crioconservare le cellule, si aggiunge un conservante, il dimetilsolfossido, e le cellule vengono raffreddate molto lentamente in un congelatore a velocità controllata per evitare un danno cellulare osmotico e la formazione di cristalli di ghiaccio. Le cellule staminali ematopoietiche possono essere conservate per anni in un cryofreezer, che generalmente utilizza azoto liquido.

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

La prognosi dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche è molto variabile e dipende dal tipo di malattia, dallo stadio, dalla fonte di cellule staminali, dalla compatibilità HLA e dal regime di conservazione. Un trapianto offre una possibilità di guarigione o di remissione a lungo termine se le complicazioni inerenti al graft versus host disease, ai trattamenti immuno-soppressivi e le infezioni opportunistiche riescono ad essere superate.[16][17] Negli ultimi anni, i tassi di sopravvivenza sono gradualmente aumentati in quasi tutti i pazienti che ricevono un trapianto.[20]

I rischi per donatori[modifica | modifica wikitesto]

I rischi di una complicazione dipendono dalle caratteristiche dei donatori, dagli operatori sanitari, dalla procedura di aferesi e dal fattore stimolante utilizzato (G-CSF, GM-CSF). I farmaci utilizzati comprendono filgrastim (Granulokine, Neulasta) e lenograstim (Graslopin).

Rischi dei farmaci[modifica | modifica wikitesto]

Il filgrastim è in genere somministrato in 10 microgrammi/kg 10 per 4-5 giorni durante la raccolta delle cellule staminali. Gli effetti negativi documentati del filgrastim includono rottura della milza (rischio 1 in 40000), sindrome da distress respiratorio (ARDS), emorragia alveolare e reazioni allergiche (di solito espresse nei primi 30 minuti, rischio 1 su 300).[21][22][23] In aggiunta i livelli di piastrine ed emoglobina non tornano alla normalità fino a un mese.[23]

La questione se i pazienti sopra i 65 anni reagiscono allo stesso modo dei i pazienti al di sotto di quest'età non è stata sufficientemente esaminata. Problemi di coagulazione e infiammazione di placche aterosclerotiche si verificano come risultato dall'iniezione di G-CSF,[22] La somministrazione G-CSF è stata anche correlata all'induzione di cambiamenti genetici nelle cellule mononucleari dei donatori normali.[22] Vi è evidenza che mielodisplasia o la leucemia acuta (AML) può essere indotta da GCSF nei soggetti sensibili.[24]

I rischi del prelievo[modifica | modifica wikitesto]

Generalmente il sangue viene prelevato dalle vene periferiche, ma nel 16% delle donne e nel 4% degli uomini si preferisce una linea centrale sulle vene giugulari o sulla vena succlavia o sulla vena femorale comune. Le reazioni avverse in corso di aferesi sono state riscontrate nel 20% delle donne e nell'8% degli uomini. Questi eventi sono stati soprattutto episodi di intorpidimento, formicolio e nausea.[23]

Osservazioni cliniche[modifica | modifica wikitesto]

Uno studio condotto su 2408 donatori (tra i 18-60 anni) ha indicato che il dolore osseo (soprattutto sulla schiena e sui fianchi), si osserva nell'80% dei donatori, a seguito del trattamento con filgrastim a 4 giorni dopo la somministrazione.[23] Questo dolore ha risposto all'ibuprofene nel 65% dei donatori ed è stato stimato come da lieve a moderato nell'80% dei donatori e grave nel 10%.[23] Il dolore osseo cala nel post-donazione al 26% dei pazienti 2 giorni dopo la donazione, nel 6% dei pazienti dopo una settimana e nel meno del 2% rimaneva ad 1 anno dopo la donazione. La donazione non è raccomandata a soggetti che abbiano avuto problemi di dolore alla schiena.[22] Altri sintomi osservati in oltre il 40% dei donatori includono: mialgia, cefalea, affaticamento e insonnia.[23] Questi sintomi tornano ai livelli basali 1 mese dopo la donazione, ad eccezione di alcuni casi di stanchezza persistente nel 3% dei donatori.[23]

Gravi reazioni[modifica | modifica wikitesto]

Uno studio che ha esaminato 2408 donatori, ha scoperto che gli eventi avversi gravi (che richiedono una ospedalizzazione prolungata) si sono verificati in 15 donatori (ad un tasso del 0,6%) anche se nessuno di questi eventi è risultato fatale.[23] Nei donatori non si sono riscontrati tassi di cancro superiori ai tassi normali fino a 4-8 anni di follow-up.[23] Le reazioni avverse comuni più gravi sono edema polmonare, trombosi venosa profonda, rottura della milza, e infarto del miocardio. L'induzione di tumori ematologici è paragonabile a quella osservata nella popolazione generale, con soli 15 casi segnalati entro i 4 anni.[22]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Tyndall A, Fassas A, Passweg J, et al., Autologous haematopoietic stem cell transplants for autoimmune disease--feasibility and transplant-related mortality. Autoimmune Disease and Lymphoma Working Parties of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the European League Against Rheumatism and the International Stem Cell Project for Autoimmune Disease in Bone Marrow Transplant., vol. 24, nº 7, 1999, pp. 729–34, DOI:10.1038/sj.bmt.1701987, PMID 10516675.
  2. ^ Burt RK, Loh Y, Pearce W, et al., Clinical applications of blood-derived and marrow-derived stem cells for nonmalignant diseases in JAMA, vol. 299, nº 8, 2008, pp. 925–36, DOI:10.1001/jama.299.8.925, PMID 18314435.
  3. ^ McLaughlin et al. page 96, "Radiation doses were intense, being estimated at 205, 320, 410, 415, 422, and 433 rem.74 Of the six persons present, one died and the other five recovered after severe cases of radiation sickness."
  4. ^ 1958-01-01. URL consultato il 2 gennaio 2011.
  5. ^ Vinca reactor accident, 1958, compiled by Wm. Robert Johnston
  6. ^ a b Martin, Douglas, Dr. Georges Mathé, Transplant Pioneer, Dies at 88 in New York Times, 20 ottobre 2010.
  7. ^ Thomas ED, Lochte HL, Lu WC et al., Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy in New England Journal of Medicine, vol. 157, nº 11, 1957, pp. 491–496, DOI:10.1056/NEJM195709122571102, PMID 13464965.
  8. ^ Bladé J, Samson D, Reece D, et al., Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant in Br. J. Haematol., vol. 102, nº 5, 1998, pp. 1115–23, DOI:10.1046/j.1365-2141.1998.00930.x, PMID 9753033.
  9. ^ Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al., Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research in J. Clin. Oncol., vol. 23, nº 24, 2005, pp. 5788–94, DOI:10.1200/JCO.2005.03.962, PMID 16043827.
  10. ^ Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, et al., Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in Haematologica, vol. 92, nº 1, 2007, pp. 11–8, DOI:10.3324/haematol.10075, PMID 17229630.
  11. ^ CIBMTR Summary Slides I.
  12. ^ Gratwohl A, Baldomero H, Aljurf M, et al., Hematopoietic stem cell transplantation: a global perspective. in JAMA, vol. 303, nº 16, 2010, pp. 1617–24, DOI:10.1001/jama.2010.491, PMID 20424252.
  13. ^ Canellos, George, The Role of Salvage Therapy in Malignant Lymphomas in The Oncologist, vol. 2, nº 3, 1997, pp. 181–183.
  14. ^ Bruno B, Rotta M, Patriarca F, et al., A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma in N. Engl. J. Med., vol. 356, nº 11, 2007, pp. 1110–20, DOI:10.1056/NEJMoa065464, PMID 17360989.
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  24. ^ Pamphilon D,Siddiq S, Brunskill S,Dore´e C,Hyde C,Horowitz M, and Stanworth S, Stem cell donation – What advice can be given to the donor? in British Journal of Haematology, vol. 147, nº 1, 2009, pp. 71–76, DOI:10.1111/j.1365-2141.2009.07832.x, PMID 19681886.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

  • Tiotepa, farmaco orfano indicato nel trattamento di condizionamento precedente il trapianto di cellule staminali;
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