Sindrome di Klinefelter

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Sindrome di Klinefelter
47,XXY.jpg
Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano RN0690
Classificazione e risorse esterne
ICD-9-CM (EN) 758.7
ICD-10 (EN) Q98.0-Q98.4
Sinonimi
Eponimi
Harry Fitch Klinefelter Jr.

La sindrome di Klinefelter è una patologia causata da una anomalia cromosomica, che prende il nome dal dott. Harry Klinefelter che per primo la descrisse nel 1942.

Circa l'80% di individui con Klinefelter hanno un cariotipo 47,XXY, mentre nel rimanente 20% si includono aneuploidie più alte, mosaici 47,XXY/46,XY e anomalie strutturali del cromosoma X.

Il fenotipo derivante include testicoli piccoli, alta statura e selettivi disturbi cognitivi e comportamentali.

Indice

[modifica] Epidemiologia

La sindrome, diffusa equamente in tutti gli strati socioeconomici e in tutte le etnie, è il più comune disordine genetico legato agli eterosomi, con prevalenza di 1-2 su 1000 maschi nella popolazione generale.[1][2][3][4]. Il 3,1% dei maschi infertili sono Klinefelter. La sindrome è inoltre la causa prevalente di ipogonadismo maschile.

[modifica] Identificazione e diagnosi

Circa il 10% dei casi di Klinefelter ha diagnosi prenatale[5]. Le prime caratteristiche cliniche possono comparire nella prima infanzia o, più spesso, durante la pubertà, come il mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari, la microrchidia e l'aspermatogenesi[6]. La tendenza all'alta statura è difficilmente diagnosticabile durante la pubertà[7]. Nonostante la presenza di testicoli piccoli, solo un quarto di maschi affetti sono riconosciuti alla pubertà[1][8]. Il 25% viene diagnostica tardivamente in età adulta[9]. Si stima[10] che circa il 64% degli individui affetti non vengano riconosciuti come tali. L'analisi dei cromosomi sui linfociti è lo standard genetico di diagnosi[11]. In passato si osservava il corpo di Barr. Per confermare il mosaicismo si usano anche fibroblasti cutanei o tessuto testicolare.

Lo spettro della patologia sessuale è molto ampio, potendo presentarsi assetto testicolare fetale, deficit di androgeni, testicoli piccoli, pene piccolo[12][13][7][14]. Durante l'età adulta può esserci azoospermia[8]. I testicoli tendono ad essere piccoli a tutte le età[15][16][17] per l'iposviluppo sia delle cellule germinali che delle cellule interstiziali.

Diversamente da altre sindromi da polisomia dell'X che presentano ritardo mentale con una prevalenza più alta, nella sindrome di Klinefelter solo il 10% presenta un ritardo mentale[18]. I problemi cognitivi sono meno pervasivi e più selettivi. Sul piano neurologico, la sindrome di Klinefelter è associata a ridotto sviluppo del linguaggio, con problemi di espressività, anomia, disartria[19][20][21][22][23]. Sul piano comportamentale si possono riscontrare immaturità, poca sicurezza, timidezza[24][25].

[modifica] Sviluppo neurologico e comportamentale

L'intelligenza generale è misurata mediante il FSIQ (full scale IQ), che nei maschi Klinefelter risulta nei limiti. Se, infatti, il QI nei bambini e adolescenti affetti da Klinefelter tende a essere più basso rispetto ai gruppi di riferimento[26][27][28][29], nell'età adulta può non esserci alcuna disparità. Vi è invece spesso discrepanza tra il QI verbale e il QI di performance. Questa dicrepanza è stata osservata sia nei bambini che negli adulti affetti[20][30][31][27][28][29].

Gli studi suggeriscono che il difetto principale nei ragazzi è verbale, e appare evidente durante il periodo scolare. A 7 anni l'individuo ha da moderati a severi problemi con la lettura, l'articolazione delle parole, la scrittura, mentre i problemi riguardanti la matematica intervengono poco più tardi[32]. Approssimativamente il 50-75% dei ragazzi con Klinefelter dimostrano una certa difficoltà d'apprendimento[33] e di questi il 60-86% richiede una speciale educazione[27][23]

Gli adolescenti affetti mostrano una ridotta fiducia in loro stessi, sono riservati, hanno difficoltà a contenere l'impulsività e ad accettare le regole[14]. Questi sintomi hanno implicazioni a lungo termine sulla socialità e le attività scolastiche e possono persistere nell'età adulta. Il maladattamento però non significa un disadattamento. L'impegno nella scuola aiuta spesso il ragazzo Klinefelter a superare questi problemi comportamentali[34].

[modifica] Altri sintomi

Altre caratteristiche somatiche sono una ridotta circonferenza cranica[14] e telorismo. Sintomi addizionali includono rischio di osteoporosi, disordini autoimmuni della tiroide e diabete mellito di tipo 2[35]. Il rischio di morte è aumentato del 40%, riducendo la vita media di circa 2,1 anni, principalmente a causa di tutte le patologie associate[1]. Vi è un rischio aumentato del 69% di venir ricoverati in ospedale anche prima della diagnosi di Klinefelter[9].

L'assetto 48,XXXY è associato a collo corto, pieghe epicantiche, clinodattilia, sinostosi radio-ulnare e ritardo mentale di grado da moderato a severo. Associato al cariotipo 49,XXXXY si riscontra un'aumentata incidenza di anomalie cardiache congenite, in particolar modo la pervietà del dotto arterioso di Botallo. Il ritardo mentale è spesso grave. Le anomalie scheletriche includono sinostosi radio-ulnare, ginocchio valgo, petto escavato e clinodattilia[36].

La probabilità di sviluppare tumori è peculiare, in quanto alcune patologie sono strettamente correlate, come i tumori primiviti a cellule germinali del mediastino[37] e il cancro della mammella[38], mentre per altre sembra esserci un fattore di protezione, come il cancro della prostata[39]. Utilizzando come parametro statistico l'eccesso di rischio assoluto (AER, absolute excess risk) per 100.000 soggetti l'anno, risulta aumentata la mortalità per cancro ai polmoni (AER +23,7), linfomi non-Hodgkin (AER +12,1) e tumore alla mammella maschile (AER +9,3)[39]. In generale la mortalità per patologia neoplastica risulta aumentata rispetto alla popolazione generale, con un indice SMR (standard mortality ratio) pari a 1,2, mentre nei pazienti mosaico l'indice SMR è 2,5.

[modifica] Fertilità

In circa il 3,1% di maschi azoospermici viene riscontrato il cariotipo 47,XXY. La maggior parte dei maschi Klinefelter sono azoospermici, e infatti la biopsia testicolare rivela un'assenza di cellule della linea germinale, ipertrofia delle cellule di Leydig e una marcata fibrosi dei tubuli seminiferi[40]. Inoltre si ricorda che la terapia androgenica, usata nel trattamento della sindrome di Klinefelter, influenza negativamente la fertilità[41].

Sono state descritte gravidanze da concepimento naturale con partner Klinefelter[42] e ciò è più frequente nei casi di mosaicismo. E nei casi di spermatogenesi residua, le tecniche di fecondazione assistita possono dare la possibilità ai maschi Klinefelter di avere figli propri, ma poiché la tecnica bioptica di estrazione degli spermatozoi (TESE testicular sperm extraction) è invasiva, occorre sempre valutare prima la presenza di alcuni indicatori che suggeriscono la possibile presenza di una residua spermatogenesi. Il riscontro di spermatogoni e spermatozoi è più frequente nel giovane, per esempio, perché il numero di gameti diminuisce rapidamente con l'età, ma la somministrazione di inibitori dell'aromatasi e di gonadotropina corionica umana, per stimolare la produzione endogena testicolare di testosterone, fa aumentare la conta spermatica.

Le frazioni di spermatozoi così ottenute dimostrano la presenza di gameti anormali, non euploidi, dal 7 al 20% (nel maschio 46,XY tale quota è inferiore all'1%)[40]. La fecondazione viene attuata col metodo ICSI (intra cytoplasmatic sperm injection). Circa il 30% dei pazienti che si sottopongono a questa procedura ottiene una gravidanza e un nascituro con cariotipo normale[43].

[modifica] Genetica

Come nelle donna, il cromosoma X sovrannumerario viene inattivato in maniera casuale. Questo fenomeno è detto Lyonizzazione. È possibile che l'inattivazione in una cellula staminale venga poi “ereditata” dalla popolazione di cellule figlie, ma nel complesso l'individuo è un mosaico, potendo avere in linea di massima metà delle cellule con inattivazione dell'X materno e metà con inattivazione dell'X paterno. In tal senso, tutti gli studi volti a valutare la correlazione dei sintomi con una determinata origine parentale del cromosoma X sono inconsistenti.

Il gene deputato a tale processo è XIST (X inactive spccific transcript), che trascrive un RNA espresso solo dal cromosoma inattivato e che non codifica alcuna proteina. Agisce sul centro di inattivazione dell'X (Xic, X inactivation center). XIST non è espresso nel maschio normale (46,XY). A priori, ognuno dei due cromosomi X dei maschi Klinefelter hanno la medesima probabilità di venire attivati, ma non tutti i geni vengono silenziati: il 15% rimane in duplice copia biallelica[44][17] e paiono questi i primi responsabili del fenotipo della sindrome.

Il cromosoma X differisce dagli autosomi per alcune caratteristiche: geni corti; minor numero di geni; bassa densità di geni; alto grado di conservazione dei geni (non del loro ordine). Il pattern polisomico, cioè il numero di cromosomi X presenti nel cariotipo dell'individuo (45,X0, 47,XXY, 47,XXX, 48,XXXX, e via dicendo), correla fortemente con la sintomatologia associata[45]. Ciò ha fatto ipotizzare[46] un attivo ruolo del cromosoma X non solo nella determinazione del sesso, ma anche nello sviluppo neurologico, nelle funzioni cerebrali e comportamentali. Il dato è stato confermato da numerosi studi[47][48][49][50][51][52][53][54][55][56]. I geni del cromosoma X vengono infatti espressi durante le prime fasi della spermatogenesi e sui muscoli scheletrici, negli ovari, nella placenta e nel cervello[57][58].

Nel locus Xq11-12 ha sede il gene RA, che codifica per il recettore degli androgeni, un recettore nucleare dotato di un dominio che riconosce selettivamente gli androgeni. Tale dominio è codificato da un tratto altamente polimorfico del primo esone, in cui è presente una sequenza ricca in triplette CAG. Proteine con un'espansione CAG corta sono molto affini e sensibili agli androgeni[59], viceversa, una lunga espansione CAG è poco affine e, se la ripetizione supera il numero di 40, insorge una grave patologia, l'atrofia spinobulbare di Kennedy, con interessamento neuromuscolare e marcato ipogonadismo primario e ginecomastia di grado variabile. Nei maschi Klinefelter viene inattivato l'RA con l'espansione CAG più corta[60], cioè l'RA più attivo. I soggetti quindi non solo possiedono una minore produzione di androgeni, ma hanno anche un recettore meno affine.

La lunghezza dell'espansione CAG è finora l'unico parametro geneticamente individuabile che correla direttamente con l'ampio grado di variabilità fenotipica della sindrome di Klinefelter.

[modifica] Note

  1. ^ a b c Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Feb; 88(2): 622-6.
  2. ^ Jacobs PA. Recurrence risks for chromosome abnormalities. Birth Defects Orig Artic Ser. 1979;15(5C): 71-8
  3. ^ MacLean et al. Abnormalities of sex chromosome constitution in newborn babies. Lancet. 1961 Aug 19;2(7199): 406-8
  4. ^ Visootsak J, Aylstock M, Graham JM Jr. Klinefelter syndrome and its variants: an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila). 2001 Dec; 40(12): 639-51.
  5. ^ Abramsky L, Chapple J. 47,XXY (Klinefelter syndrome) and 47,XYY: estimated rates of and indication for postnatal diagnosis with implications for prenatal counselling. Prenat Diagn. 1997 Apr; 17(4): 363-8.
  6. ^ Klinefelter HF Jr, Reifenstein EC Jr, Albright F. Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis, without A-Leygdigism, and increased excretion of Follicle-Stimulating Hormone Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1942; 2:615
  7. ^ a b Salbenblatt JA, Bender BG, Puck MH, Robinson A, Faiman C, Winter JS. Pituitary-gonadal function in Klinefelter syndrome before and during puberty. Pediatr Res. 1985 Jan; 19(1): 82-6.
  8. ^ a b Kamischke A, Baumgardt A, Horst J, Nieschlag E. Clinical and diagnostic features of patients with suspected Klinefelter syndrome. J Androl. 2003 Jan-Feb; 24(1): 41-8.
  9. ^ a b Bojesen A, Juul S, Birkebaek N, Gravholt CH. Morbidity in Klinefelter Syndrome: a Danish register study based on hospital discharge diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1254-60.
  10. ^ Smyth CM, Bremner WJ. Klinefelter syndrome.Arch Intern Med. 1998 Jun 22;158(12): 1309-14.
  11. ^ Jacobs et al., 1979
  12. ^ Laron Z, Hochman IH. Small testes in prepubetal boys with Klinefelter's syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1971 May; 32(5): 671-2.
  13. ^ Zeger MP, Zinn AR, Lahlou N, Ramos P, Kowal K, Samango-Sprouse C, Ross JL. Effect of ascertainment and genetic features on the phenotype of Klinefelter syndrome. J Pediatr. 2008 May; 152(5): 716-22. Epub 2007 Dec 21.
  14. ^ a b c Stewart DA, Bailey JD, Netley CT, Park E. Growth, development, and behavioral outcome from mid-adolescence to adulthood in subjects with chromosome aneuploidy: the Toronto Study. Birth Defects Orig Artic Ser. 1990;26(4): 131-88.
  15. ^ Müller J, Skakkebaek NE, Ratcliffe SG. Quantified testicular histology in boys with sex chromosome abnormalities. Int J Androl. 1995 Apr; 18(2): 57-62.
  16. ^ Ratcliffe SG. The sexual development of boys with the chromosome constitution 47,XXY (Klinefelter's syndrome). Clin Endocrinol Metab. 1982 Nov; 11(3): 703-16.
  17. ^ a b Wikström AM, Raivio T, Hadziselimovic F, Wikström S, Tuuri T, Dunkel L. Klinefelter syndrome in adolescence: onset of puberty is associated with accelerated germ cell depletion. J Clin Endocrinol Metab. 2004 May; 89(5): 2263-70.
  18. ^ Incidenza sindromi genetiche causa di ritardo mentale
  19. ^ Bender BG, Linden MG, Robinson A. Neuropsychological impairment in 42 adolescents with sex chromosome abnormalities. Am J Med Genet. 1993 Oct 15;48(3):169-73.
  20. ^ a b Graham JM Jr, Bashir AS, Stark RE, Silbert A, Walzer S. Oral and written language abilities of XXY boys: implications for anticipatory guidance. Pediatrics. 1988 Jun;81(6):795-806.
  21. ^ Netley C, Rovet J. Hemispheric lateralization in 47,XXY Klinefelter's syndrome boys. Brain Cogn. 1984 Jan;3(1):10-8.
  22. ^ Nielsen J, Johnsen SG, Sørensen K. Follow-up 10 years later of 34 Klinefelter males with karyotype 47,XXY and 16 hypogonadal males with karyotype 46,XY. Psychol Med. 1980 May;10(2):345-52.
  23. ^ a b Walzer S. X chromosome abnormalities and cognitive development: implications for understanding normal human development. J Child Psychol Psychiatry. 1985 Mar;26(2):177-84.
  24. ^ Mandoki MW, Sumner GS, Hoffman RP, Riconda DL. A review of Klinefelter's syndrome in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1991 Mar;30(2):167-72.
  25. ^ Ratcliffe SG, Bancroft J, Axworthy D, McLaren W. Klinefelter's syndrome in adolescence. Arch Dis Child. 1982 Jan;57(1):6-12.
  26. ^ Ratcliffe S. Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child. 1999 Feb;80(2):192-5.
  27. ^ a b c Bender BG, Puck MH, Salbenblatt JA, Robinson A. Dyslexia in 47,XXY boys identified at birth. Behav Genet. 1986 May;16(3):343-54.
  28. ^ a b Rovet J, Netley C, Bailey J, Keenan M, Stewart D. Intelligence and achievement in children with extra X aneuploidy: a longitudinal perspective. Am J Med Genet. 1995 Oct 9;60(5):356-63.
  29. ^ a b Walzer S, Bashir AS, Silbert AR. Cognitive and behavioral factors in the learning disabilities of 47,XXY and 47,XYY boys. Birth Defects Orig Artic Ser. 1990;26(4):45-58.
  30. ^ Porter ME, Gardner HA, DeFeudis P, Endler NS. Verbal deficits in Klinefelter (XXY) adults living in the community. Clin Genet. 1988 Apr;33(4):246-53.
  31. ^ Ratcliffe SG. Turner's syndrome. Arch Dis Child. 1986 Sep;61(9):928.
  32. ^ Birth Defects Orig Artic Ser. 1979;15(1):75-114. Growth and development of children with X and Y chromosome aneuploidy: a prospective study. Stewart DA, Netley CT, Bailey JD, Haka-Ikse K, Platt J, Holland W, Cripps M.
  33. ^ Rovet J, Netley C, Keenan M, Bailey J, Stewart D. The psychoeducational profile of boys with Klinefelter syndrome. J Learn Disabil. 1996 Mar;29(2):180-96.
  34. ^ Grace RJ. Klinefelter's syndrome: a late diagnosis. Lancet. 2004 Jul 17-23;364(9430):284.
  35. ^ Price WH, Clayton JF, Wilson J, Collyer S, De Mey R. Causes of death in X chromatin positive males (Klinefelter's syndrome). J Epidemiol Community Health. 1985 Dec;39(4):330-6.
  36. ^ Peet J,Weaver DD, Vance GH. 49, XXXXY: a distinct phenotype. Three new cases and revies. J Med Genet 1998; 35:420-424.
  37. ^ Hainsworth JD, Greco FA. Germ cell neoplasms and other malignancies of the mediatinum. Cancer Treat Res 2001; 105: 303-325.
  38. ^ Swerdlow AJ, Hermon C, Jacobs PA, Alberman F, Beral V, Daker M, Fordyce A, Youings S. Ann Hum Genet 2001; 65 (part 2): 177-188.
  39. ^ a b Swerdlow AJ, Schoemaker MJ, Higgins CD, Wright AF, Jacobs PA; UK Clinical Cytogenetics Group. Cancer incidence and mortality in men with Klinefelter Syndrome: a cohort study. J Natl Cancer Inst 2005;97:1204-10.
  40. ^ a b Ferlin A, Garolla A, Foresta C. Chromosome abnormalities in sperm of individual with constitutional sex chromosome abnormalities. Cytogenet Genome Res 2005;111:310-6.
  41. ^ Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter’s Syndrome. Lancet 2004;364:273-83.
  42. ^ Forti G, Csilla K. La fertilità nella sindrome di Klinefelter: implicazioni pratiche e terapia. L’Endocrinologo 2006;7:32-9.
  43. ^ Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, Goldstein M, Rosenwaks Z, Schlegel PN. Success of Testicular sperm injection and intracytoplasmatic sperm injection in men with Klinefelter Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6263-7.
  44. ^ Aksglaede L, Wikstrom AM, Rajpert-De Meyets E, Dunkel L, Skakkebaek JA. Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter Syndrome. Hum Reprod Update 2005;12:39-48.
  45. ^ Davies W, Isles AR, Burgoyne PS, Wilkinson LS. X-linked imprinting: effects on brain and behaviour. Bioessays. 2006 Jan;28(1):35-44
  46. ^ Skuse DH, James RS, Bishop DV, Coppin B, Dalton P, et al. 1997. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature 387:705–708.
  47. ^ Reik W, Walter J. 2001. Genomic imprinting: parental influence on the genome. Nat Rev Genet 2:21–32.
  48. ^ Kato Y, Sasaki H. 2005. Imprinting and looping: epigenetic marks control interactions between regulatory elements. Bioessays 27:1–4.
  49. ^ Delaval K, Feil R. 2004. Epigenetic regulation of mammalian genomic imprinting. Curr Opin Genet Dev 14:188–195.
  50. ^ Verona RI, Mann MR, Bartolomei MS. 2003. Genomic imprinting: intricacies of epigenetic regulation in clusters. Annu Rev Cell Dev Biol 19:237–259.
  51. ^ Haig D. 2000. The Kinship Theory of Genomic Imprinting. Annual Reiiew of Ecology and Systematics 31:9–32.
  52. ^ Weinhausel A, Haas OA. 2001. Evaluation of the fragile X (FRAXA) syndrome with methylation-sensitive PCR. Hum Genet 108:450–458.
  53. ^ Davies W, Isles AR, Wilkinson LS. 2005. Imprinted gene expression in the brain. Neurosci Biobehav Rev 29:421–430.
  54. ^ Isles AR, Wilkinson LS. 2000. Imprinted genes, cognition and behaviour. Trends Cogn Sci 4:309–318.
  55. ^ Davies W, Isles AR, Wilkinson LS. 2001. Imprinted genes and mental dysfunction. Ann Med 33:428–436.
  56. ^ Zechner U, Wilda M, Kehrer-Sawatzki H, Vogel W, Fundele R, et al. 2001. A high density of X-linked genes for general cognitive ability: a run-away process shaping human evolution? Trends Genet 17:697–701.
  57. ^ Ross MT, Grafham DV, Coffey AJ, Scherer S, McLay K, et al. 2005. The DNA sequence of the human X chromosome. Nature 434:325–337.
  58. ^ Vallender EJ, Pearson NM, Lahn BT. 2005. The X chromosome: not just her brother’s keeper. Nat Genet 37:343–345.
  59. ^ Zinn AR, Ramos P, Elder FF, Kowal K, Samango-Sprouse C, Ross JL. Androgen receptors CAGn repeat length influences phenotype of 47,XXY (Klinefelter) Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5041-6.
  60. ^ Zitzmann M, Depenbusch M, Gromoll J, Nieschlag E. X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionally influence phenotype and social characteristic as well as pharmacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:6208-17.

[modifica] Bibliografia

  • Michel Godfryd. Klinefelter (sindrome di), in Dizionario di psicologia e psichiatria. 1ª ed. Roma, Newton Compton editori (collana Il sapere - Enciclopedia tascabile Newton - Sezione di scienze umane - 18), 1994. p. 50. ISBN 88-7983-487-8. (pubblicato nel periodico settimanale "Tascabili Economici Newton" del 4 giugno 1994).

[modifica] Collegamenti esterni

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